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Melfalan

Препарат Мелфалан. SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютикалс) Республика Молдова


El productor: SC Balkan Pharmaceuticals SRL (los Balcanes Farmasyutikals) la República Moldova

El código de la central telefónica automática: L01AA03

La forma de la salida: las formas Firmes medicinales. Las pastillas.

Las indicaciones: Plural mieloma. politsitemiya. El melanoma. neyroblastoma. El sarcoma de las telas suaves. Regionarnaya perfuziya. El Cancer del intestino gordo. El Cancer del recto. Las enfermedades de la sangre.


Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 2 mg melfalana en 1 pastilla.

El preparado que presta a las acciones antioncóticas, que alquila, citostáticas, inmunodepresivas.




Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Llama el daño primario de las macromoléculas del ADN y viola su polimerización y reduplikatsiyu, contribuye a la formación de las formas defectuosas del ADN y RNK y para la síntesis del albumen. La citotoxicidad es condicionada por el bloqueo mezhtsepochechnyh cruzado convertible sshivok en la molécula del ADN a consecuencia de la atadura covalente con el guanín en 7 posiciones y la interacción con fosfatado, sulfgidrilnymi y otros grupos de los ácidos nucleicos y los proteínas. Se perturba de ese modo celular replikatsiya. Es activo respecto a las jaulas que yacen y activamente de tumor que comparten. Las fases más sensibles mitoticheskogo del ciclo son el fin de la fase G2  y el tránsito G2-M; a unas más altas dosis — el tránsito S-G2.

La actividad se explica por la formación inestable etilenimmonievogo del ion. El indicio temprano del daño del hinchazón es la infracción mitoticheskogo las divisiones de las jaulas hasta la parada completa mitozov. Llama las infracciones resistentes glikoliza, el descenso de la actividad fosfomonoesteraz, agrio fosfatazy (sube la actividad SCHF). Frena fosforilirovanie adenilovoy los ácidos. Además, como el análogo estructural fenilalanina se incluye (junto con los productos de su biotransformación) en el metabolismo de las jaulas de tumor. Los cambios más tempranos ultramicroscópicos se descubren en mitohondriyah.

A v/v la introducción en las dosis estandartizadas aproximadamente cerca de 50 % de las pacientes con la adenocarcinoma progresiva de los ovarios se observa el efecto objetivo, en las altas dosis a v/v la introducción cerca de 50 % de los enfermos con plural mielomoy es alcanzada la remisión completa (independientemente de aquel, se aplica o no la defensa con la ayuda autologicheskogo de la médula). En prospektivnom randomizirovannom la investigación a los niños con que progresa neyroblastomoy era demostrado el aumento considerable de la supervivencia (por falta de los síntomas de la enfermedad). Es caracterizado por la elección elevada de la acción específica. A la pérdida completa de la tela de tumor en los órganos vitalmente importantes no se observa los cambios irreversibles (a excepción de la médula).

El rasgo característico morfológico es la estimulación proliferativnyh de los procesos en el tejido conjuntivo, que rodea el hinchazón, y la regeneración de las fibras nerviosas. Los desplazamientos del contenido de los ácidos nucleicos y la infracción de la actividad citofisiológica de las telas se manifiestan más claramente en 3–7 sut después de la introducción sencilla. Al segundo día baja el número de los leucocitos (los granulocitos, los linfocitos), el descenso máximo se observa para 5 día. Sube follikulostimuliruyuschuyu la función de la hipófisis, refuerza la secreción kortikosterona. La dosis máximamente llevada melfalana compone 280 mg/m2.

Las complicaciones dozolimitiruyuschimi a su aplicación son mukozity y la infracción TSNS. Dozozavisimo y es irreversible (al tratamiento largo) oprime la función sexual zhelez, llamando la amenorrea o azoospermiyu. La aplicación larga puede llamar el desarrollo de los tumores malignos secundarios (el efecto lejano).

