Atsellbiyay

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 10 mg rituksimaba.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Activo komponentnom del preparado de Atsellbiyay es rituksimab - himernoe monoklonalyyue el anticuerpo del ratón/persona, que comunica con es específico transmembrannym el antigen CD20. Este antigen está situado en pre-en-linfocitos y los V-linfocitos maduros, pero falta en stvolovyh las jaulas hemopoéticas, sobre-en-jaulas, las jaulas normales plasmáticas, las jaulas de otras telas y ekspressiruetsya más de en 95 % de los casos a V-celular nehodzhkinskih los linfomas. ekspressirovaniyy sobre la jaula CD20 después de la atadura con el anticuerpo no ipgernalizuetsya deja de obrar de la membrana celular en vnekletochnoe el espacio. CD20 no circula en el plasma en forma del antigen libre y por eso no compete por la atadura con el anticuerpo.

Rituksimab comunica con el antigen CD20 sobre los V-linfocitos e inicia las reacciones inmunológicas, oposreduyuschie la lisis de las V-jaulas. Los mecanismos posibles de la lisis celular incluyen la citotoxicidad komplement-dependiente, el anticuerpo-dependiente la citotoxicidad celular y la inducción apoptoza. Rituksimab sube la sensibilidad de las líneas del linfoma V-celular de la persona a la acción citotóxica de algunos preparados quimioterápicos in vitro.

El número de las V-jaulas en la sangre periférica después de la primera introducción del preparado baja más abajo de la norma y comienza a restablecerse a los pacientes con las enfermedades hematológicas malignas en 6 meses, alcanzando los valores normales en 12 meses después de la terminación de la terapia, sin embargo la duración del período de la reconstitución de la cantidad de las V-jaulas puede ser más.

Los anticuerpos antihimernye son revelados cerca de 1,1 % de los enfermos inquiridos con nehodzhkinskoy por el linfoma. Los anticuerpos antimyshinye a los enfermos inquiridos no son revelados.

Farmakokinetika. El linfoma Nehodzhkinsky. Según los datos populyatsionnogo farmakokineticheskogo del análisis a los pacientes con nehodzhkinskoy por el linfoma a la introducción una sola vez o repetida rituksimaba en forma de la monoterapia o en la combinación con la quimioterapia por el esquema la DISPUTA (tsiklofosfamid, doksorubitsin, vinkristin, prednizolop) el claro no específico (CL1), el claro específico (CL2)
(Es probable, vinculado a las V-jaulas o el cargamento de tumor) y el volumen de la distribución en el plasma (V1) componen 0,14 l/día, 0,59 l/día y 2,7 l, respectivamente. La mediana del período de terminal de la semideducción (T1/2) compone 22 días. El nivel inicial de las jaulas CD19-positivas y la dimensión del foco de tumor influye en CL2 rituksimaba, 375 mg/m2, introducidos intravenosamente en la dosis, una vez a la semana, durante 4 semanas. El índice CL2 es más alto a los pacientes con un más alto nivel СD19-положительных de las jaulas o la dimensión grande del foco de tumor. Individual variabelnost CL2 se conserva y después de la corrección de la dimensión del foco de tumor y el nivel СD19-положительных de las jaulas. Los cambios relativamente pequeños del índice V1 dependen de la cantidad del área de superficie del cuerpo (1,53-2,32 м2) y de la quimioterapia por el esquema CHOP y componen 27,1 % y 19,0 %, respectivamente. La edad, el suelo, el accesorio racial, el estado general por la escala de la OMS (la Organización Mundial de la Sanidad pública) no influyen en farmakokinetiku rituksimaba. Así, la corrección de la dosis rituksimaba depende de los factores arriba indicados no influye con importancia en фармакокинетичеcкую variabelnost.

La concentración media máxima (Cmax) crece después de cada uno infuzy: después de primero infuzy compone 243 mkg/ml, después de cuarto infuzy - 486 mkg/ml, y después de octavo - 550 mkg/ml. Las concentraciones mínimas y máximas del preparado atrás correlacionan proporcionalmente con el número СD19-положительных inicial de las V-jaulas y la cantidad del cargamento de tumor. Al tratamiento eficaz la mediana de la concentración equiponderante del preparado es más alta. La mediana de la concentración equiponderante del preparado es más alta a los pacientes con histológico podtipami del hinchazón En, Con y D (la clasificación IWF), que con podtipom se puede descubrir a A.Sledy rituksimaba en el organismo durante 3-6 meses después de último infuzy.

El perfil Farmakokinetichesky rituksimaba (6 infuzy por 375 mg/m2) en la combinación con 6 ciclos de la quimioterapia CHOP era prácticamente mismo, tanto como a la monoterapia.

Según propio estudio comparativo farmakokinetiki rituksimaba a los enfermos nehodzhkinskoy por el linfoma del grado bajo de la malignidad, el índice del área bajo la curva "la concentración-tiempo" en el grupo del preparado de Atsellbiyay ha compuesto 16170,57 (mkg/ml) ×ч, al uso del preparado de Mabteray - 17608,42 (mkg/ml) ×ч, el claro rituksimaba - 43,87 ml / (ч×кг) y 43,17 ml / (ч×кг) respectivamente. La concentración Cmax máxima del preparado de Atsellbiyay equivalía 172,19 mkg/ml, y el tiempo de su logro Tmax - 31,17 h, en el grupo del preparado de Mabteray los índices análogos han compuesto 190,68 mkg/ml y 37,47 horas respectivamente. El período de la semideducción (T1/2) ha compuesto en el grupo del preparado de Atsellbiyay 49,60 h, en el grupo del preparado de Mabteray 48,95 h. La relación medio geométrico AUC0-168 del preparado de Atsellbiyay y el preparado de Mabteray ha compuesto 80,13-118,18 %, la relación medio geométrico Cmax del preparado de Atsellbiyay y el preparado de Mabteray - 81,82-115,82 % que testimonia la equivalencia farmakokineticheskih de las propiedades de los preparados de Atsellbiyay y Mabteray a la introducción intravenosa a los pacientes.

Crónico limfoleykoz. La concentración media máxima (Cmax) después de quinto infuzii rituksimaba en la dosis de 500 mg/m2 compone 408 mkg/ml.

