Eviplera

Las características generales. La composición:

Las sustancias activas: emtritsitabin 200 mg, rilpivirina el hidrocloruro de 27,5 mg (en el recuento en rilpivirin – 25 mg), tenofovir dizoproksil fumarat 300 mg.

Las sustancias (núcleo) auxiliares: la celulosa de 210,00 mg microcristallinos, la lactosa el monohidrato de 269,80 mg, povidon 3,25 mg, prezhelatinizirovannnyy el almidón de 50,00 mg, polisorbat 200,35 mg, el sodio kroskarmelloza 76,10 mg, el magnesio stearat 13,00 mg.

Las sustancias (envoltura) auxiliares: gipromelloza (2910 6 mpa.s) 13,80 mg, el colorante indigokarmin el barniz de aluminio (Е132) 0,093 mg, la lactosa el monohidrato de 7,25 mg, el macrogol de 2,76 mg, el colorante el óxido del hierro rojo (Е172) 0,11 mg, el colorante el ocaso solar el barniz amarillo de aluminio (Е110) 0,02 mg, el titán dioksid (Е171) 8,40 mg, triatsetin 2,07 mg.

La descripción: kapsuloobraznye las pastillas cubiertas con la envoltura pelicular de es claras-rosadas hasta el color rosado con el matiz violeta. A una parte es grabado «GSI». Sobre el corte transversal el núcleo de la pastilla del color blanco.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Eviplera es un preparado combinado con la dosis fijada rilpivirina, tenofovira, emtritsitabina.

El mecanismo de la acción. Emtritsitabin es nukleozidnym el análogo tsitidina. Tenofovira dizoproksila fumarat se transformará in vivo en tenofovir, el análogo nukleozidmonofosfata del (nucleótido ) del adenosin del monofosfato ». emtritsitabin, así como tenofovir, poseen la actividad específica respecto al virus de la inmunodeficiencia de la persona (el HIV-1 y el HIV-2) y el virus de la hepatitis B. Rilpivirin representa diarilpirimidinovyy nenukleozidnyy el inhibidor de vuelta transkriptazy el HIV-1. La actividad rilpivirina es mediata no competitivo ingibirovaniem de vuelta transkriptazy el HIV-1. Emtritsitabin y tenofovir fosforiliruyutsya por los fermentos celulares con la formación emtritsitabina trifosfata y tenofovira difosfata, respectivamente. Las investigaciones in vitro han mostrado que emtritsitabin, así como tenofovir, pueden por completo fosforilirovatsya a la posición simultánea en la jaula. Emtritsitabina trifosfat y tenofovira difosfat ingibiruyut de vuelta transkriptazu el HIV-1 por el mecanismo competitivo, llevando a terminatsii de la síntesis de la cadena del ADN virulento. emtritsitabina trifosfat, así como tenofovira difosfat son los inhibidores débiles del ADN-polimerazy de los mamíferos. In vitro e in vivo los datos sobre su toxicidad en la relación mitohondry no hay. Rilpivirin no ingibiruet celular α y β el ADN-polimerazu de la persona y mitohondrialnuyu γ el ADN-polimerazu.

La actividad protivovirusnaya in vitro. La combinación emtritsitabina, rilpivirina y tenofovira manifiesta sinergichnuyu protivovirusnuyu la actividad en la cultura celular.

La actividad protivovirusnaya emtritsitabina respecto a de laboratorio y clínico izolyatov el HIV-1 era estimada en la línea limfoblastoidnyh de las jaulas, la línea de las jaulas MAGICCR5 y en mononuklearnyh las jaulas de la sangre periférica. Los valores 50 % de la concentración eficaz (EC50) emtritsitabina eran en la banda de 0,0013 hasta 0,64 mkmol. Emtritsitabin manifiesta protivovirusnuyu la actividad en la cultura celular en la relación podtipov A, B, C, D, E, F, y G el HIV-1 (la banda de los valores EC50 de 0,007 hasta 0,075 mkmol), también la actividad específica respecto a las stockvacunas del HIV-2 (la banda de los valores EC50 de 0,007 hasta 1,5 mkmol).

En las investigaciones de la combinación emtritsitabina con nukleozidnymi por los inhibidores de vuelta transkriptazy (NIOT) (abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir y zidovudin), nenukleozidnymi por los inhibidores de vuelta transkriptazy (NNIOT) (delavirdin, efavirenz, nevirapin y rilpivirin) y los inhibidores proteazy (IP) (amprenavir, nelfinavir, ritonavir y sakvinavir) se observaba aditivo o sinergichesky el efecto. Rilpivirin manifiesta la actividad respecto a las stockvacunas de laboratorio del HIV-1 del tipo salvaje sobre la línea con agudeza inquinada T-celular con la mediana del valor EC50 el HIV-1/IIIB 0,73 nmol (0,27 ng/ml). Aunque in vitro rilpivirin mostraba la actividad limitada respecto al HIV-2 con los valores EC50 en la banda de 2,510 hasta 10,830 nmol (de 920 hasta 3970 ng/ml), en la ausencia de los datos clínicos no es recomendable el tratamiento de la infección del HIV-2 rilpivirina por el hidrocloruro. Rilpivirin mostraba también protivovirusnuyu la actividad respecto al espectro ancho primario izolyatov de las stockvacunas del HIV-1 del grupo M (podtip A, B, C, D, F, G, H) con los valores EC50 en la banda de 0,07 hasta 1,01 nmol (de 0,03 hasta 0,37 ng/ml) y primario izolyatov los grupos O con los valores EC50 en la banda de 2,88 hasta 8,45 nmol (de 1,06 hasta 3,10 ng/ml).

La actividad protivovirusnaya tenofovira respecto a de laboratorio y clínico izolyatov el HIV-1 era estimada en limfoblastoidnyh las líneas celulares, en general sobre los monotsitah/macrófagos y sobre los linfocitos de la sangre periférica. Los valores EC50 tenofovira eran en la banda de 0,04 hasta 8,5 mkmol. Tenofovir mostraba protivovirusnuyu la actividad en la cultura celular en la relación podtipov A, B, C, D, E, F, G y O el HIV-1 (la banda de los valores EC50 de 0,5 hasta 2,2 mkmol), también la actividad específica respecto a las stockvacunas del HIV-2 (la banda de los valores EC50 de 1,6 mkmol hasta 5,5 mkmol). En las investigaciones de la combinación tenofovira con NIOT (abakavir, didanozin, emtritsitabin, lamivudin, stavudin y zidovudin), NNIOT (delavirdin, efavirenz, nevirapin y rilpivirin) e IP (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y sakvinavir) se observaba aditivo o sinergichesky el efecto.

La resistencia. La cultura celular. La resistencia a emtritsitabinu o tenofoviru se observaba in vitro y cerca de algún HIV-1 de los pacientes inquinados a consecuencia de la sustitución en kodonah M184V o M184I de vuelta transkriptazy (DE) para emtritsitabina o en kodone K65R de vuelta transkriptazydlya tenofovira. Otros mecanismos del desarrollo de la resistencia a emtritsitabinu o tenofoviru no era revelado. Los viruses Emtritsitabin-rezistentnye con la mutación M184V/I mostraban la resistencia cruzada a lamivudinu, pero se quedaban sensible a didanozinu, stavudinu, tenofoviru, zaltsitabinu y zidovudinu. La mutación en kodone K65R puede ser vinculada también a la resistencia a abakaviru o didanozinu y llevar al descenso de la sensibilidad a estos preparados, también a lamivudinu, emtritsitabinu, y tenofoviru. Tenofovir no debe aplicarse a los pacientes con K65R por la mutación del HIV-1. El HIV-1 con las mutaciones en kodonah K65R, M184V y K65R+M184V se queda por completo sensible a rilpivirinu. Rezistentnye a rilpivirinu y a NNIOT las stockvacunas se separaban sobre las culturas celulares de los tipos salvajes del HIV-1 de la naturaleza distinta y podtipov. Más a menudo se observaban tales mutaciones, vinculadas a la resistencia, como L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C y M230I. Tomando en cuenta todo que hay in vitro e in vivo de los datos a los pacientes antes que no recibían antiretrovirusnuyu la terapia, sobre la actividad del preparado de Eviplera pueden influir las mutaciones siguientes: K65R, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, M230I y M230L (a su revelación antes del comienzo del tratamiento). Estos vinculado a la resistencia, la mutación deben ser tomados en consideración solamente al uso del preparado de Eviplera para el tratamiento de los pacientes antes que no recibían antiretrovirusnuyu la terapia. Estas mutaciones, vinculadas a la resistencia, eran reveladas según los datos in vivo solamente a los pacientes antes que no recibían el tratamiento, y por eso no pueden usarse para la pronosticación de la actividad del preparado de Eviplera a los pacientes con virusologicheskoy por la ineficacia antiretrovirusnoy las terapias. Tanto como al uso de otros antiretrovirusnyh de los medios, en el fondo de la recepción del preparado de Eviplera debe ser pasada la investigación de la resistencia genotípica. El HIV-1 los pacientes inquinados antes que no recibían antiretrovirusnuyu la terapia en el análisis unido los datos, recibido durante las investigaciones clínicas de III fase (C209 y C215) entre los pacientes que recibían emtritsitabin/tenofovir+rilpivirin de 62 pacientes era establecida virusologicheskaya el fracaso de la terapia, además la información por el desarrollo de la resistencia era accesible para 54 de 62 pacientes. Eran establecidos aminokislotnye las sustituciones, que se juntaban a la resistencia a NNIOT y más a menudo se encontraban a tales pacientes: V90I, K101E, E138K/Q, Y181C, V189I y H221Y. Sin embargo la presencia de tales mutaciones como V90I y V189I no ha ejercido el impacto a la eficiencia del tratamiento. A más de 3 pacientes durante la terapia eran revelados las mutaciones vinculadas a la resistencia a NIOT: K65R, K70E, M184V/I y K219E.