Presta cancerígeno, mutagennoe la acción en los sistemas bacteriales, llama las aberraciones cromosómicas en las jaulas de la persona y los animales in vitro e in vivo. A la introducción a las ratas en las dosis de 6-18 mg/m2/sut durante 10 días se notaba teratogennoe la acción (la formación de los defectos connaturales del cerebro cerca de la posteridad etc.).

Farmakokinetika. El contenido en el plasma a la recepción dentro varía considerablemente y depende de la absorción intestinal (se absorbe de ZHKT no totalmente) y el efecto «del primer paso» a través del hígado, la expresividad de la hidrólisis. La aplicación después de la comida se acompaña del aumento del tiempo del logro Сmax  en el plasma y el descenso AUC a 39-45 %. El tiempo de la aparición melfalana en el plasma varía de 0 hasta 336 minas, Cmax  en el plasma compone de 70 hasta 630 ng/ml y es alcanzado después 2 h. La cantidad media de la bioaccesibilidad compone 56±27 del %. Final Т1/2  del plasma compone 90±57 de las minas; durante 24 h en la orina hay 11 % de la sustancia activa. Después de v/v las introducciones la concentración en el plasma rápidamente bieksponentsialno se disminuye: T1/2  las fases de la distribución cerca de 7,7±3,3 de las minas, la fase de la eliminación de terminal — 108±20,8 minuto Eliminiruetsya del plasma principalmente por medio de la hidrólisis química hasta monogidroksi - y digidroksimelfalana.

Después de la realización dosmomentáneo infuzii melfalana en las dosis de 5-23 mg/m2  a 10 pacientes con el carcinoma de los ovarios o plural mielomoy sumario inicial y final Т1/2 han compuesto 8,1±6,6 de las minas y 76,9±40,7 de las minas respectivamente. Las cantidades medias del volumen de la distribución 29,1±13,6 l y 12,2±6,5 l,  han compuesto medio Cl 342,7±96,8 ml/minuto A infuzii 2–20 minas en las dosis de 70-200 mg/m2 a 28 pacientes con los tumores malignos Т1/2 distintos 8,8±6,6 de las minas y 73,1±45,9 de las minas respectivamente. Las cantidades medias del volumen de la distribución 40,2±18,3 l y 18,2±11,7 l,  han compuesto medio Cl 564,6±159,1 ml/minuto Después de la realización hipertérmico perfuzii de la extremidad inferior a 11 pacientes con el melanoma Т1/2 progresivo maligno 3,6±1,5 de las minas y 46,5±17,2 de las minas respectivamente. Las cantidades medias del volumen de la distribución 2,87±0,8 l y 1,01±0,28 l, medio Cl 55±9,4 ml/minuto

Melfalan no penentra prácticamente en el líquido cerebrospinal. El nivel de la atadura con los proteínas del plasma (por la albumina es parcial — cerca de 20 % — con la alfa1-glicoproteína agria) — 60–90 %, cerca de 30 % se comunica irreversiblemente. inaktiviruetsya en los líquidos y las telas del organismo se conserva en la sangre en la forma activa alrededor de 6 h. El volumen medio de la distribución — 0,5 l/kg. ekskretiruetsya por los riñones 50 % (10–15 % en el tipo invariable) y con los excrementos 20–50 %. A la introducción de las dosis grandes kumuliruet, la realización de la hemodiálisis es poco eficaz. A la infracción de la función de los riñones se nota el descenso del claro.


Las indicaciones:

Para uso interno: plural mieloma, verdadero politsitemiya.

Para las inyecciones: plural mieloma, limfoepitelialnaya el hinchazón de Shminke, el melanoma de las extremidades que progresa neyroblastoma a los niños, el sarcoma de las telas suaves de las extremidades (incluido gemangioendotelioma) — regionarnaya perfuziya.