Farmakokinetika cerca de los grupos separados de los pacientes. Suelo: el volumen de la distribución y el claro rituksimaba deflactad por el área de superficie del cuerpo los hombres tienen algunos más que a las mujeres, la corrección de la dosis rituksimaba no es necesario.

Los pacientes con la insuficiencia renal y de hígado: farmakokineticheskie los datos a los enfermos con la insuficiencia renal y de hígado faltan.

Las indicaciones:

El linfoma Nehodzhkinsky:

— retsidiviruyuschaya o himioustoychivaya V-celular, СD20-положительная nehodzhkinskaya el linfoma del grado bajo de la malignidad o folicular;

— El linfoma III-IVstadii folicular en la combinación con la quimioterapia a antes nelechenyh de los pacientes;

— El linfoma folicular en calidad de la terapia que apoya después de la respuesta a la terapia inductiva;

— СD20-положительная difuso V-krupnokletochnaya nehodzhkinskaya el linfoma en la combinación con la quimioterapia por el esquema SNOR.

Crónico limfoleykoz:

— Crónico limfoleykoz en la combinación con la quimioterapia a los pacientes antes que no recibían la terapia estandartizada;

— retsidiviruyuschy o himioustoychivyy crónico limfoleykoz en la combinación con la quimioterapia.

El modo de la aplicación y la dosis:

Las reglas de la preparación y el almacenaje de la solución. La cantidad necesaria del preparado de Atsellbiyay toman en las condiciones asépticas y crían hasta la concentración de pago (1-4 mg/ml) en infuzionnom el frasco (paquete) con 0,9 % por la solución del sodio del cloruro para infuzii o 5 % por la solución dekstrozy (las soluciones deben ser estériles y apirogennymi). Para la mezcla vuelven exactamente el frasco (paquete) para evitar la formación de precios. Ante la introducción es necesario examinar la solución con el fin de la ausencia de las mezclas extrañas o el cambio de la coloración. El médico responde por la preparación, las condiciones y el tiempo del almacenaje de la solución preparada antes de su uso.

Puesto que el preparado de Atsellbiyay no contiene los conservantes, es necesario usar la solución preparada inmediatamente.

Preparado infuzionnyy la solución es físico y químico es estable durante 12 h a la temperatura interior o durante no más 24 h con la temperatura de 2 ° hasta 8°С.

¡La solución preparada del preparado de Atsellbiyay introducen solamente intravenosamente, kapelno, a través del catéter separado! ¡Introducir el preparado intravenosamente struyno o bolyusno no es posible!

La velocidad inicial recomendada primero infuzii 50 mg/h, en ulterior ella son posibles aumentar en 50 mg/h cada 30 minas, llevando hasta la velocidad máxima de 400 mg/h. Ulterior infuzii es posible comenzar de la velocidad de 100 mg/h y aumentarla en 100 mg/h cada 30 minas hasta la velocidad máxima de 400 mg/h.

La corrección de la dosis durante la terapia. Bajar la dosis del preparado de Atsellbiyay no es recomendable. Si el preparado de Atsellbiyay es introducido en las combinaciones con la quimioterapia, el descenso de la dosis himiotsrapevticheskih de los preparados pasan en concordancia con las recomendaciones estandartizadas.

El régimen estandartizado dozirovaniya. El linfoma Nehodzhkinsky del grado bajo de la malignidad o folicular. Ante cada uno infuziey del preparado de Atsellbiyay es necesario pasar premedikatsiyu (el analgésico/antipiretik, por ejemplo, paratsetamol; el preparado antihistamínico, por ejemplo, difengidramin). Si Atsellbiyay no se aplica en la combinación con la quimioterapia que contiene glyukokortikosteroidy, en la composición premedikatsii entran también glyukokortikosteroidy.

La terapia inicial:

- La monoterapia a los enfermos adultos: 375 mg/m2 una vez a la semana, durante 4 semanas;

- En la combinación con la quimioterapia por cualquier esquema: 375 mg/m2 en el primer día el ciclo de la quimioterapia después de la introducción intravenosa glyukokortikosteroida en calidad del componente de la terapia, durante:

• 8 ciclos (el ciclo: 21 día) al esquema R-CVP (rituksimab, tsiklofosfamid. vinkristin, prednizolon);

• 8 ciclos (el ciclo: 28 días) al esquema R-MCP (rituksimab, mitoksantron, hlorambutsil, prednizolon);

• 8 ciclos (el ciclo: 21 día) al esquema R-CHOP (rituksimab, tsiklofosfamid, doksorubitsin, vinkristin, prednizolon); en caso del logro de la remisión completa después de 4 ciclos es posible limitarse por 6 ciclos;

• 6 ciclos (el ciclo: 21 día) al esquema R-CHVP-Interferon (rituksimab, tsiklofosfamid, doksorubitsin, tenipozid, прсднизолон+интерферон).

La aplicación repetida en caso de la reincidencia (a los pacientes que han respondido al primer curso a la terapia): 375 mg/m2 una vez a la semana, durante 4 semanas.

La terapia que apoya (después de la respuesta a la terapia inductiva):

• A antes nelechenyh de los pacientes: 375 mg/m2 de 1 vez en 2 meses, no más 2 años (12 infuzy). A la aparición de los indicios de la progresión de la enfermedad debe cesar la terapia rituksimabom;

• A retsidiviruyuschey o himioustoychivoy al linfoma: 375 mg/m2 de 1 vez en 3 meses, no más 2 años. A la aparición de los indicios de la progresión de la enfermedad debe cesar la terapia por el preparado de Atsellbiyay.

Difuso V-krupnokletochnaya nehodzhkinskaya el linfoma. Ante cada uno infuziey del preparado de Atsellbiyay es necesario pasar premedikatsiyu (el analgésico/antipiretik, por ejemplo, paratsetamol; el preparado antihistamínico, por ejemplo, difengidramin). Si Atsellbiyay no se aplica en la combinación con la quimioterapia que contiene glyukokortikosteroidy, en la composición premedikatsii entran también glyukokortikosteroidy.

En la combinación con la quimioterapia por el esquema CHOP: 375 mg/m2 en el primer día cada ciclo de la quimioterapia después de la introducción intravenosa glyukokortikosteroida, 8 ciclos. Otros componentes del esquema CHOP (tsiklofosfamid, doksorubitsin y vinkristin) introducen después de la introducción del preparado de Atsellbiyay.