La resistencia cruzada. Al desarrollo de la estabilidad del HIV-1 a rilpivirinu no se nota los desarrollos de la estabilidad cruzada a emtritsitabinu y tenofoviru y al contrario. 

La resistencia sobre la cultura celular. Emtritsitabin: rezistentnye a emtritsitabinu las stockvacunas con la sustitución en kodone M184V/I mostraban la resistencia cruzada a lamivudinu, pero se quedaban sensible a didanozinu, stavudinu, tenofoviru y zidovudinu. Las stockvacunas de los viruses con las sustituciones que condicionan el descenso de la sensibilidad a stavudinu, y con las mutaciones de la resistencia a los análogos zidovudina-timidina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o didanozina (L74V), se quedaban sensible a emtritsitabinu. El HIV-1 que contienen la sustitución K103N u otras sustituciones, vinculado a la resistencia a rilpivirinu y otra NNIOT, se quedaba sensible a emtritsitabinu. Rilpivirin: en el grupo de 67 rekombinantnyh de las stockvacunas de laboratorio del HIV-1 con la mutación de la resistencia a NNIOT en uno kodone DE, incluso más difundido K103N y Y181C las mutaciones, rilpivirin mostraba protivovirusnuyu la actividad respecto a 64 (96 %) de estas stockvacunas. Las mutaciones de la resistencia en uno kodone, vinculado a la pérdida de la sensibilidad a rilpivirinu, eran: K101P y Y181V/I. Tenofovir: la mutación en kodone K65R puede ser vinculada también a la resistencia a abakaviru o didanozinu y llevar al descenso de la sensibilidad a estos preparados, también a lamivudinu, emtritsitabinu y tenofoviru, a la conservación de la sensibilidad a zidovudinu. A los pacientes con tres y más mutaciones de la resistencia del HIV-1 a los análogos zidovudina - timidina, incluyendo M41L o L210W, se notaba el descenso del nivel de la reacción de respuesta en tenofovir. La respuesta Virusologichesky en tenofovir no era bajada a los pacientes del HIV-1 por la infección y con la mutación M184V vinculada a la resistencia a abakaviru/emtritsitabinu/lamivudinu. Los pacientes con las mutaciones K103N y Y181C, o con las sustituciones vinculadas a la resistencia a rilpivirinu y NNIOT, eran sensibles a tenofoviru. El HIV-1 los pacientes inquinados antes que no recibían antiretrovirusnuyu la terapia en el análisis unido los datos, recibido durante las investigaciones clínicas de III fase (C209 y C215) entre los pacientes que recibían emtritsitabin/tenofovir + rilpivirin, a 54 pacientes con virusologicheskoy por el fracaso de la terapia era accesible fenotipicheskaya la información sobre el desarrollo de la resistencia, 37 pacientes durante el tratamiento han perdido la sensibilidad a emtritsitabinu, 29 – a rilpivirinu y 2 – a tenofoviru, respectivamente. Entre estos enfermos, 37 eran estables a lamivudinu, 28 a etravirinu, 26 a efavirenzu, y 12 a nevirapinu. En algunos casos se observaba el descenso de la sensibilidad kabakaviru y/o didanozinu. 

Farmakokinetika. La absorción. La bioequivalencia de una pastilla del preparado de Eviplera cubierto con la envoltura pelicular, y la combinación de una cápsula emtritsitabina 200 mg, una pastilla cubierta con la envoltura pelicular, rilpivirina (en forma del hidrocloruro) 25 mg y una pastilla cubierta con la envoltura pelicular, tenofovira dizoproksila (en el tipo fumarata) 245 mg estaba determinada a la aplicación de las dosis una sola vez después de la comida a los voluntarios sanos. Después de peroralnogo de la recepción del preparado de Eviplera junto con la comida, emtritsitabin rápidamente y se absorbía es intenso en el tracto intestinal (ZHKT) con el logro de la concentración máxima en el plasma durante 2,5 horas. La concentración máxima tenofovira en el plasma (Cmax) se observa durante 2 horas, y la concentración máxima rilpivirina en el plasma es alcanzada habitualmente durante 4-5 horas. Después de  peroralnogo de la recepción tenofovira dizoproksila fumarata el HIV-inquinados por los pacientes, él se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La bioaccesibilidad absoluta emtritsitabina en la dosis de 200 mg en forma de las cápsulas firmes componía 93 %. La aplicación de las cápsulas firmes de gelatina emtritsitabina en la dosis de 200 mg junto con la comida, rica en las grasas, no influía sobre el área bajo la curva "la concentración-tiempo" (AUC) emtritsitabina. La bioaccesibilidad peroralnaya tenofovira a la aplicación en ayunas tenofovira dizoproksila fumarata componía aproximadamente 25 %. La recepción simultánea tenofovira dizoproksila fumarata con la comida, enriquecida por las grasas, subía peroralnuyu la bioaccesibilidad (el aumento AUC tenofovira aproximadamente a 40 % y Cmax aproximadamente a 14 %). No hay datos sobre la bioaccesibilidad absoluta rilpivirina. La exposición rilpivirina era aproximadamente a 40 % más abajo a la recepción del preparado en ayunas, que a la recepción simultánea con la comida del valor calórico regular (533 kcal) o con la comida con un alto contenido de las grasas (928 kcal). A la recepción rilpivirina del hidrocloruro solamente con la bebida enriquecida por los proteínas, la exposición rilpivirina era a 50 % más abajo, que a la recepción con la comida. La recepción rilpivirina del hidrocloruro en ayunas o solamente con la bebida, enriquecida por los proteínas, baja la concentración rilpivirina en el plasma que puede potencialmente reducir el efecto terapéutico del preparado de Eviplera. Para el nivel óptimo de la absorción, el preparado de Eviplera debe ponerse junto con la comida.

La distribución. Después de la introducción intravenosa, el volumen de la distribución de los componentes separados emtritsitabina y tenofovira, ha compuesto aproximadamente 1400 ml/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Después de peroralnogo de la recepción, emtritsitabin y tenofovir se distribuyen ampliamente en el organismo. In vitro la atadura emtritsitabina con los proteínas del plasma de la persona componía <4 % y no dependía de la concentración en la banda de 0,02 hasta 200 mkg/ml. In vitro la atadura rilpivirina con los proteínas del plasma compone aproximadamente 99,7 %, en general a expensas del enlace con las albuminas. In vitro la atadura tenofovira con los proteínas del plasma y el suero de la sangre era menos de 0,7 % y 7,2 % respectivamente, en la banda de las concentraciones tenofovira de 0,01 hasta 25 mkg/ml.

El metabolismo. Emtritsitabin se somete al metabolismo incompleto en el organismo. La biotransformación emtritsitabina incluye la oxidación tiolovoy los grupos con la formación 3-sulfoksidnyh diastereomerov (aproximadamente 9 % de la dosis) y kon'yugirovanie con glyukuronovoy por el ácido con la formación 2-O-glyukuronida (aproximadamente 4 % de la dosis). In vitro los experimentos muestran que rilpivirina el hidrocloruro se somete en general al metabolismo de oxidación, mediato por el sistema fermentativo del isofermento del citocromo P450 (CYP3A). In vitro las investigaciones han demostrado que ni tenofovira dizoproksila fumarat, ni tenofovir no son los sustratos de los isofermentos CYP450. Ni emtritsitabin, ni tenofovir no ingibiruyut in vitro el metabolismo medicinal, mediato por cualquier de los isofermentos CYP450 básicos que participan en la biotransformación. Además de esto, emtritsitabin no ingibiruet uridin-5-difosfoglyukuronil transferazu (el fermento responsable por glyukuronizatsiyu). 