Intraarterial e intraperitonealnoe la introducción acerca de las altas dosis: neyroblastoma, el melanoma (las fases avanzadas), el cáncer gordo y el recto. Refrakternye las enfermedades malignas de la sangre con el transplante ulterior autologichnogo de la médula.


El modo de la aplicación y la dosis:

Dentro, v/v (durante 15–20 minas), v/a, vnutribryushinno, vnutriplevralno, hipertérmico regionarnaya perfuziya. La dosis recogen individualmente, corrigen en razon del efecto clínico y depende de la expresividad gematotoksicheskogo las acciones.

Por el adulto, a plural mielome: dentro — 0,15 mg/kg/sut, las dosis fraccionadas en la combinación con 40 mg prednizolona, durante 4 días, repetidamente, con los intervalos en 6 ned; v/v — 8–30 mg/m2  con los intervalos 2–6 ned (a la combinación con tsitostatikami), o 16 mg/m2 (0,4 mg/kg) de 1 vez cada uno 4 ned a la monoterapia, o es una sola vez 100–200 mg/m2  (2,5–5 mg/kg). La duración media del tratamiento — 1 año.

A verdadero politsitemii para el logro de la remisión fijan habitualmente dentro de 6-10 mg/sut durante los 5–10 días, la dosis que apoya — 2–4 mg/sut una vez a la semana.

Al melanoma hipertérmico regionarnaya perfuziya se aplica en la cualidad ad'yuvantnoy las terapias a las intervenciones quirúrgicas en la fase temprana del melanoma maligno y como el tratamiento paliativo a puesto en marcha, pero las formas localizadas de la enfermedad.

Al sarcoma de las telas suaves regionarnaya perfuziya se aplica al tratamiento de todas las fases del sarcoma localizado de las telas suaves, habitualmente en la combinación con el tratamiento quirúrgico.

Que progresa neyroblastoma a los niños — 100–240 mg/m2  durante 3 días.

A la infracción de la función de los riñones (Cl 30–50 ml/minas) debe reducir la dosis a 50 %. La dosis completa puede aplicarse solamente al nivel de los leucocitos no más abajo 4·10 9/л y trombotsitov no más abajo 100·10 9/л; al descenso hasta 3·10 9/л y 75·10
9/л respectivamente la dosis compone 75 %, hasta 2·10 9/л y 50·10 9/л — 50 %. Debe cesar el descenso del número de los leucocitos más abajo 2·10 9/л y trombotsitov más abajo 50·10 9/л el tratamiento.


Los rasgos de la aplicación:

La aplicación al embarazo y la mamada. Es contraindicado al embarazo (especialmente en I trimestre). La categoría de la acción al fruto por FDA — D. Para el período de tratamiento debe cesar la alimentación de pecho.

La aplicación es posible solamente bajo la observación del médico que tiene la experiencia de la quimioterapia. Antes de comenzar y durante el tratamiento (con los intervalos pequeños) es necesario la definición del nivel de la hemoglobina o el hematocrito, la cantidad de los leucocitos (general, diferencial), trombotsitov, a la concentración del ácido úrico, el nitrógeno de la urea, la creatinina, el control de la masa del cuerpo de los enfermos. A la aparición de los síntomas siguientes: el escalofrío, la fiebre, la tos u ohriplost, el dolor en la parte inferior de la espalda o en el lado, la evacuación urinaria dolorosa o dificultada, la hemorragia o las hemorragias, la silla negra, la sangre en la orina o kale — consultar inmediatamente con el médico.

Mielosupressiya se nota durante 2–3 ned después del comienzo del tratamiento (a algunos enfermos durante 5 días), el nivel máximamente bajo — durante 3–5 ned, se normaliza el nivel de los elementos de uniforme durante 4–8 ned (al desarrollo de los indicios expresado gematotoksichnosti debe cesar el tratamiento antes de la eliminación de los síntomas).