Crónico limfoleykoz. Ante cada uno infuziey del preparado de Atsellbiyay es necesario pasar premedikatsiyu (el analgésico/antipiretik, por ejemplo, paratsetamol; el preparado antihistamínico, por ejemplo, difengidramin). Si rituksimab no se aplica en la combinación con la quimioterapia que contiene glyukokortikosteroidy, en la composición premedikatsii entran también glyukokortikosteroidy.

En la combinación con la quimioterapia (a los pacientes antes que no recibían la terapia estandartizada, y a retsidiviruyuschem/himioustoychivom limfoleykoze): 375 mg/m2 en el primer día el primer ciclo, luego 500 mg/m2 en el primer día cada ciclo ulterior, 6 ciclos. La quimioterapia pasan a la introducción del preparado de Atsellbiyay.

Para el descenso del riesgo del surgimiento del síndrome de la lisis del hinchazón se recomiendan el mantenimiento profiláctico de la hidratación adecuada y la introducción urikostatikov en 48 horas antes del comienzo de la terapia. A los pacientes con crónico limfoleykozom y el nivel de los linfocitos> 25×109/l se recomiendan la introducción intravenosa prednizona/prednizolona en la dosis de 100 mg 1 hora antes de infuzy rituksimaba para el descenso de la frecuencia y el peso agudo infuzionpyh de las reacciones y/o el síndrome de la liberación tsitokinov.

Dozirovanie en los casos especiales. La edad avanzada. A los pacientes son mayores 65 años de la corrección de la dosis no es necesario.

Los rasgos de la aplicación:

La aplicación al embarazo y la mamada. Immunoglobuliny G (IgG) son capaces de penentrar a través de platsentarnyy la barrera. El nivel de las V-jaulas a los recién nacidos al destino del preparado de Atsellbiyay a las mujeres durante el embarazo no era estudiado. A algunos recién nacidos, que madres recibían rituksimab durante el embarazo, se observaban el agotamiento temporal del fondo común de las V-jaulas y limfotsitopeniya. La eficiencia y la seguridad del preparado a las mujeres embarazadas no es demostradas.

Durante el tratamiento y durante 12 meses después de la terminación del tratamiento por el preparado de Atsellbiyay de la mujer de la edad genital deben usar los métodos eficaces de la contracepción. No sabe, si se separa el preparado de Atsellbiyay con la leche materna. Tomando en consideración que immunoglobuliny de la clase IgG, las madres, que circulan en la sangre, se separan con la leche materna, no debe aplicar el preparado de Atsellbiyay durante la mamada.

La aplicación a los niños. Es contraindicado a los niños hasta 18 años (la eficiencia y la seguridad no son establecidas).

La aplicación a los pacientes de edad avanzada. A los pacientes son mayores 65 años de la corrección de la dosis no es necesario.

Las instrucciones especiales. El preparado de Atsellbiyay introducen bajo la observación escrupulosa del oncólogo o el hematólogo en existencia de las condiciones necesarias para la realización de las medidas de revitalización.

El linfoma Nehodzhkinsky y crónico limfoleykoz. Las reacciones infuzionnye. El desarrollo infuzionnyh de las reacciones puede ser condicionado por la liberación tsitokinov y/o otros mediadores. Pesado infuzionnye es difícil distinguir las reacciones de las reacciones de la hipersensibilidad o el síndrome de la liberación tsitokinov. Hay unos mensajes sobre letal infuzionnyh las reacciones descritas en el período postregistratsionnogo de la aplicación del preparado. 2 h después del comienzo primero infuzy rituksimaba aparecen a la mayoría de los enfermos dentro de los límites de 30 minas - la fiebre con el escalofrío o el temblor. Las reacciones pesadas incluyen los síntomas por parte de fácil, la baja de la presión arterial, la mariposa de la ortiga, angionevrotichesky el hinchazón, la náusea, el vómito, la debilidad, el dolor de cabeza, el picor, la irritación de la lengua o el hinchazón de la garganta (el hinchazón vascular), rinit, las afluencias, el dolor en los focos de la enfermedad y, en algunos casos, los indicios del síndrome de la lisis rápida del hinchazón. Las reacciones infuzionnye desaparecen después de la interrupción de la introducción rituksimaba y la terapia medicamentosa (la introducción intravenosa 0,9 % de la solución del sodio del cloruro, difengidramina y atsetamipofena, bronhodilatatorov, glyukokortikosteroidov etc.). En la mayoría de los casos después de la desaparición total de la sintomatología infuziyu es posible recomenzar con la velocidad que compone 50 % de que precede (por ejemplo, 50 mg/h en vez de 100 mg/h). Cerca de la mayoría de los enfermos con infuzionnymi por las reacciones que no amenazan a la vida, consiguió por completo acabar el curso del tratamiento rituksimabom. La continuación de la terapia después de la desaparición total de los síntomas se acompaña raramente del desarrollo repetido pesado infuzionnyh de las reacciones.

En relación a la posibilidad potencial del desarrollo de las reacciones anafilácticas y otras reacciones de la hipersensibilidad a la introducción intravenosa de los preparados albuminados es necesario tener los medios para su atropello: la adrenalina, antihistamínico y glyukokortikosteroidnye los preparados.

El efecto secundario por parte de fácil. La hipoxia, los infiltrados neumónicos y la insuficiencia aguda respiratoria. Algunos de estos fenómenos precedían pesado bronhospazm y el ahoguío. Es posible el aumento de la sintomatología con el tiempo o la agravación clínica después del mejoramiento inicial. Debe escrupulosamente observar a los enfermos con la sintomatología neumónica u otros pesado infuzionnymi por las reacciones hasta el permiso completo de los síntomas. La insuficiencia aguda respiratoria puede acompañarse de la formación interstitsialpyh de los infiltrados en fácil o por el hinchazón fácil, se manifiesta a menudo en las primeras 1-2 h después del comienzo primero infuzy. Al desarrollo de las reacciones pesadas por parte de fácil infuziyu rituksimaba debe inmediatamente cesar y fijar la terapia intensa sintomática. Ya que el mejoramiento inicial de la sintomatología clínica puede cambiarse por la agravación, debe escrupulosamente observar a los enfermos hasta el permiso de la sintomatología neumónica.