La deducción. Emtritsitabin en general ekskretiruetsya por los riñones (aproximadamente 86 %) y a través del intestino (aproximadamente 14 %). 13 % de la dosis emtritsitabina eran descubiertos en la orina en forma de tres metabolitov. El claro de sistema emtritsitabina era igual por término medio 307 ml/minutos el Período de la semideducción después de peroralnogo las aplicaciones emtritsitabina compone aproximadamente 10 horas. El período final de la semideducción rilpivirina compone aproximadamente 45 horas. Después de la aplicación de una sola vez peroralnoy las dosis 14C-rilpivirina, las dosis radioactivas byliobnaruzheny en kale y mochev medio en 85 % y 6,1 %, respectivamente. En kale no cambiado rilpivirin componía por término medio 25 % de la dosis aceptada. En la orina eran reveladas las concentraciones sólo insignificantes rilpivirina (<1 % de la dosis). Tenofovir en general ekskretiruetsya por los riñones, como resultado de la filtración, así como por medio del sistema activo kanaltsevogo del transporte (el transportador de los iones orgánicos de la persona 1 [hOAT1]). Aproximadamente 70–80 % de la dosis aceptada ekskretiruetsya en el tipo no cambiado con la orina después de la aplicación intravenosa. El claro que parece tenofovira componía por término medio примерно307 ml/minuto el claro Renal debe componer alrededor de 210 ml/minas que supera la velocidad klubochkovoy las filtraciones. Esto indica que activo kanaltsevaya la secreción es la parte importante del proceso de la deducción tenofovira. Después de peroralnogo de la recepción, el período de la semideducción tenofovira compone por término medio de las 12 a las 18.

Los grupos especiales de los pacientes. Los pacientes de edad avanzada. populyatsionnyy farmakokinetichesky el análisis del HIV-1-inquinado dado de los pacientes ha mostrado que farmakokinetika rilpivirina se queda comparativo para todos los grupos de edad (de 18 a 78 años).

Suelo. No se notaba es clínico las distinciones significativas en farmakokineticheskih los parámetros rilpivirina a los hombres y las mujeres.

La raza. No se notaba es clínico las distinciones significativas en farmakokineticheskih los parámetros a los pacientes con el origen distinto étnico.

Los niños. En total, farmakokineticheskie los parámetros emtritsitabina a los recién nacidos, los niños y los adolescentes (de edad de 4 meses a 18 años) son semejantes a lo que se observa a los adultos. Los parámetros Farmakokinetichesky rilpivirina y tenofovira a los niños y los adolescentes en la actualidad son estudiados. En relación a la insuficiencia de los datos clínicos, las recomendaciones por dozirovaniyu a los niños no pueden ser concedidas.

La infracción de la función de los riñones. Los datos limitados de las investigaciones clínicas confirman la posibilidad de la recepción del preparado de Eviplera una vez al día por los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil (el claro de la creatinina de 50-80 ml/minas). Sin embargo a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil no era pasado las apreciaciones de la seguridad de los componentes separados del preparado, emtritsitabina y tenofovira dizoproksila fumarata. Por eso el preparado de Eviplera debe usarse a tales pacientes solamente en caso de que la utilidad potencial del tratamiento supera el riesgo posible. El preparado de Eviplera es contraindicado a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado medio o pesado (el claro de la creatinina <50 ml/minas). Al grupo dado de los pacientes le es necesaria la corrección del intervalo dozirovaniya emtritsitabina y tenofovira que no es realizable al uso del preparado combinado. Los parámetros Farmakokinetichesky estaban determinados en general después de la aplicación de las dosis una sola vez emtritsitabina 200 mg o tenofovira dizoproksila 245 mg del HIV a los pacientes no inquinados con la insuficiencia renal del grado distinto del peso. El grado del peso de la infracción de la función de los riñones estaba determinado en concordancia con el claro inicial de la creatinina (CrCl) (la función normal de los riñones a CrCl> 80 ml/minas; la infracción de la función de los riñones del grado fácil a CrCl = 50–79 ml/minas; la infracción de la función de los riñones del grado medio a CrCl = 30–49 ml/minas y la infracción de la función de los riñones del grado pesado a CrCl = 10-29 ml/minas). La exposición media (el % CV) emtritsitabina subía con 12 (25 %) mkg×ch/ml a los pacientes con la función normal de los riñones hasta 20 (6 %) mkg×ch/ml, 25 (23 %) mkg×ch/ml y 34 (6 %) mkg×ch/ml a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil, medio y pesado, respectivamente. La exposición media (%CV) tenofovira subía con 2185 (12 %) mkg×ch/ml a los pacientes con la función normal de los riñones hasta 3064 (30 %) ng×ch/ml, 6009 (42 %) ng×ch/ml y 15985 (45 %) ng×ch/ml a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil, medio y pesado, respectivamente. A los pacientes con la fase de terminal de la insuficiencia renal, para que era necesaria la hemodiálisis, la exposición entre dializnymi por las sesiones es estable subía durante 72 horas hasta 53 mkg×ch/ml (19 %) a emtritsitabina, y durante 48 horas hasta 42857 ng×ch/ml (29 %) a tenofovira. Farmakokinetika rilpivirina no era estudiado a los pacientes con la infracción de la función de los riñones. ekskretsiya rilpivirina por los riñones es insignificante. A los pacientes con la infracción de la función de los riñones de la fase pesada o de terminal la concentración del preparado en el plasma puede subir por el cambio secundario de la absorción, la distribución y/o el metabolismo a consecuencia de la infracción de la función de los riñones. Ya que rilpivirin tiene un alto nivel de la atadura con los proteínas del plasma, es poco probable que él desaparecerá en parte considerable del organismo a la hemodiálisis o a peritonealnom la dialisis.

La infracción de la función del hígado. A los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado medio no les es necesario la corrección de la dosis del preparado de Eviplera, pero debe fijarlo con la precaución a este grupo de los pacientes. A los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado pesado (la clase Con por la escala Chayld-bebo). Por eso de ello es contraindicado aplicar a los pacientes con la insuficiencia de hígado del grado pesado. Farmakokinetika emtritsitabina no era estudiado a los pacientes con el grado distinto de la infracción de la función del hígado. Rilpivirina el hidrocloruro metaboliziruetsya y eliminiruetsya en general por el hígado. El nivel de la influencia de las dosis repetidas rilpivirina a 47 % era más alto a los pacientes con la insuficiencia de hígado del grado fácil (la clase Y por la escala Chayld-bebo) y a 5 % es más alto a los enfermos con la insuficiencia de hígado del grado medio (la clase En por la escala Chayld-bebo) en comparación con los grupos correspondientes de control. La aplicación rilpivirina no era estudiada a los pacientes con la insuficiencia pesada de hígado (la clase Con por la escala Chayld-bebo). No es posible sin embargo excluir que la influencia farmakologicheski activo, no vinculado rilpivirina sube con importancia a la insuficiencia de hígado del grado medio. La dosis una sola vez tenofovira dizoproksila 245 mg se aplicaba cerca del HIV-inquinados de los pacientes con el grado distinto de la infracción de la función del hígado que estaba determinado en concordancia con la escala Chayld-bebo. Los parámetros Farmakokinetichesky tenofovira no eran cambiados esencialmente a los pacientes con la insuficiencia de hígado, indicando a la ausencia de la necesidad de la corrección de la dosis a estos enfermos. Los valores medios (%CV) Cmax y AUC0 - ∞ tenofovira han compuesto 223 (34,8 %) ng/ml y 2050 (50,8 %) ng×ch/ml, respectivamente, a los pacientes con la función normal del hígado, en comparación con 289 (46,0 %) ng/ml y 2310 (43,5 %) ng×ch/ml a los enfermos con la insuficiencia de hígado del grado medio y 305 (24,8 %) нг×ч / ml y 2740 (44,0 %) ng×ch/ml a los pacientes con la insuficiencia de hígado del grado pesado.

La infección acompañante de la hepatitis B y/o la hepatitis Con. En total, farmakokineticheskie los parámetros emtritsitabina a los pacientes con la hepatitis En eran parecidos con lo que se observaban a los voluntarios sanos y cerca del HIV - de los pacientes inquinados. Es conforme a los datos populyatsionnogo farmakokineticheskogo del análisis la infección acompañante llamada por el virus de la hepatitis B y/o C, no presta el impacto significativo al nivel de la influencia rilpivirina.

Las indicaciones:

El tratamiento de la infección llamada por el virus de la inmunodeficiencia 1 como (HIV-1), en calidad de la terapia de la primera línea a los pacientes adultos que tienen los índices RNK los HIV-1 dentro de los límites de no más 100 000 copias/ml.