La probabilidad leykemizatsii se aumenta al aumento de la duración del tratamiento y la cantidad de la dosis acumulativa. Con el fin de la eliminación gematotoksichnosti a la poliquimioterapia es posible el uso reinfuzii autologichnogo kriokonservirovannogo de la médula justamente después vysokodoznoy las terapias, o los estimuladores de la hematopóyesis (filgrastim etc.).

Durante el surgimiento trombotsitopenii se recomienda la precaución extrema a la ejecución invazivnyh de los procedimientos, el examen regular de los lugares v/v de las introducciones, la piel y las membranas mucosas (para la revelación de los indicios de la hemofilia), la restricción de la frecuencia venopunktsy y la renuncia de v/m de las inyecciones, el control del contenido de la sangre en la orina, las masas vomitivas, kale. Tales pacientes tienen que afeitarse con la precaución, hacer la manicura, limpiarse los dientes, usar los hilos dentales y los mondadientes, pasar las intervenciones estomatológicas, debe pasar la profiláctica de la cerradura, evitar las caídas y otros daños, la recepción del alcohol y el ácido acetilsalicílico, las hemorragias gastrointestinales, que suben el riesgo.

Con el fin de la profiláctica nefropatii, el ácido úrico, condicionado por la formación subido, (más a menudo surge en el período inicial del tratamiento), es necesario el consumo de cantidad suficiente del líquido, el reforzamiento ulterior de la diuresia, el destino del alopunirol (en algunos casos) y la aplicación de los medios que llaman la alcalinización de la orina. Es importante no aceptar bolshee o la cantidad menor del preparado; si la recepción era dejada pasar, la dosis no es completada, y ulterior no se dobla.

Debe diferir al enfermo y otros miembros de la familia que vive con él (debe negarse a la inmunización peroralnoy por la vacuna contra la poliomielitis). Excluir gráfico de la vacuna (pasar no antes que en 3 mes a 1 año después de la terminación del último curso de la quimioterapia) el contacto con los enfermos infecciosos o usar las medidas no específicas para la profiláctica (protector la máscara y así sucesivamente).

Durante el tratamiento es necesario usar las medidas adecuadas de la contracepción. En caso del contacto del preparado con la piel o las membranas mucosas — lavar escrupulosamente por el agua (las membranas mucosas) o el agua con el jabón (la piel).

Las instrucciones especiales. A la preparación de las soluciones melfalana debe guiarse por las reglas del recurso con las sustancias, tóxicas y que irritan la piel. Para v/v las introducciones preparan la solución ex tempore: liofilizirovannyy los polvos disuelven en 10 ml del disolvente aplicado (debe añadir rápidamente) y sacuden es intenso el frasco. La solución recibida unen inmediatamente a la solución fisiológica (la concentración para v/v infuzii no debe superar 0,45 mg/ml) y en seguida comienzan la introducción.


Los efectos secundarios:

Por parte de los órganos ZHKT: la anorexia, las hemorragias gastrointestinales, la úlcera de estómago y el duodeno (el riesgo del desarrollo de estos efectos secundarios se refuerza considerablemente durante la realización de la terapia combinada citostática), la estomatitis, la náusea, el vómito (30 %), ezofagit, la diarrea.

Por parte del sistema cardiovascular y la sangre (la hematopoyesis, la hemostasia):

mielodepressiya (la leucopenia, trombotsitopeniya, la anemia), la anemia hemolítica, la hemorragia y la hemorragia, vaskulit, venookklyuzionnye las derrotas, la parada del corazón.

Por parte del sistema respiratorio: la tos, bronhospazm, la fibrosis de la tela neumónica, intersticial pnevmonit.

Por parte del sistema urogenital: la evacuación urinaria dolorosa, dificultada, la hematuria, giperurikemiya, nefropatiya, los hinchazones, proteinuriya, la hipofunción de los ovarios (especialmente en el período ante la menopausia), la amenorrea, azoospermiya.

Las reacciones alérgicas: la anafilaxia (2 %), el choque anafiláctico, el hinchazón de Kvinke, la mariposa de la ortiga, la eflorescencia de la piel, el picor.