El síndrome de la lisis rápida del hinchazón. Rituksimab oposreduet la lisis rápida de buena calidad o maligno СD20-положительных de las jaulas. El síndrome de la lisis del hinchazón es posible después de primero infuzy rituksimaba a los enfermos con el número grande de los linfocitos malignos que circulan. El síndrome de la lisis del hinchazón incluye: giperurikemiyu, la hipercaliemía, gipokaltsiemiyu, giperfosfatemiyu, la insuficiencia aguda renal, el aumento del nivel LDG. Los enfermos del grupo del riesgo (los enfermos con un alto cargamento de tumor o el número grande de las jaulas malignas que circulan (> 25 ×109/l), por ejemplo, con crónico limfoleykozom o el linfoma de las jaulas mantiynoy las zonas) tienen necesidad de la observación escrupulosa médica y la realización de la inquisición regular de laboratorio. Al desarrollo de los síntomas de la lisis rápida del hinchazón pasan la terapia correspondiente. Después del atropello completo de los síntomas en el número limitado de los casos la terapia rituksimabom continuaban en la combinación con la profiláctica del síndrome de la lisis rápida del hinchazón.

Por el enfermo con el número grande de las jaulas malignas que circulan (> 25×109/l) o un alto cargamento de tumor (por ejemplo, con crónico limfoleykozom o el linfoma de las jaulas mantiynoy las zonas), cerca de que el riesgo extraordinariamente pesado infuzionnyh de las reacciones puede especialmente ser alto, debe fijar el preparado de Atsellbiyay con la precaución extrema, bajo la observación escrupulosa. Primero infuziyu del preparado tales enfermos deben introducir con la velocidad menor o dividir la dosis del preparado para dos días durante el primer ciclo de la terapia y en cada ciclos ulteriores, si el número de las jaulas malignas que circulan se conserva> 25×10 / l.

El efecto secundario por parte del sistema cardiovascular. En el proceso infuzii es necesaria la observación escrupulosa de los pacientes con las enfermedades cardiovasculares en la anamnesia en relación a la posibilidad del desarrollo de la estenocardia, la arritmia (el temblor y fibrillyatsiya de las aurículas), la insuficiencia cardíaca o el infarto del miocardo. Por la posibilidad del desarrollo gipoteizii no menos que por 12 h hasta infuzii rituksimaba debe anular antigipertenzivnye los medios medicinales.

El control de los elementos de uniforme de la sangre. Aunque la monoterapia rituksimabom no presta mielosupressivnogo la acción, es necesario acercarse con la precaución al destino del preparado a neytropenii menos de 1,5×109/l y/o trombotsitopenii menos de 75×109/l, ya que la experiencia de su aplicación clínica a tales enfermos es limitada. Rituksimab se aplicaba a los pacientes después de autologichnoy los transbordos de la médula y en otros grupos del riesgo con la infracción posible de la función de la médula, sin llamar los fenómenos mielotoksichnosti. Durante el tratamiento es necesario regularmente determinar el análisis desenvuelto de la sangre periférica, incluso el cálculo de la cantidad trombotsitov en concordancia con la práctica rutinaria.

Las infecciones. No debe fijar el preparado de Atsellbiyay a los pacientes con la infección pesada aguda.

La hepatitis De V.Pered por el destino rituksimaba a todos los pacientes debe sigue pasar skrining a la hepatitis del S. el juego Mínimo de los tests incluir la definición HbsAg y HbcAb; en concordancia con las recomendaciones locales la lista de los tests puede ser completada. No debe aplicar el preparado de Atsellbiyay a los pacientes con la hepatitis activa De V.Patsientam con positivo serologicheskimi por los marcadores de la hepatitis En debe consultar con el médico-gepatologom ante la aplicación rituksimaba; respecto a tales pacientes es necesario pasar el monitoring correspondiente y tomar las medidas de la profiláctica reaktivatsii del virus de la hepatitis En en concordancia con los estándares locales.

Que progresa mnogoochagovaya leykoentsefalopatiya (PML). A la aplicación rituksimaba a los pacientes con nehodzhkinskoy por el linfoma y crónico limfoleykozom se observaban los casos PML. La mayoría de los pacientes recibían rituksimab en la combinación con la quimioterapia o en la combinación con el transplante de las células troncales hemopoéticas. Durante el surgimiento de los síntomas neurológicos a tales enfermos es necesario pasar la diagnosis diferencial para la excepción PML y la consulta nevrologa.

Las reacciones de la piel. Son registrados los casos del desarrollo de tales reacciones pesadas de la piel como tóxico epidermalnyy nekroliz y el síndrome de Stivensa-Dzhonsona, en algunos casos con la salida fatal. A la revelación de las reacciones dadas debe anular el preparado de Atsellbiyay. La pregunta del reanudamiento de la aplicación rituksimaba debe decidirse individualmente tomando en cuenta la correlación de la utilidad y el riesgo para cada paciente concreto.

La inmunización. La seguridad y la eficiencia de la inmunización por las vacunas vivas virulentas después del tratamiento rituksimabom no era estudiadas. La vacuna por las vacunas vivas virulentas no es recomendable. Es posible la vacuna inaktivirovannymi por las vacunas, sin embargo la frecuencia de la respuesta puede bajar. A los pacientes con retsidiviruyuschey nehodzhknnskoy por el linfoma del grado bajo de la malignidad se observaba el descenso de la frecuencia de la respuesta a la introducción del anatoxín tetánico y KНL-неоантигена (KHL - la hemocianina del molusco fissurelii) en comparación con los pacientes que no recibían rituksimab (16 % contra 81 % y 4 % contra 69 % (el criterio de la apreciación - más del aumento 2-múltiple de los créditos de los anticuerpos), respectivamente). Sin embargo, la cantidad media de los créditos de los anticuerpos al juego de los antígenes (Streptococcus pneumonia, Influenza Y, parotit, la roséola, la varicela) no era cambiado como mínimo durante 6 meses después de la terapia rituksimabom (a la comparación con los créditos de los anticuerpos antes del tratamiento).

El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos. Si influye el preparado de Atsellbiyay sobre la capacidad de la dirección y el trabajo con los coches y los mecanismos - no sabe, aunque la actividad farmacológica y los fenómenos descritos indeseables no dan las razones de suponer tal impacto.

Los efectos secundarios:

Para la apreciación de la frecuencia de las reacciones secundarias se usan los criterios siguientes: muy a menudo ≥ 10 %, a menudo ≥ 1 % - <10 %, infrecuentemente ≥ 0.1 % <1 %.