El modo de la aplicación y la dosis:

Dentro. El tratamiento debe ser acompañado con el médico que tiene la experiencia de la terapia del HIV-infección.

Los adultos. El preparado de Eviplera se aplica solamente peroralno, por una pastilla una vez al día junto con la comida. Debe tragar la pastilla enteramente, tomando con el agua. Las pastillas no es posible masticar o romper, ya que esto puede influir en la absorción del preparado. En el caso si es necesaria la anulación o el cambio de la dosis de un de los componentes del preparado de Eviplera, debe aplicar otras formas separadas medicinales, que hay en el mercado, emtritsitabina, rilpivirina del hidrocloruro y tenofovira dizoproksila fumarata (cm. Las instrucciones de la aplicación de estos preparados). Si el retraso en la recepción del preparado ha compuesto menos de 12 horas, debe lo más rápidamente posible aceptar la dosis dejada pasar junto con la comida y recomenzar el régimen regular dozirovaniya del preparado. Si el retraso en la recepción del preparado ha compuesto más de 12 horas, no debe aceptar la dosis dejada pasar; la pastilla siguiente se pone en el tiempo regular. Si al enfermo ha surgido el vómito durante 4 horas después de la recepción del preparado de Eviplera, junto con la comida debe ser aceptada todavía una pastilla del preparado de Eviplera. Si ubolnogo ha surgido el vómito más de en 4 horas después de la recepción del preparado de Eviplera, no hay necesidad de la recepción todavía una pastilla del preparado de Eviplera hasta la recepción de la dosis siguiente planificada del preparado. 

Los grupos especiales de los pacientes. Los pacientes de edad avanzada.

La aplicación del preparado de Eviplera no era estudiada a los pacientes mayor 65лет. El preparado de Eviplera debe aplicarse con la precaución a los pacientes de edad avanzada. 

La infracción de la función de los riñones. El tratamiento por el preparado de Eviplera llamaba el aumento pequeño de la concentración media de la creatinina en la sangre en las etapas tempranas de la terapia. El parámetro dado se quedaba estable con el transcurso del tiempo y no se considera es clínico significativo.

Los datos limitados de las investigaciones clínicas confirman el régimen dozirovaniya del preparado de Eviplera una vez al día a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil (el claro de la creatinina de 50-80 ml/minas). Sin embargo a los pacientes con la insuficiencia de la función de los riñones del grado fácil no era pasado las apreciaciones de la seguridad de los componentes separados del preparado (emtritsitabina y tenofovira dizoproksila fumarata). Por eso el preparado de Eviplera debe usarse a los pacientes con la insuficiencia de la función de los riñones del grado fácil solamente en caso de que la utilidad potencial del tratamiento supera el riesgo posible. El preparado de Eviplera es contraindicado aplicar a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado medio o pesado (el claro de la creatinina <50 ml/minas), ya que a tales pacientes les es necesaria la corrección del intervalo dozirovaniya emtritsitabina y tenofovira dizoproksila fumarata que es imposible realizar al uso de combinado el preparado.

La infracción de la función del hígado. Hay una información limitada acerca del uso del preparado de Eviplera los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado fácil y medio (la clase Y y En por la escala Chayld-bebo). A los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado fácil y medio no les es necesario la corrección de la dosis del preparado de Eviplera. Con todo eso, debe aplicar el preparado de Eviplera con la precaución a los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado medio. El preparado de Eviplera no era estudiado a los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado pesado (la clase Con por la escala Chayld-bebo). Por eso su aplicación cerca de este grupo de los pacientes es contraindicada. En caso de la anulación del preparado a los pacientes con el HIV-infección y con la hepatitis B acompañante, el estado de los pacientes debe escrupulosamente ser controlado con el fin de la revelación de los indicios de la agudización de la hepatitis.

Los niños. La seguridad y la eficiencia del uso del preparado de Eviplera a los niños son más menor 18 años no es establecido. 

Los rasgos de la aplicación:

Los pacientes deben ser advertidos que moderno antiretrovirusnye los preparados no curan del HIV-infección, también no es posible advertir el contagio del HIV - por la infección a través de la sangre o por medio del contacto sexual. Debe tomar las medidas necesarias de la prevención para la prevención del contagio del HIV-infección.

La ineficacia Virusologichesky de la terapia y el desarrollo de la resistencia.

El preparado de Eviplera no era estimado a los pacientes que tenían en la anamnesia virusologicheskuyu la ineficacia a la terapia cualesquiera antiretrovirusnym el medio. El preparado de Eviplera no debe ser fijado los pacientes del HIV-1 la infección que tiene la mutación vkodone K65R. Debe guiarse por la lista vinculado con rilpivirinom de las mutaciones solamente al destino del preparado de Eviplera a los pacientes antes que no recibía la terapia. A los participantes de la investigación que recibían эмтрицитабин+тенофовир en la combinación con rilpivirinom c RNK los HIV-1 más de 100 000 copias/ml del comienzo de la terapia más a menudo se notaba la ausencia virusologicheskogo de la respuesta, en comparación con los pacientes, cerca de que en el momento del comienzo de la terapia los índices RNK el HIV-1 eran no más 100 000 copias/ml. Observado virusologicheskaya la ineficacia a los pacientes con los índices RNK llevaba el HIV-1 más de las 100 000 lanzas/ml en el momento del comienzo de la terapia al tratamiento por la combinación эмтрицитабин+тенофовир y rilpivirin a una más alta frecuencia de la formación de la resistencia a los preparados de la clase NNIOT. A los pacientes con nablyudaemoyvirusologicheskoy por el fracaso de la terapia rilpivirinom, se desarrollaba más a menudo la resistencia klamivudinu/emtritsitabinu, en comparación con los pacientes con observado virusologicheskoy por la ineficacia, que recibían el preparado efavirenz. En relación a esto la aplicación del preparado de Eviplera es mostrada para el tratamiento de la infección del HIV-1 en calidad de la primera línea de la terapia a los pacientes que tienen los índices RNK los HIV-1 dentro de los límites de no más 100 000 copias/ml. Tanto como para otros antiretrovirusnyh de los preparados, ante el comienzo de la terapia por el preparado de Eviplera debe analizar la estabilidad genotípica.

El impacto al sistema cardiovascular. El destino rilpivirina en las dosis superterapéuticas (75 mg y 300 mg una vez al día), se acompaña del alargamiento del intervalo QTc sobre el electrocardiograma (EKG). El uso de la dosis recomendada rilpivirina 25 mg una vez al día no es clínico por el impacto significativo a la longitud del intervalo QTc. El preparado de Eviplera debe usarse con la precaución a la aplicación común con los preparados conocidos la capacidad llamar zheludochkovuyu la taquicardia como "la pirueta". 

El destino común con otros medicamentos. El preparado de Eviplera no debe ser fijado junto con otros medios medicinales que contienen emtritsitabin, rilpivirina el hidrocloruro, tenofovira dizoproksila fumarat u otros análogos tsitidina, por ejemplo, lamivudin. No debe aplicar el preparado de Eviplera al mismo tiempo con adefovira dipivoksilom.

El destino común del preparado de Eviplera y didanozina. Es contraindicado el destino común de estos preparados, ya que la influencia de sistema didanozina sube con importancia después de la aplicación común con tenofovira dizoproksila fumaratom que puede subir el riesgo del desarrollo pobochnyhreaktsy, vinculado con didanozinom. Se comunicaba sobre los casos raros del desarrollo de la pancreatitis de la ilaktat-acidosis, a veces con el fallecimiento.

La infracción de la función de los riñones. El preparado de Eviplera es contraindicado fijar a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado medio o pesado (el claro de la creatinina <50 ml/minas). A los pacientes dados les es necesaria la corrección del intervalo del régimen dozirovaniya emtritsitabina y tenofoviradizoproksila fumarata que no puede ser realizado al uso del preparado combinado. El preparado de Eviplera no debe ponerse junto con nefrotoksichnymi por los medios medicinales, o poco tiempo después de su anulación. Durante el uso en la práctica clínica tenofovira dizoproksila fumarata se comunicaba sobre la infracción de la función de los riñones, la insuficiencia renal, el aumento de la concentración de la creatinina, gipofosfatemii y proksimalnoy tubulopatii (incluso el síndrome de Fankoni). Se recomienda estimar el claro de la creatinina a todos los pacientes antes del comienzo del tratamiento por el preparado de Eviplera, también estimar la función de los riñones (el claro de la creatinina y la concentración de los fosfatos en el plasma) todos 4 semanas durante primero godaprimeneniya del preparado, y luego cada 3 meses. A los pacientes con el riesgo del desarrollo de la infracción de la función de los riñones, incluso los enfermos con la infracción de la función de los riñones en la anamnesia en el fondo de la aplicación adefovira dipivoksila, debe más a menudo controlar la función de los riñones. Si a paciente cualquiera que recibe el preparado Eviplera, la concentración de los fosfatos en el suero compone <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el claro de la creatinina es bajado hasta <50 ml/minas, la función de los riñones debe ser estimada repetidamente durante una semana, incluso la definición de las concentraciones de la glucosa y el potasio en la sangre y la glucosa en la orina. Ya que el preparado de Eviplera es el medio combinado medicinal, y los intervalos dozirovaniya de sus componentes separados no pueden ser cambiados, lecheniepreparatom Eviplera siguen cesar a los enfermos con confirmado snizheniemklirensa de la creatinina hasta <50 ml/minas o el descenso de la concentración de los fosfatos en el suero <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Si es mostrada la anulación de un de los componentes preparataeviplera o es necesaria la corrección de la dosis, se puede usar las formas separadas medicinales, que hay en el mercado, emtritsitabina, rilpivirina del hidrocloruro y tenofovira dizoproksila fumarata.