Otros: la infracción de las funciones TSNS, el síndrome doloroso (el dolor en la espalda, el lado), el desarrollo de las infecciones, la subida de la temperatura del cuerpo, el escalofrío, alopetsiya, el aumento de la concentración 5-gidroksiindoluksusnoy los ácidos, la necrosis okolososudistogo los espacios, la sensación del calor y/o las punzadas en el lugar de la introducción.


La interacción con otros medios medicinales:

Debilita la eficiencia de la inmunización inaktivirovannymi por las vacunas; al uso de las vacunas que contienen los viruses vivos, refuerza replikatsiyu del virus y los efectos secundarios de la vacuna.

La aminacina, levomitsetin, pirazolonovye las derivadas, la actinoterapia y otros mielotoksichnye los preparados elevan a una potencia mielodepressiyu (neytropeniyu, trombotsitopeniyu).

TSiklosporin en el fondo v/v las introducciones melfalana puede llamar la insuficiencia pesada renal, nalidiksovaya el ácido — hemorrágico nekrotichesky enterokolit (a los niños).

TSisplatin indutsiruet la infracción de la función de los riñones. El efecto refuerza prednizolon.

Subiendo la concentración del ácido úrico, baja el efecto de los preparados antipodágricos (el alopunirol, la colquicina, probenetsida o sulfinpirazona) al tratamiento giperurikemii y la gota (es necesaria la corrección de las dosis último).

Los medios Urikozurichesky aumentan el riesgo nefropatii.

Se observa la sensibilidad excesiva cruzada a hlorambutsilu.

Es incompatible con infuzionnymi por las soluciones que contienen dekstrozu; probablemente aplicación común con 0,9 % (en la correlación de masas) la solución del sodio del cloruro para infuzy.


Las contraindicaciones:

La hipersensibilidad, la opresión de la función de la médula (el descenso del número de los leucocitos más abajo 2·10 9/л y trombotsitov más abajo 50·10 9/л).

Las restricciones a la aplicación. La apreciación de la correlación el riesgo-utilidad es necesaria al destino en los casos siguientes: la varicela, que ciñe priva otras infecciones de sistema, las enfermedades pesadas acompañantes, parenhimatoznyy la hepatitis, mochekamennaya la enfermedad, giperurikemiya, la artritis gotosa, la infiltración de la médula por las jaulas de tumor, que precede citotóxico o la actinoterapia (debe fijar no antes que en 3–4 ned), la fase de terminal de la enfermedad, la infracción de la función de los riñones, infantil y la edad avanzada (la seguridad y la eficiencia no eran estudiadas).


La sobredosis:

Los síntomas: mielosupressiya, la náusea y el vómito, la infracción de la conciencia, el calambre, la parálisis muscular, holinomimeticheskie los efectos, mukozit, la estomatitis, la colitis, la diarrea, las derrotas ZHKT hemorrágicas, giponatriemiya, nefrotoksichnost, el distress-síndrome respiratorio de los adultos.

El tratamiento: la hospitalización, el monitoring de las funciones vitalmente importantes; la terapia sintomática; en caso necesario — la transvasación de los componentes de la sangre (a pantsitopenii), trombotsitarnoy y la masa leucocitaria, es posible el transbordo de la médula, el destino de los antibióticos del espectro ancho de la acción. La hemodiálisis es ineficaz.


Las condiciones del almacenaje:

Guardar con temperatura 15-25 °C, en seco, protegido de luz y el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez 3 años. No emplear después de la expiración del plazo de la validez indicado en el embalaje.


Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta


El embalaje:

Las pastillas de 2 mg, 20 pastillas en cada uno blistere, por uno, dos o tres blistera junto con la instrucción de la aplicación en el embalaje de cartón.



Los preparados análogos

Препарат Алкеран. SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютикалс) Республика Молдова

Alkeran

El preparado antioncótico.





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