Rituksimab a la terapia nehodzhkinskoy los linfomas del grado bajo de la malignidad o folicular - la monoterapia / la terapia que apoya

Los mensajes de las reacciones secundarias obraban durante 12 meses después de la ionoterapia y hasta 1 mes después de la terapia que apoya rituksimabom.

Las enfermedades infecciosas y parasitarias: muy a menudo - las infecciones bacteriales y virulentas; a menudo - la infección de las vías respiratorias *, la neumonía *, la septicemia que ciñe el herpes *, las infecciones que se acompañan de la subida de la temperatura *, las infecciones de hongos, la infección de la etiología desconocida.

Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático: muy a menudo - la leucopenia, neytropeniya; a menudo - trombotsitopeniya, la anemia; infrecuentemente - limfoadenopatiya, la infracción de la coagulación de la sangre, tranzitornaya la anemia parcial aplástica, la anemia hemolítica.

Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: a menudo - rinit, brophospazm, la tos, las enfermedades respiratorias, el ahoguío, el dolor en el tórax; infrecuentemente - la hipoxia, la infracción de la función fácil, obliteriruyuschy bronhiolit, la asma bronquial.

Las infracciones por parte del sistema inmunitario: muy a menudo - angionevrotichesky el hinchazón; a menudo - la reacción giperchuvstvitelyyusti.

Las infracciones por parte del cambio de las sustancias y una alimentación: a menudo - la hiperglicemia, el descenso del peso, los hinchazones periféricos, los hinchazones de la persona, el aumento de la actividad LDG, gipokaltsiemiya.

Los desajustes generales y las infracciones en el lugar de la introducción: muy a menudo - el dolor de cabeza, la fiebre, el escalofrío, la astenia; a menudo - el dolor en los focos del hinchazón, grippopodobnyy el síndrome, las afluencias, la debilidad; infrecuentemente - el dolor en el lugar de la inyección.

Las infracciones de la parte ZHKT: muy a menudo - la náusea; a menudo - el vómito, la diarrea, la dispepsia, la ausencia del apetito, la disfagia, la estomatitis, la cerradura, el dolor en el vientre, la carraspera en la garganta; infrecuentemente - el aumento del vientre.

Las infracciones por parte del sistema cardiovascular: a menudo - la baja de la presión arterial, el aumento de la presión arterial, ortostaticheskaya la hipotensión, la taquicardia, la arritmia, el centelleo de las aurículas *, la patología cardial *; infrecuentemente - levozheludochkovaya la insuficiencia cardíaca *, zheludochkovaya y nadzheludochkovaya la taquicardia *, la bradicardia, la isquemia del miocardo *, стенокардия*.

Las infracciones por parte del sistema nervioso: a menudo - el vértigo, parestezii, la hipoestesia, la infracción del sueño, el sentimiento de la alarma, la excitación, vazodilataiiya; infrecuentemente - la deformación del gusto.

Las infracciones de la mentalidad: infrecuentemente - la nerviosidad, la depresión.

Las infracciones por parte de skeletno-muscular y el tejido conjuntivo: a menudo - mialgiya, artralgiya, el hipertono muscular, el dolor en la espalda, el dolor en el campo del cuello, el dolor.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo - el picor, la eflorescencia; a menudo - la mariposa de la ortiga, la hidradenitis subida por la noche, potlivost, алопеция*.

Las infracciones por parte del órgano de la vista: a menudo - la infracción de la secreción lacrimal, la conjuntivitis.

Las infracciones por parte del órgano del rumor y las infracciones laberínticas: a menudo - el dolor y los zumbidos en los oídos.

Los datos de laboratorio e instrumentales: muy a menudo - el descenso del nivel immunoglobulinov de la clase G (IgG).

* - La frecuencia es indicada solamente para las reacciones secundarias de ≥3 grados del peso en concordancia con los criterios de la toxicidad del instituto Nacional del cáncer (NCI-CTC).

Rituksimab en la combinación con la quimioterapia (R-CHOP, R-CVP, R-FC) a nehodzhkinskoy al linfoma y crónico limfoleykoze

Son más abajo llevadas las reacciones secundarias pesadas complementariamente al que se observaban a la monoterapia / de la terapia que apoya y/o que se encuentran con una más alta frecuencia.

Las enfermedades infecciosas y parasitarias: muy a menudo - la bronquitis; a menudo - la bronquitis aguda, sinusit, la hepatitis В* (la agudización y la infección primaria).

Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático: muy a menudo - neytropeniya **, febrilnaya neytropeniya, trombotsitopeniya; a menudo - pantsitopeniya, granulotsitopeniya.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo - alopetsiya; a menudo - las enfermedades cutáneas.

Los desajustes generales y las infracciones en el lugar de la introducción: a menudo - la fatiga, el escalofrío.

* - La frecuencia es indicada en razon de las observaciones a la terapia retsidiviruyuschego/himioustoichivogo crónico limfoleykoza por el esquema R-FC.

** - largo y/o diferido neytropeniya se observaba después de la terminación de la terapia por el esquema R-FC a antes nelechenyh de los pacientes o a los pacientes con retsidiviruyuschim/himioustoychivym crónico limfoleykozom.

Son más abajo llevados los fenómenos indeseables que se encontraban a la terapia rituksimabom con la frecuencia igual (o es más raro), en comparación con el grupo de control: gematotoksichnost, neytropenicheskie las infecciones, la infección mochevyvodyaschih de las vías, el choque séptico, la superinfección fácil, la infección de los injertos, stafilokokkovaya septitsemiya, las separaciones mucosas de la nariz, el hinchazón fácil, la insuficiencia cardíaca, la infracción de la sensibilidad, la trombosis venosa, incluido la trombosis de las venas profundas de las extremidades, mukozit, el hinchazón de las extremidades inferiores, el descenso de la fracción del lanzamiento del ventrículo izquierdo, la subida de la temperatura, la agravación de la disposición general, la bacteriemía, la insuficiencia de múltiples órganos, la descompensación de la diabetes.

El perfil de la seguridad rituksimaba en la combinación con la quimioterapia por los esquemas MSR, CHVP-IFN no se distingue de tal a la combinación del preparado con CVP, СHОР o FC en las populaciones correspondientes.