El impacto al tejido óseo. Por medio de dosenergético radiológico absorbtsiometrii (DRA) era revelado pequeño, pero es estadístico el descenso significativo de la densidad mineral del tejido óseo (MPKT) y el contenido de los minerales en el tejido óseo (SMKT) en comparación con el valor inicial, que resultó igual al grupo rilpivirina y el grupo de control. Hay unos datos sobre el descenso MPKT en la columna vertebral y el cambio del nivel de los biomarcadores del tejido óseo en comparación con el valor inicial los enfermos que reciben el tratamiento terofovira dizoproksila fumaratom. No se notaba Sin embargo los aumentos del riesgo perelomovili de los indicios es clínico las infracciones significativas de hueso. Las infracciones de hueso (a veces que contribuyen al desarrollo de las crisis) pueden ser vinculadas sproksimalnoy renal tubulopatiey. A la sospecha a la presencia de las infracciones de hueso debe dirigirse detrás de la consulta correspondiente al médico-especialista. 

Los pacientes con el HIV y la infección acompañante llamada por el virus de la hepatitis B o C. A los pacientes con la hepatitis B crónica o C, que reciben antiretrovirusnuyu la terapia, se nota el riesgo subido del desarrollo de las reacciones pesadas y potencialmente mortales indeseables vinculadas a la infracción de la función del hígado. Para la elección del método óptimo del tratamiento de los pacientes con el HIV-infección y la hepatitis acompañante En, los médicos deben dirigirse a las direcciones modernas del tratamiento del HIV - de la infección. Al destino simultáneo de los preparados para el tratamiento de la hepatitis En o de cm. También las instrucciones de la aplicación de estos preparados. La seguridad y la eficiencia del preparado de Eviplera al tratamiento de la hepatitis crónica Fuera de era estimada. Emtritsitabin y tenofovir por separado y en la combinación mostraban la actividad respecto al virus de la hepatitis En en farmakodinamicheskih las investigaciones. A la anulación del preparado de Eviplera a los pacientes con el HIV-infección y soputstvuyuschimgepatitom En puede surgir la agudización pesada de la hepatitis. Clínico ilaboratornye debe escrupulosamente controlar los índices de los pacientes con el HIV-infección y la hepatitis acompañante En, cerca de que era anulado el preparado de Eviplera, como mínimo durante algunos meses después del cese del tratamiento. En los casos semejantes puede ser fundamentado el reanudamiento del tratamiento de la hepatitis del S. a los pacientes con la enfermedad pesada del hígado o la cirrosis no es recomendable cesar la terapia, ya que la agudización de la hepatitis después de la anulación del preparado puede llevar a la descompensación.

Las enfermedades del hígado. La seguridad y la eficiencia del preparado de Eviplera a los pacientes con las enfermedades significativas de fondo del hígado no eran estimadas. A los enfermos con la insuficiencia de la función del hígado farmakokinetika emtritsitabina no era estudiado. Emtritsitabin no se somete al metabolismo esencial por los fermentos del hígado, por eso la presencia de la insuficiencia de la función del hígado no debe esencialmente influir sobre la actividad del preparado. A los pacientes con la insuficiencia de la función del hígado del grado fácil o medio (la clase Y y En por la escala Chayld-bebo) no les es necesario la corrección de la dosis rilpivirina del hidrocloruro. La aplicación rilpivirina del hidrocloruro no era estudiada a los pacientes con la insuficiencia pesada de la función del hígado (la clase Con por la escala Chayld-bebo). El estudio farmakokinetiki tenofovira a los pacientes con la insuficiencia de la función del hígado ha mostrado que la corrección de la dosis a estos enfermos no es necesario. Es poco probable que a los pacientes con la insuficiencia de la función del hígado del grado fácil medio puede ser necesaria la corrección de la dosis del preparado de Eviplera. El preparado de Eviplera debe usarse con la precaución a los pacientes con la insuficiencia de la función del hígado del grado medio (la clase En por la escala Chayld-bebo) y es contraindicado para el destino en el enfermo con la insuficiencia de la función del hígado del grado pesado (la clase Con por la escala Chayld - Bebo). A los pacientes con la infracción de la función del hígado en la anamnesia se nota también la frecuencia subida de las infracciones de la función del hígado durante combinado antiretrovirusnoy las terapias. Estos enfermos deben encontrarse bajo la observación escrupulosa en concordancia con la práctica estandartizada. Si tales pacientes tienen unos indicios uhudsheniyazabolevaniya del hígado, debe examinar el problema de la interrupción o la anulación del tratamiento. 

El lactato-acidosis.

Al uso de los análogos nukleozidov se comunicaba sobre el desarrollo del lactato-acidosis que se acompañaba de la infiltración habitualmente de grasa del hígado. Las manifestaciones tempranas de este estado (sintomático giperlaktatemiya) incluyen los síntomas de la infracción de la digestión en la forma fácil (la náusea, el vómito, el dolor en el vientre), los síntomas no específicos (la indisposición, la pérdida del apetito, el descenso de la masa del cuerpo), los síntomas respiratorios ( la respiración frecuente y/o profunda) o los síntomas neurológicos (incluso la debilidad muscular). El lactato-acidosis es vinculado a un alto nivel de la mortalidad y puede acompañarse de la pancreatitis, la insuficiencia de la función del hígado y los riñones. El Lactato-acidosis surge habitualmente después de algunos meses de la terapia. El tratamiento por los análogos nukleozidov debe ser cesado en caso del desarrollo sintomático giperlaktatemii y metabólico/lactato-acidosis, que progresa gepatomegalii o la actividad que se aumenta rápidamente aminotransferaz. Los análogos nukleozidov deben ser fijados con la precaución a todos los pacientes (especialmente a las mujeres con la obesidad) con gepatomegaliey, la hepatitis o con otros izvestnymifaktorami del riesgo (incluso los ciertos medios medicinales y el alcohol). Al riesgo especial le pueden ser sujetos los enfermos con la VGS-INFECCIÓN acompañante, el poluchayuschiealfa-interferón y ribavirin. Los pacientes con el riesgo subido deben encontrarse bajo el control escrupuloso. La nueva distribución del tejido celular hipodérmico de grasa (PZHK) Combinado antiretrovirusnaya la terapia puede llamar la nueva distribución PZHK (lipodistrofiyu) al HIV-inquinados de los pacientes. El mecanismo exacto del surgimiento y las consecuencias lejanas de este fenómeno en la actualidad no son conocido. Se Supone que hay un enlace entre el desarrollo vistseralnogo lipomatoza y la recepción de los inhibidores proteazy (IP), también entre lipoatrofiey y nukleozidnymi por los inhibidores de vuelta transkriptazy (NIOT). El riesgo subido del desarrollo lipodistrofii es vinculado a tales factores individuales, como la edad avanzada, también los factores que tienen relación a la recepción de los medios medicinales, por ejemplo, un curso más largo antiretrovirusnoy las terapias y las infracciones, vinculadas a esto, del metabolismo. El examen clínico de los pacientes debe incluir la apreciación de los indicios físicos pereraspredeleniyapodkozhnogo de la grasa. Debe examinar el problema de la necesidad del control de la concentración de los lípidos del suero en ayunas y la concentración de la glucosa en la sangre. En existencia de las indicaciones clínicas, debe ser pasado el tratamiento de las infracciones lipídicas. 