Las reacciones infuzionnye. La monoterapia rituksimabom (durante 4 semanas). Más de cerca de 50 % de los pacientes se observaban los fenómenos que recuerdan infuzionnye la reacción, más a menudo - a primero infuziyah. Las reacciones infuzionnye incluyen el escalofrío, el temblor, la debilidad, el ahoguío, la náusea, la eflorescencia, las afluencias, el descenso de la presión arterial, la fiebre, el picor, la mariposa de la ortiga, la sensación de la irritación de la lengua o el hinchazón de la laringe (angionevrotichesky el hinchazón), rinit, el vómito, el dolor en los focos del hinchazón, el dolor de cabeza, bronhospazm. Se comunicaba sobre el desarrollo de los indicios del síndrome de la lisis del hinchazón.

Rituksimab en la combinación con la quimioterapia por cледующим a los esquemas: K-CVP a nehodzhkinskoy al linfoma; R-CHOP a difuso V-krupnokletochnoy nehodzhkinskoy lnmfome: R-FC a crónico limfoleykoze

Las reacciones infuzionnye de 3 y 4 grados del peso en el tiempo infuzii o durante 24 h después de infuzii rituksimaba eran marcadas durante el primer ciclo de la quimioterapia cerca de 12 % de los enfermos.

La frecuencia infuzionnyh de las reacciones se disminuía con cada ciclo ulterior y a 8 ciclo de la quimioterapia la frecuencia infuzionnyh de las reacciones se ha disminuido hasta menos de 1 %. Las reacciones infuzionnye complementariamente a indicado más arriba (a la monoterapia rituksimabom) incluían: la dispepsia, la eflorescencia, el aumento de la presión arterial, la taquicardia, los indicios del síndrome de la lisis del hinchazón, en algunos casos - el infarto del miocardo, fibrillyatsiyu de las aurículas, el hinchazón fácil y agudo convertible trombotsitopeniyu.

Las infecciones. La monoterapia rituksimabom (durante 4 semanas). Rituksimab llama el agotamiento del fondo común de las V-jaulas cerca de 70-80 % de los enfermos y el descenso la concentración immunoglobulinov en el suero al número pequeño de los pacientes. Las infecciones bacteriales, virulentas, de hongos y las infecciones sin etiología precisada (el peso, independientemente de la causa) se desarrollan cerca de 30,3 % de los pacientes. Las infecciones pesadas (3 y 4 grados del peso), incluso la septicemia, son notadas cerca de 3,9 % de los pacientes.

La terapia que apoya (nehodzhkinskaya el linfoma) hasta 2 años. A la terapia rituksimabom se observaba el aumento de la frecuencia general de las infecciones, incluso las infecciones de 3-4 grados del peso. No se observaba los aumentos de los casos de las complicaciones infecciosas a la terapia que apoya por la duración 2 años.

Son registrados los casos que progresa mnogoochagovoy leykoentsefalopatii (PML) con la salida fatal a los pacientes con nehodzhkinskoy por el linfoma después de la progresión de la enfermedad y el tratamiento repetido.

Rituksimab en la combinación con la quimioterapia por los esquemas siguientes: R-CVPpri nehodzhknnskoy lnmfome; R-CHOP a difuso V-krupnokletochnoy nehodzhkinskoy al linfoma; R-FC a crónico limfoleykoze

A la terapia rituksimabom por el esquema R-CVPne se observaba los aumentos de la frecuencia de las infecciones o las invasiones. Más frecuentes había unas infecciones de las vías superiores respiratorias (12,3 % en el grupo R-CVP). Las infecciones serias se observaban cerca de 4,3 % de los pacientes que recibían la quimioterapia por el esquema R-CVP; las vidas que amenazan de la infección no son registradas. La parte de los enfermos con las infecciones de 2-4 grados del peso y/o febrilnoy neytropeniey en el grupo R-SNOR ha compuesto 55.4 %. La frecuencia sumaria de las infecciones de 2-4 grados del peso en el grupo R-CNOR ha compuesto 45,5 %. La frecuencia de hongos las infecciones de 2-4 grados del peso en el grupo R-CnoPbyla más alto que en el grupo CHOP, a expensas de una más alta frecuencia de las candidiasis locales ha compuesto 4,5 %. La frecuencia gerpeticheskoy era más alta de la infección de 2-4 grados del peso en el grupo R-CHOP, que en el grupo CHOP y ha compuesto 4,5 %.

A los pacientes con crónico limfoleykozom la frecuencia de la hepatitis En (la agudización y la infección primaria) 3-4 grados del peso en el grupo R-FC ha compuesto 2 %.

Por parte del sistema de la sangre. La monoterapia rituksimabom (durante 4 semanas). Pesado trombotsitopeniya (3 y 4 grado del peso) es notado cerca de 1,7 % de los enfermos, pesado neytropeniya - cerca de 4,2 % de los enfermos y la anemia del grado pesado del peso (3 y 4 grado del peso) - cerca de 1,1 % de los enfermos.

La terapia que apoya (nehodzhkinskaya el linfoma) hasta 2 años. La leucopenia (3 y 4 grados del peso) se observaba cerca de 5 % de los enfermos, y neytropeniya (3 y 4 grados del peso) - cerca de 10 % de los pacientes que recibían rituksimab. La frecuencia del surgimiento trombotsitopenii (3-4 grados del peso) era baja y ha compuesto <1 %.

Aproximadamente 50 % de los pacientes, en que relación había unos datos de la reconstitución del número de las V-jaulas, después de la terminación de la terapia inductiva rituksimabom fueron necesarios 12 y más meses para la reconstitución del número de las V-jaulas hasta el nivel normal.

Rituksimab en la combinación con la quimioterapia por los esquemas siguientes: R-CVP a nehodzhknnskoy al linfoma; R-CHOP a difuso V-krupnokletochnoy nehodzhkinskoy al linfoma; R-FC a crónico limfoleykoze

Pesado neytropeniya y la leucopenia: a los pacientes que recibían rituksimab en la combinación con la quimioterapia, la leucopenia de 3 y 4 grados del peso se notaban más a menudo en comparación con los pacientes que recibían solamente la quimioterapia. La frecuencia de la leucopenia pesada ha compuesto 88 % a los pacientes que recibían R-CНOP, y 23 % a los pacientes que recibían R-FC. La frecuencia pesado neytropenii ha compuesto 24 % en el grupo R-CVP, 97 % en el grupo R-CHOP y 30 % en el grupo R-FC a antes nelechennom crónico limfoleykoze. Una más alta frecuencia neytropenii a los pacientes que recibían rituksimab y la quimioterapia, no era juntada al aumento de la frecuencia de las infecciones y las invasiones en comparación con los pacientes que recibían solamente la quimioterapia. A los pacientes con retsidiviruyuschim o himioustoychivym crónico limfoleykozom después de la realización de la terapia por el esquema R-FC en algunos casos peytropeniya era caracterizada por la corriente larga y unos plazos más avanzados de la manifestación.