Las infracciones mitohondrialnye. Nukleozidy y los análogos nukleozidov han demostrado la capacidad de llamar in vitro e in vivo mitohondrialnye las infracciones del grado distinto. Se comunicaba sobre el desarrollo mitohondrialnyh de las infracciones cerca del HIV-negativo de los recién nacidos, podvergshihsya a intrauterino y/o postnatalnomu a la influencia de los análogos nukleozidov. Entre las reacciones secundarias básicas registradas se notan las infracciones hematológicas (la anemia, neytropeniya) y las infracciones metabólicas (giperlaktatemiya, giperlipazemiya). Estos cambios tienen a menudo el carácter pasajero. Eran registradas algunas infracciones lejanas neurológicas (la hipertensión, el calambre, las infracciones conductistas). En la actualidad es desconocido, si son las infracciones neurológicas pasajero o constante. Todos los niños, podvergshiesya a la influencia intrauterina nukleozidov o los análogos nukleozidov, hasta el HIV - los recién nacidos negativos, en caso de la manifestación de los indicios correspondientes o los síntomas deben encontrarse bajo la observación escrupulosa kliniko-de laboratorio y pasar la inquisición escrupulosa con el fin de la presencia posible mitohondrialnyh de los cambios.

El síndrome de la reconstitución de la inmunidad. Al comienzo antiretrovirusnoy las terapias cerca del HIV-inquinados de los pacientes con la inmunodeficiencia pesada puede desarrollarse la respuesta inflamatoria a la presencia de las infecciones sin síntomas oportunistas en forma de la aparición o la agudización de los síntomas de la enfermedad antes que pasaba es sin síntomas (el síndrome de la reconstitución de la inmunidad) que puede exigir la observación ulterior escrupulosa y el tratamiento. Habitualmente tales reacciones se observan durante las primeras semanas después del comienzo del tratamiento. A los ejemplos pueden servir tsitomegalovirusnyy retinit, generalizovannye y/o ochagovye mikobakterialnye la infección y pnevmotsistnuyu la neumonía. Debe estimar cualesquiera síntomas de la inflamación y, en caso de necesidad, a tiempo fijar el tratamiento.

La osteonecrosis. Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluso el uso kortikosteroidov, el uso del alcohol, la presencia pesado immunosupressii, un más alto índice de la masa del cuerpo), los casos de la osteonecrosis eran registrados especialmente a menudo a los pacientes con que progresa el HIV-infección y/o a la influencia larga combinado antiretrovirusnoy las terapias. Los pacientes deben recomendar llamar detrás de la consulta al médico a la aparición del dolor en los huesos o el dolor en las articulaciones, el embarazo en las articulaciones o la dificultad en los movimientos.

Los pacientes de edad avanzada. El preparado de Eviplera no era estudiado a los pacientes mayor 65 años. A los enfermos de edad avanzada se nota la probabilidad grande de la presencia de la función bajada de los riñones, por eso el preparado debe ser fijado con la precaución en este grupo de los pacientes. 

La información sobre algunas sustancias auxiliares que entran con la composición del preparado Eviplera. En el preparado de Eviplera contiene las lactosas el monohidrato. Por eso los pacientes con las infracciones raras connaturales del carácter insufrible de la galactosa, con la insuficiencia connatural de la lactasa o con el síndrome malabsorbtsii de la glucosa y la galactosa no deben aceptar el preparado dado.

En el preparado de Eviplera contiene el colorante, el barniz llamado de aluminio " el ocaso amarillo solar" (E110), que puede llamar las reacciones alérgicas a algunos pacientes.

La contracepción a los hombres y las mujeres. Durante la recepción del preparado de Eviplera deben aplicarse los medios eficaces de la contracepción.

La función reproductiva. No hay datos sobre el impacto del preparado de Eviplera en fertilnost las personas. Las investigaciones a los animales no indican a la influencia nociva emtritsitabina, rilpivirina el hidrocloruro o tenofovira dizoproksila fumarata en fertilnost.

El impacto a la conducción del automóvil y el trabajo con los mecanismos. El preparado de Eviplera no influye o ejerce la influencia insignificante sobre la capacidad de la dirección del transporte y el trabajo con los mecanismos. Las investigaciones sobre el estudio del impacto del preparado a la capacidad de la dirección del transporte y el trabajo con los mecanismos no era pasado. Sin embargo debe informar a los pacientes de la posibilidad del surgimiento del cansancio, el vértigo y la somnolencia durante el tratamiento por el preparado de Eviplera. Esto debe ser tomado en consideración a la apreciación de la capacidad del enfermo dirigir el transporte y trabajar con los mecanismos. A la aparición de los fenómenos descritos indeseables debe abstenerse de la ejecución de los tipos indicados de la actividad.

Los efectos secundarios:

Más a menudo las reacciones secundarias que registraban vinculadas a la recepción rilpivirina del hidrocloruro, emtritsitabina, tenofovira dizoproksila fumarata, eran la náusea (9 %), el vértigo (8 %), los sueños insólitos (7 %), el dolor de cabeza (6 %), la diarrea (5 %) y el insomnio (5 %). El perfil de la seguridad emtritsitabina y tenofovira dizoproksila fumarata en estas investigaciones correspondía a la experiencia que precede del uso de estos preparados, cuando cada uno ellos se aplicaba con otros antiretrovirusnymi por los preparados.

Se comunicaba sobre los casos raros del desarrollo de la insuficiencia renal y proksimalnoy tubulopatii (incluso el síndrome de Fankoni) a los pacientes que recibían tenofovira dizoproksila fumarat que llevaba a veces a las infracciones de hueso (de vez en cuando que contribuía al desarrollo de las crisis). Se recomienda observar la función de los riñones a los enfermos que reciben el preparado Eviplera. La aplicación tenofovira dizoproksila fumarata y emtritsitabina puede acompañarse del desarrollo del lactato-acidosis, pesado gepatomegalii con la infiltración de grasa del hígado ilipodistrofii.

La anulación del preparado de Eviplera cerca del HIV-inquinados de los pacientes con la hepatitis acompañante En puede acompañarse de la agudización pesada de la hepatitis.

Las reacciones secundarias del preparado son sistematizadas acerca de cada uno los sistemas de los órganos depende de la frecuencia de la ocurrencia, con el uso de la clasificación siguiente:

- Muy a menudo (≥1/10);

- A menudo (≥1/100, <1/10);

 - Infrecuentemente (≥1/1000, <1/100);

- Raramente (≥1/10000, <1/1000);

- Muy raramente (<1/10000), incluso los casos singulares.

Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático:

Emtritsitabin:

- A menudo: neytropeniya;

Rilpivirina el hidrocloruro:

- A menudo: el descenso de la cantidad de los leucocitos, el descenso de la concentración de la hemoglobina, el descenso del número trombotsitov;

Emtritsitabin:

- Infrecuentemente: la anemia (2).

Las infracciones por parte del sistema inmunitario:

Emtritsitabin:

- A menudo: las reacciones alérgicas;

Rilpivirina el hidrocloruro:

- Infrecuentemente: el síndrome de la reconstitución de la inmunidad.

Las infracciones del cambio de las sustancias y una alimentación:

Rilpivirina el hidrocloruro:

 - Muy a menudo: el aumento de la concentración de la colesterina general (en ayunas), el aumento de la concentración de las lipoproteínas de la densidad baja (LPNP) (en ayunas);

Tenofovir dizoproksil fumarat:

 - Muy a menudo: gipofosfatemiya (1);

Emtritsitabin:

- A menudo: la hiperglicemia, gipertriglitseridemiya;

Rilpivirina el hidrocloruro:

- A menudo: el descenso del apetito, el aumento de la concentración de los triglicéridos;

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Infrecuentemente: la hipocaliemía (1);

- Raramente: el lactato-acidosis.

Las infracciones de la mentalidad:

Emtritsitabin:

- A menudo: el insomnio, los sueños insólitos;

Rilpivirina el hidrocloruro:

- A menudo: la depresión, el insomnio,  los sueños insólitos, la infracción del sueño,  el humor aplastado.

Las infracciones por parte del sistema nervioso:

Emtritsitabin:

 - Muy a menudo: el dolor de cabeza;

Rilpivirina el hidrocloruro: 

- Muy a menudo: el dolor de cabeza;

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Muy a menudo: el vértigo.

Emtritsitabin:

- A menudo: el vértigo;

Rilpivirina el hidrocloruro:

- A menudo: el vértigo, la somnolencia;

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- A menudo: el dolor de cabeza.

Las infracciones por parte del tracto intestinal:

Emtritsitabin:

 - Muy a menudo: la diarrea, la náusea

Rilpivirina el hidrocloruro:

- Muy a menudo: la náusea, el aumento de la actividad pankreaticheskoy las amilasis

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Muy a menudo: la diarrea, el vómito, la náusea;

Emtritsitabin:

- A menudo: el aumento de la actividad de la amilasis, incluso el aumento de la actividad pankreaticheskoy las amilasis; el aumento de la actividad de la lipasa del suero, el vómito, el dolor en el vientre, la dispepsia;

Rilpivirina el hidrocloruro:

- A menudo: el dolor en el vientre, el vómito, el aumento de la actividad de la lipasa, la incomodidad en el vientre, la sequedad en la boca;

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- A menudo: el dolor en el vientre, la inflamación del vientre, el meteorismo;

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Infrecuentemente: la pancreatitis.

Las infracciones de la parte gepatobiliarnoy los sistemas:

Rilpivirina el hidrocloruro:

 - Muy a menudo: el aumento de la actividad transaminaz (AST y/o ALT);

Emtritsitabin:

- A menudo: el aumento de la actividad aspartat - aminotransferazy en el suero (AST) y/o el aumento de la actividad alaninamino - transferazy en el suero (ALT), giperbilirubinemiya;

Rilpivirina el hidrocloruro:

- A menudo: el aumento de la concentración de la bilirrubina;

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- A menudo: el aumento de la actividad transaminaz (ASTi/iliALT);

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Raramente: la infiltración de grasa del hígado, la hepatitis.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas:

Tenofovir dizoproksil fumarat:

 - Muy a menudo: la eflorescencia;

Emtritsitabin:

- A menudo: vezikulobuleznaya la eflorescencia, la eflorescencia pustular, makulopapuleznaya la eflorescencia, la eflorescencia, el picor, la mariposa de la ortiga, el cambio del color de piel (el reforzamiento de la pigmentación) (2);

Rilpivirina el hidrocloruro:

- A menudo: la eflorescencia;

Emtritsitabin:

- Infrecuentemente: angionevrotichesky el hinchazón (3);

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Raramente: angionevrotichesky el hinchazón (3).

Las infracciones por parte de skeletno-muscular y el tejido conjuntivo:

Emtritsitabin:

- Mucho chchasto: el aumento de la actividad kreatinkinazy;

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Infrecuentemente: rabdomioliz (1), la debilidad muscular (1);

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Raramente: osteomalyatsiya (que se manifiesta en forma del dolor de hueso y a veces que contribuye al desarrollo de las crisis) (1,3), miopatiya (1).

La infracción de la función de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías:

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Infrecuentemente: el aumento de la concentración de la creatinina, proteinuriya;

Tenofovir dizoproksil fumarat:

- Raramente: la insuficiencia renal (agudo y crónico), agudo kanaltsevyy la necrosis, proksimalnaya tubulopatiya, incluso el síndrome de Fankoni, la nefritis (incluso   la nefritis aguda intersticial) (3), nefrogennyy la diabetes insípida.

Las infracciones del estado general y la reacción en el lugar de la aplicación:

Tenofovir dizoproksil fumarat:

 - Muy a menudo: la astenia;

Emtritsitabin:

- A menudo: el dolor, la astenia;

Rilpivirina el hidrocloruro:

- A menudo: el cansancio.

(1). Esta reacción secundaria puede surgir como la complicación proksimalnoy tubulopatii. En la ausencia del estado dado no se considera vinculado con la aplicación tenofovira dizoproksila fumarata.

(2). A la aplicación emtritsitabina a los niños la anemia se observaba a menudo, y el cambio del color de piel ( la pigmentación subida) muy a menudo.

(3). La reacción secundaria dada era revelada a postmarketingovom la observación, pero no era registrado en randomizirovannyh, las investigaciones controladas clínicas. La categoría de frecuencia era estimada en razon de los cálculos estadísticos, en vista del total de los pacientes, podvergshihsya a la influencia emtritsitabina en randomizirovannyh, las investigaciones controladas clínicas (n=1563) o en randomizirovannyh, las investigaciones controladas clínicas tenofovira dizoproksila fumarata y en el programa del acceso extendido (n =7319).

El cambio medio de la concentración de la colesterina general ha compuesto (en ayunas) 2 mg/dl, las lipoproteínas de la alta densidad (en ayunas) – 4 mg/dl, las lipoproteínas de la densidad baja (en ayunas) – 1 mg/dl y los triglicéridos (en ayunas) – 7 mg/dl.

La concentración de la creatinina en el suero de la sangre. Durante las investigaciones clínicas de III fase durante primero cuatro semanas de la terapia rilpivirinom se observaba el aumento de la concentración de la creatinina en el suero de la sangre, además la concentración de la creatinina se quedaba estable hasta la 48 semana. Después de 48 semanas de la terapia por término medio los índices han compuesto 0,09 mg/dl (la banda: de 0,20 mg/dl hasta 0,62 mg/dl). A los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil o medio el aumento de la concentración de la creatinina en el suero de la sangre era comparativo al aumento de la concentración de la creatinina en el suero de la sangre a los pacientes con la función normal de los riñones. Estos cambios eran apreciados como es clínico insignificante, y ni un paciente no ha cesado la terapia por razón del aumento de la concentración de la creatinina en el suero de la sangre.

La descripción de las reacciones secundarias separadas. La infracción de la función de los riñones. Ya que el preparado de Eviplera puede llamar el daño de los riñones, se recomienda controlar los índices de la función de los riñones.

La interacción con didanozinom. Es contraindicada la aplicación común del preparado de Eviplera y didanozina, ya que esto lleva a 40-60 % al aumento de la influencia de sistema didanozina que puede subir el riesgo del desarrollo vinculado con didanozinom de las reacciones indeseables. Se comunicaba sobre los casos raros del desarrollo de la pancreatitis y el lactato-acidosis, a veces con la salida mortal.

Dislipidemiya, lipodistrofiya y las infracciones de cambio. Combinado antiretrovirusnaya la terapia se acompaña de tales infracciones metabólicas, como gipertriglitseridemiya, la hipercolesteremia, insulinorezistentnost, la hiperglicemia y giperlaktatemiya. Combinado antiretrovirusnaya la terapia llama la nueva distribución de la capa subcutáneamente-de grasa (lipodistrofiyu) al HIV-inquinados de los pacientes y se manifiesta por la pérdida del tejido celular hipodérmico de grasa en la periferia (superior y las extremidades inferiores) y la esfera facial, la acumulación vistseralnogo de la grasa, la hipertrofia de la mama y la acumulación de la grasa hipodérmica en dorsotservikalnoy las esferas («la giba del búfalo»).

El síndrome de la reconstitución de la inmunidad. A principios de combinado antiretrovirusnoy las terapias cerca del HIV-inquinados de los pacientes con la inmunodeficiencia pesada puede desarrollarse la respuesta inflamatoria a la presencia en el organismo de las infecciones oportunistas, en forma de la aparición o la agudización de los síntomas de la enfermedad antes que pasaba es sin síntomas (el síndrome de la reconstitución de la observación y el tratamiento adicional. Habitualmente tales reacciones se observan durante las primeras semanas después del comienzo del tratamiento.

La osteonecrosis. Los casos de la osteonecrosis eran registrados especialmente a menudo a los pacientes con los factores reconocidos por todos del riesgo, con que progresa el HIV-infección y/o a la influencia larga combinado antiretrovirusnoy las terapias. La frecuencia de esta reacción indeseable no es conocido.

El lactato-acidosis y pesado gepatomegaliya con la infiltración de grasa del hígado. Durante el uso nukleozidnyh de los análogos se comunicaba sobre el desarrollo del lactato-acidosis que se acompaña de la infiltración habitualmente de grasa del hígado. El tratamiento nukleozidnymi por los análogos debe ser anulado en caso de la aparición giperlaktatemii y metabólico/lactato-acidosis, que progresa gepatomegalii o la elevación rápida de la actividad de hígado transaminaz.

La agudización de la hepatitis después de la anulación del tratamiento. Debe escrupulosamente controlar los índices clínicos y de laboratorio de los pacientes con el HIV-infección y la hepatitis acompañante En el embajador de la anulación del preparado de Eviplera.

A-infección VICH/VGV o VICH/VGS. El perfil de la seguridad emtritsitabina, rilpivirina y tenofovira dizoproksila fumarata a los pacientes con a-infección VICH/VGV y el HIV / VGS era semejante al perfil de la seguridad, que se observaba a los pacientes inquinados por el HIV sin a-infección. Con todo eso, como se esperaba, el aumento de la actividad ALT y AST cerca del grupo dado de los pacientes se encontraban más a menudo, que en la populación general del HIV-inquinados de los pacientes.

La interacción con otros medios medicinales:

De las investigaciones de la interacción medicinal con el preparado de Eviplera no era pasado. Ya que en el preparado de Eviplera contiene emtritsitabin, rilpivirina el hidrocloruro y tenofovira dizoproksila fumarat, todos los casos de la interacción medicinal revelada con estas sustancias activas pueden surgir y a la aplicación del preparado de Eviplera. Las investigaciones de la interacción medicinal con estos preparados eran pasadas solamente a los pacientes adultos. Rilpivirin metaboliziruetsya, principalmente, por medio del isofermento P450 (CYP3A). Por eso los medicamentos, indutsiruyuschie o ingibiruyuschie la actividad del isofermento CYP3A, pueden influir sobre el claro rilpivirina. 