La anemia pesada y trombotsitopeniya (3 y 4 grados del peso): la diferencia significativa en la frecuencia de la anemia de 3 y 4 grados del peso en los grupos no era. En el grupo R-FC a la primera línea de la terapia Crónico limfoleykoza La anemia de 3 y 4 grados del peso se encontraba cerca de 4 % de los pacientes, trombotsitopeniya 3 y 4 grados del peso - cerca de 7 % de los pacientes. En el grupo R-FC a retsidiviruyuschem o crónico limfoleykoze la anemia de 3 y 4 grados del peso se encontraba cerca de 12 % de los pacientes, trombotsitopeniya 3 y 4 grados del peso - cerca de 11 % de los pacientes.

Por parte del sistema cardiovascular. Moнoтерапия rituksimabom (durante 4 semanas). Los Efectos secundarios por parte del sistema cardiovascular son notados cerca de 18,8 %. Más a menudo hay arterial un aumento y la baja de la presión arterial. En los casos singulares se observaba la infracción del ritmo cordial de 3 y 4 grados del peso (incluyendo, zheludochkovuyu y supraventrikulyarnuyu la taquicardia) y la estenocardia.

La terapia que apoya (nehodzhkinskaya el linfoma) hasta 2 años. La frecuencia de las infracciones cardiovasculares de 3 y 4 grados del peso era semejante a enfermo, que recibían rituksimab, y que no recibían ello. Las infracciones serias cardiovasculares surgían cerca de menos de 1 % de los enfermos que no recibían rituksimab, y cerca de 3 % de los enfermos que recibían el preparado (la arritmia vibrátil cerca de 1 %, el infarto del miocardo cerca de 1 %, levozheludochkovaya la insuficiencia a <1 %, la isquemia del miocardo a <1 %).

Rituksimab y la combinación con la quimioterapia por los esquemas siguientes: R-CVP a nehodzhkinskoy al linfoma; R-СНОР a difuso V-krupnokletochnoy nehodzhkinskoy al linfoma; R-FC a crónico limfoleykoze

La frecuencia de las infracciones del ritmo cordial de 3 y 4 grados del peso, principalmente supraventrikulyarnyh de las arritmias (la taquicardia, el temblor y el centelleo de las aurículas), en el grupo R-CHOP era más alta y ha compuesto 6,9 %. Todas las arritmias se desarrollaban o en relación a infuziey rituksimaba, o eran vinculados a tales estados predisp, como la fiebre, la infección, el infarto agudo del miocardo o las enfermedades acompañantes de los sistemas respiratorios y cardiovasculares. Los grupos R-CHOP y CHOP no se diferenciaban entre ellos por la frecuencia de otros fenómenos cardiológicos indeseables de 3 y 4 grados del peso, incluso la insuficiencia cardíaca, la enfermedad del miocardo y la manifestación ishemicheskoy las enfermedades del corazón.

La frecuencia general de las infracciones cardiovasculares de 3 y 4 grados del peso era baja como a la primera línea de la terapia crónico limfoleykoza (4 % en el grupo R-FC), y a la terapia retsidiviruyuschego/himioustoychivogo crónico limfoleykoza (4 % en el grupo R-FC).

El sistema nervioso. Rituksimab en la combinación con la quimioterapia por los esquemas siguientes: R-CVP a nehodzhkinskoy al linfoma; R-CНOP a difuso V-krupnokletochnoy nehodzhkinskoy al linfoma; R-FC a crónico limfoleykoze

A los enfermos (2 %) del grupo R-CHOP con los factores cardiovasculares del riesgo se han desarrollado tromboembolicheskie las infracciones de la circulación de la sangre cerebral durante el primer ciclo de la terapia, a diferencia de los pacientes en el grupo CHOP, cerca de que las infracciones de la circulación de la sangre cerebral se han desarrollado durante la observación sin tratamiento. La diferencia entre los grupos en la frecuencia de otros tromboembolii faltaba.

La frecuencia general de las infracciones neurológicas de 3 y 4 grados del peso era baja como a la primera línea de la terapia crónico limfoleykoza (4 % en el grupo R-FC), y a la terapia retsidiviruyuschego/himioustoychivogo crónico limfoleykoza (3 % en el grupo R-FC).

La concentración IgG. La terapia que apoya (nehodzhkinskaya el linfoma) hasta 2 años. Después de la terapia inductiva la concentración IgG era más abajo de la frontera inferior de la norma (<7 g/l) en el grupo que recibía rituksimab, y en el grupo que no recibía el preparado. En el grupo que no recibía rituksimab, la mediana del nivel IgG se ha aumentado sucesivamente y ha superado la frontera inferior de la norma, mientras que la mediana del nivel IgG no se ha cambiado en el grupo que recibía rituksimab. Cerca de 60 % de los pacientes que recibían rituksimab durante 2 años, el nivel IgG se quedaba más abajo de la frontera inferior. En el grupo sin terapia rituksimabom en 2 años el nivel IgG se ha quedado más abajo de la frontera inferior cerca de 36 % de los pacientes.

Las categorías especiales de los enfermos. La monoterapia rituksimabom (durante 4 semanas). La Edad avanzada (≥65 años): la frecuencia y el grado del peso de todos indeseable las reacciones y las reacciones indeseables de 3 y 4 grados del peso no se distingue de tal a unos pacientes más jóvenes.

La terapia combinada. La edad avanzada (de 65 años y es mayor): a la primera línea de la terapia, también a la terapia retsidivirugoschego/himioustoychivogo crónico limfolsykoza la frecuencia de los efectos secundarios de 3 y 4 grados del peso por parte del sistema de la sangre y el sistema linfático era más alta en comparación con unos pacientes más jóvenes.

Un alto cargamento de tumor (el diámetro de los focos solitarios más de 10 cm): es subida la frecuencia de las reacciones indeseables de 3 y 4 grados del peso.

La terapia repetida: la frecuencia y el grado del peso de las reacciones indeseables no se distingue de tales durante la realización de la terapia inicial.

Las noticias sobre postregistratsionnom la aplicación rituksimaba a nehodzhkinskoy al linfoma y crónico limfoleykoze. Por parte del sistema cardiovascular: los fenómenos pesados cardiovasculares juntados con infuzionnymi por las reacciones, tales como la insuficiencia cardíaca y el infarto del miocardo en general a los pacientes con las enfermedades cardiovasculares en la anamnesia y/o que reciben la quimioterapia citotóxica; muy raramente - vaskulit, principalmente de la piel (leykotsitoklastichesky).

Por parte de los órganos de la respiración: la insuficiencia respiratoria y los infiltrados neumónicos condicionados infuzionnymi por las reacciones; además de los fenómenos indeseables por parte de fácil, condicionado infuzionnymi por las reacciones, se observaba la enfermedad intersticial fácil, en algunos casos con la salida fatal.

Por parte del sistema sanguíneo y linfático: convertible agudo trombotsitopeniya, juntado con infuzionnymi por las reacciones.

Por parte de la piel y sus apéndices: raramente - pesado bulleznye las reacciones, tóxico epidermalnyy nekroliz y el síndrome de Stivensa-Dzhonsona, en algunos casos con el fallecimiento.

Por parte del sistema nervioso: raramente - la neuropatía de los nervios craneales-cerebrales en la combinación con la neuropatía periférica o sin ella (el descenso expresado de la agudeza de la vista, el rumor, la derrota de otros órganos de los sentimientos, la peresia del nervio facial) en los períodos distintos de la terapia hasta algunos meses después de la terminación del curso del tratamiento rituksimabom. A los enfermos que han recibido el tratamiento rituksimabom, se observaban los casos de la encefalopatía convertible con la derrota de los departamentos traseros del cerebro (PRES) / el síndrome convertible leykoentsefalopatii con la derrota de los departamentos traseros del cerebro (PRLS). La sintomatología incluía la infracción de la vista, el dolor de cabeza, los calambres y las infracciones mentales acompañadas o no el aumento de la presión arterial. Confirmar el diagnóstico PRES/PRLS se puede por medio de los métodos de la visualización del cerebro. En los casos descritos los enfermos tenían los factores del riesgo del desarrollo PRES/PRLS, tales como la enfermedad básica, el aumento de la presión arterial, immunosupressivnaya la terapia y/o la quimioterapia.

Por parte del organismo en entero, la reacción en el lugar de la introducción: raramente - syvorotochnaya la enfermedad.

Las infecciones: reaktivatsiya de la hepatitis virulenta En (en la mayoría de los casos a la combinación rituksimaba y la quimioterapia citotóxica); también otras infecciones pesadas virulentas (la infección primaria, reaktivatsiya del virus o la agudización), algunos de que se acompañaban del fallecimiento, llamado tsitomegalovirusom, Varicella zoster, Herpes simplex, poliomavirusom JC (PML), el virus de la hepatitis Con.

Al destino rituksimaba según las indicaciones no previstas por la instrucción de la aplicación médica, a los pacientes con antes sarcoma diagnosticado de Kaposhi se observaba la progresión del sarcoma (la mayoría de los pacientes eran el HIV-positivo).

Por parte del tracto intestinal: la perforación del estómago y/o el intestino (es posible con el fallecimiento) a la combinación rituksimaba con la quimioterapia a nehodzhkinskoy al linfoma.

Por parte del sistema de la sangre y el sistema linfático: raramente - neytropeniya, que surgía en 4 semanas después de la última introducción rituksimaba; el aumento pasajero del nivel IgM a los pacientes con la macroglobulinemia de Valdenstrema con el regreso ulterior a su valor inicial en 4 meses.

La interacción con otros medios medicinales:

Los datos sobre las interacciones medicinales rituksimaba son limitados. A los pacientes con crónico limfoleykozom a la aplicación simultánea rituksimaba, fludarabina y tsiklofosfamida farmakokineticheskis los índices no son cambiados. Faltan los datos de las investigaciones clínicas sobre la presencia sinergeticheskogo del efecto a la aplicación del preparado de Atsellbiyay en la combinación con la quimioterapia.

Al destino con otros monoklonalnymi por los anticuerpos con el objetivo diagnóstico o medicinal al enfermos que tiene en contra los anticuerpos de los proteínas del ratón o antihimernye los anticuerpos, se aumenta el riesgo de las reacciones alérgicas.

A la introducción del preparado de Atsellbiyay pueden usarse polivinilhloridnye o de polietileno infuzionnye los sistemas o los paquetes por fuerza de la compatibilidad del material con el preparado.

Las contraindicaciones:

— La hipersensibilidad a rituksimabu, cualquier componente del preparado de Atsellbiyay o a los proteínas del ratón;

— Las enfermedades infecciosas agudas, la inmunodeficiencia expresada primaria o secundaria;

— La edad infantil hasta 18 años (la eficiencia y la seguridad no son establecidas);

— El embarazo y el período de la alimentación de pecho.

Con la precaución. La insuficiencia respiratoria en la anamnesia o la infiltración de tumor fácil; el número de las jaulas malignas que circulan> 25×109/l o un alto cargamento de tumor; neytropeniya (menos de 1.5×109/l), trombotsitopeniya (menos de 75×109/l); las infecciones crónicas.

La sobredosis:

Los casos de la sobredosis a la persona no se observaban. Las dosis sencillas rituksimaba son más altas 1000 mg no eran estudiado. La dosis máxima de 5000 mg era fijada a los pacientes con crónico limfoleykozom, los datos adicionales pero la seguridad no es recibido. En relación al aumento del riesgo de las complicaciones infecciosas al agotamiento del fondo común de los V-linfocitos debe anular o bajar la velocidad infuzy, examinar la necesidad de la realización de la análisis de sangre desenvuelta general.

Las condiciones del almacenaje:

Con la temperatura de 2 °s hasta 8 °s, en el lugar, protegido de luz. No congelar. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez - 2 años de 6 meses.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

10 ml - los frascos (2) - los paquetes de cartón.
30 ml - los frascos (1) - los paquetes de cartón.
50 ml - los frascos (1) - los paquetes de cartón.