Los preparados, contraindicado para la aplicación común.

Se observaba el descenso de la concentración rilpivirina en el plasma a la aplicación simultánea del preparado de Eviplera y las sustancias medicinales, indutsiruyuschih la actividad de los isofermentos CYP3A que puede llevar al descenso del efecto terapéutico del preparado de Eviplera.

Se observaba el descenso de la concentración rilpivirina en el plasma a la aplicación simultánea del preparado de Eviplera con los inhibidores de la pompa de protón (por el aumento pH en el estómago) que puede llevar al descenso del efecto terapéutico del preparado de Eviplera.

Didanozin: la recepción simultánea del preparado de Eviplera y didanozina es contraindicada.

Eviplera – el medicamento combinado, por eso de ello es contraindicado aplicar al mismo tiempo con otros preparados que contienen cualquier de sus componentes: emtritsitabin, rilpivirina el hidrocloruro o tenofovira dizoproksila fumarat.

El preparado de Eviplera es contraindicado aplicar al mismo tiempo con otros análogos tsitidina, por ejemplo, con lamivudinom. No debe fijar el preparado de Eviplera al mismo tiempo con adefovirom dipivoksilom. Las sustancias medicinales, que desaparecen por los riñones: ya que emtritsitabin y tenofovir desaparecen en general por los riñones, la aplicación común del preparado de Eviplera con las sustancias medicinales que bajan la función de los riñones o que competen por activas kanaltsevuyu la secreción (por ejemplo, tsidofovir), puede subir la concentración en el suero emtritsitabina, tenofovira y/o los preparados juntamente fijados. El preparado de Eviplera no debe aplicarse al mismo tiempo con nefrotoksichnymi por los medios medicinales, o poco tiempo después de su anulación. A tales preparados, con otros, se refieren aminoglikozidy, amfoteritsin B, foskarnet, gantsiklovir, pentamidin, vankomitsin, tsidofovir o interleykin-2 (también llamado aldesleykin).

Otros NNIOT: es contraindicada la aplicación común del preparado de Eviplera con otros NNIOT.

Los preparados recomendados para la aplicación común con la precaución.

Los inhibidores de los isofermentos del citocromo P450: a la aplicación común del preparado de Eviplera con los medios medicinales, ingibiruyuschimi la actividad del isofermento CYP3A, era celebrada la promoción de la concentración rilpivirina en el plasma.

Los preparados que alargan el intervalo QT: el preparado de Eviplera debe usarse con la precaución a la aplicación común con las medicinas conocidas la capacidad llamar zheludochkovuyu la taquicardia como "la pirueta". Hay una información limitada acerca de la posibilidad farmakodinamicheskogo las interacciones entre rilpivirinom y los medios medicinales que alargan el intervalo QTс sobre el electrocardiograma. En la investigación sobre los voluntarios sanos, la aplicación además de las dosis terapéuticas rilpivirina (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día) se acompañaban del alargamiento del intervalo QTc en EKG.

Los sustratos de la P-glicoproteína: el preparado de Eviplera debe ser fijado con la precaución con las sustancias medicinales que son los sustratos de la P-glicoproteína (por ejemplo, con digoksinom y dabigatranom). Rilpivirin ingibiruet la actividad de la P-glicoproteína in vitro. La importancia clínica de esto ingibirovaniya es desconocida. Rilpivirin puede aplastar la actividad de la P-glicoproteína en el intestino e influir sobre el metabolismo de las medicinas transportadas por las P-glicoproteínas en el intestino, por ejemplo, a la concentración dabigatrana. Esto puede llevar al aumento de la concentración en el plasma de tales preparados. Rilpivirin ingibiruet activo kanaltsevuyu la secreción de la creatinina en los riñones. Gracias al mismo mecanismo puede ser subida la exposición metformina en la sangre. En el comienzo o después de la terminación de la aplicación común rilpivirina y metformina el estado de los pacientes debe escrupulosamente ser controlado.

Las investigaciones que pasaban con otros medicamentos Emtritsitabin In vitro emtritsitabin no son aplastadas por el metabolismo, mediato por la influencia de cualquier de los isofermentos CYP450 siguientes de la persona: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Emtritsitabin no ingibiruet la actividad del fermento responsable por glyukuronidatsiyu.

No hay es clínico significativo farmakokineticheskoy las intercomunicaciones al destino común emtritsitabina con indinavirom, zidovudinom, stavudinom o famtsiklovirom.

Tenofovira dizoproksila fumarat. El destino común lamivudina, indinavira, efavirenza, nelfinavira o sakvinavira (reforzado ritonavirom), ribavirina o adefovira dipivoksila con tenofovira dizoproksilom fumaratom no llamaba cualquiera significativo farmakokineticheskogo de la interacción.

El preparado combinado emtritsitabin + tenofovir. El destino común takrolimusa con emtritsitabinom/tenofovira dizoproksila fumaratom no llamaba cualquiera significativo farmakokineticheskogo de la interacción.

Las contraindicaciones:

1. La sensibilidad excesiva a rilpivirinu, tenofoviru, emtritsitabinu y/o otros componentes del preparado;

2. La edad infantil hasta 18 años;

3. La infracción de la función de los riñones del grado medio y pesado del peso (el claro de la creatinina <50 ml/minas);

4. La infracción de la función del hígado del grado pesado del peso (la clase Con por Chayld-bebo);

5. El período de la alimentación de pecho;

6. El déficit de la lactasa, el carácter insufrible de la lactosa, glyukozo-galaktoznaya malabsorbtsiya;

7. No debe aplicar el preparado de Eviplera al mismo tiempo con los preparados siguientes:

• los Preparados que contienen los monocomponentes del preparado Eviplera;

• NNIOT;

• Protivosudorozhnye del medio – karbamazepin, okskarbazepin, el fenobarbital, fenitoin;

• los medios Antituberculosos – rifabutin, rifampitsin, rifapentin;

• los Inhibidores de la pompa de protón – tales como omeprazol, ezomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

• Glyukokortikosteroidnye los preparados de la acción de sistema – deksametazon (a la recepción más de una dosis del preparado);

• los Preparados en base al corazoncillo agujereado (Hypericum perforatum);

• Didanozin;

• los Análogos tsitidina (lamivudin);

• Adefovira dipivoksil;

• Nefrotoksichnye los preparados (aminoglikozidy, amfoteritsin B, foskarnet, gantsiklovir, pentamidin, vankomitsin, tsidofovir o interleykin-2 (también llamado aldesleykin) o poco tiempo después de su anulación.

Con la precaución:

1. La infracción de la función del hígado del grado medio (la clase En por la escala Chayld-bebo);

2. La edad es mayor de 65 años;

3. La infracción de la función de los riñones (el claro de la creatinina de 50-80 ml/minas);

4. La aplicación simultánea con:

• por los Preparados capaz de llamar polimorfo zheludochkovuyu la taquicardia como "la pirueta";

• por los Bloqueadores Н2-гистаминовых de los receptores;

• Antatsidami (por ejemplo, el hidróxido del magnesio o el aluminio, el carbonato del calcio);

• por los Inhibidores de los isofermentos Р450;

• por los Sustratos de la R-glicoproteína (digoksin, metformin, dabigatran).

La sobredosis:

Durante el surgimiento de la sobredosis el estado del paciente debe escrupulosamente ser controlado con el fin de la revelación de los indicios de la toxicidad. También, en caso necesario, debe ser pasada la terapia estandartizada que apoya que incluye la observación del estado clínico, el control de los índices básicos del estado del organismo y los datos EKG (la longitud del intervalo QT). Específico antidota no existe. Hasta 30 % de la dosis emtritsitabina y aproximadamente 10 % de la dosis tenofovira pueden ser sacados del organismo por medio de la hemodiálisis. No hay datos sobre la posibilidad de la deducción emtritsitabina o tenofovira del organismo con la ayuda peritonealnogo de la dialisis. Ya que rilpivirin es caracterizado por una alta capacidad que vincula a los proteínas del plasma de la sangre, la dialisis en caso de la sobredosis es ineficaz. Para la desaparición que no se ha absorbido en ZHKT rilpivirina del hidrocloruro puede ser usado también el carbón activo.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar con la temperatura no es más alto 30 °s. Guardar en el embalaje original. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las pastillas cubiertas con la envoltura pelicular, emtritsitabin 200 mg, rilpivirina el hidrocloruro de 27,5 mg (en el recuento en rilpivirin–25 mg), tenofovir dizoproksil fumarat 300 mg.

Por 30 pastillas en los frascos del polietileno de la alta densidad, ukuporennye polipropilenovoy por la tapa con el sistema de la defensa de la apertura por los niños y el control de la primera apertura.

Por 1 frasco junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón.