Topiramat

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 25 mg o 100 mg topiramata.

Las sustancias auxiliares: la celulosa microcristallino, el almidón prezhelatinizirovannyy, el siliceo dioksid de coloide de (las aerofuerzas), el magnesio stearat, opadray II (el alcohol polivinílico, el macrogol, el talco, el titán dioksid, el colorante hinolinovogo amarillo el barniz de aluminio y el colorante del ocaso solar amarillo el barniz de aluminio).

El preparado fijado por el médico-especialista (nevrologom, epileptologom, la siquiatra) a la epilepsia, los ataques convulsivos o las ciertas formas de los ataques de la jaqueca. El tratamiento habitualmente largo, ello puede ser pasado en calidad de la monoterapia, así como en la combinación con otros preparados.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Topiramat es protivoepilepticheskim el medio, se refiere a la clase el sulfato-sustituido monosaharidov. Bloquea los canales de sodio y aplasta el surgimiento de los potenciales repetidos de la acción en el fondo de la depolarización larga de la membrana de la neurona. Sube la actividad aminomaslyanoy gamma los ácidos (GAMK) respecto a algunos podtipov de los GAMK-RECEPTORES (incluido los GAMKA-RECEPTORES), también modula la actividad de los GAMKA-RECEPTORES mismos, obstaculiza la activación kainat/AMPK (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая el ácido) - los receptores a glutamatu, no influye sobre la actividad N-metil-D-aspartata (NMDA) en la relación podtipa de los NMDA-receptores. Estos efectos topiramata son dozozavisimymi a la concentración topiramata en el plasma 1 hasta 200 mkmol/l, con la actividad mínima en los límites de 1 hasta 10 mkmol/l.

Además, topiramat oprime la actividad de algunos isofermentos karboangidrazy (II-IV). Por la expresividad de este efecto farmacológico topiramat cede considerablemente atsetazolamidu - el inhibidor conocido karboangidrazy, por eso la acción dada topiramata no es su componente básico protivoepilepticheskoy de la actividad.

Farmakokinetika. Después de la recepción dentro topiramat rápidamente y se absorbe bien del tracto intestinal. La bioaccesibilidad compone cerca de 81 %. Después de la recepción dentro de 400 mg topiramata la concentración máxima en el plasma (Cmax) 1,5 mkg/ml son alcanzados durante 2 horas. La recepción de la comida no presta es clínico la acción significativa a la bioaccesibilidad topiramata. La cantidad Сmах después de la recepción repetida dentro de 100 mg topiramata dos veces al día ha compuesto por término medio 6,76 mkg/ml.

Farmakokinetika topiramata tiene el carácter lineal, el claro de plasma se queda constante, y el área bajo la curva la concentración/tiempo (AUC) en la banda de las dosis de 100 hasta 400 mg crece en proporción a la dosis.

El enlace con los proteínas del plasma de la sangre para topiramata compone 13-17 % en la banda de las concentraciones en el plasma de la sangre de 0,5-250,0 mkg/ml. Después de la recepción una sola vez en la dosis hasta 1200 mg el volumen medio de la distribución compone 0,55–0,8 l/kg. La cantidad del volumen de la distribución depende del suelo: a las mujeres - aproximadamente 50 % de los valores observados a los hombres que vincula a un más alto contenido del tejido grasoso en el organismo de las mujeres. La concentración equiponderante a la recepción topiramata a los pacientes con la función normal de los riñones es alcanzada en 4-8 días. Penentra en la leche materna y a través de platsentarnyy la barrera.

Después de la recepción dentro metaboliziruetsya cerca de 20 % de la dosis aceptada. metaboliziruetsya por la vía gidroksilirovaniya, la hidrólisis y glyukuronirovaniya. Sin embargo a los pacientes que reciben la terapia acompañante protivoepilepticheskimi los preparados (PEP), que son los inductores mikrosomalnyh de los fermentos, el metabolismo topiramata subía hasta 50 %. Del plasma de la sangre, la orina y kala eran distinguidos e identificados seis prácticamente inactivo metabolitov. A la recepción simultánea de los inductores de los isofermentos del citocromo Р450 el nivel del metabolismo topiramata compone hasta 50 %.

La vía básica de la deducción no cambiado topiramata (cerca de 70 %) y ello metabolitov son los riñones. Después de la recepción dentro el claro de plasma topiramata componía 20–30 ml/minutos Después de la recepción repetida dentro de 50 y 100 mg dos veces al día el período de la semideducción (Т1/2) topiramata del plasma de la sangre compone por término medio 21 hora. Se aleja del plasma por medio de la hemodiálisis.

Farmakokinetika en los casos especiales clínicos. El claro renal y de plasma topiramata al grado fácil de la insuficiencia renal (el claro de la creatinina (KK) más de 70 ml/minas) no es cambiado. Al grado medio de la insuficiencia renal (KK 30-69 ml/minas) el claro renal y de plasma topiramata es bajado a 42 %, y al grado pesado de la insuficiencia renal (KK menos de 30 ml/minas) el claro renal y de plasma topiramata es bajado a 54 % y más.

Al grado moderado y pesado de la insuficiencia de hígado el claro de plasma topiramata es bajado a 20-30 %.

A los pacientes de edad avanzada sin insuficiencia renal y de hígado el claro topiramata no es cambiado.

Farmakokinetika topiramata a los niños, tanto como a los adultos, tiene el carácter lineal con el claro, ajeno a la voluntad de la dosis; la concentración equiponderante topiramata en el plasma de la sangre crece en proporción al aumento de la dosis. A los niños el claro topiramata es subido, y Т1/2 es reducido, por eso a la misma dosis calculando para 1 kg de la masa del cuerpo la concentración topiramata en el plasma de la sangre a los niños será más abajo, que a los adultos. A los niños, tanto como a los adultos, protivoepilepticheskie los preparados, indutsiruyuschie mikrosomalnye los fermentos del hígado, llaman el descenso de la concentración topiramata en el plasma de la sangre y aumentan el grado de su metabolismo.

Las indicaciones:

En la monoterapia a los adultos y los niños desde 6 años con parcial (con el generalización secundario o sin) o es primario generalizovannymi por las toniko-clonías.

Como parte de la terapia compleja a los adultos y los niños son mayores 3 años con parcial con el generalización secundario o sin o generalizovannymi por las toniko-clonías, también para el tratamiento de los calambres condicionados por el síndrome Por Lennoksa-Gasto.

La profiláctica de los ataques de la jaqueca a los adultos después de la apreciación escrupulosa de todas las alternativas posibles. Topiramat no es destinado al tratamiento de los ataques agudos de la jaqueca.

El modo de la aplicación y la dosis:

Dentro, independientemente de la recepción de la comida. No debe dividir las pastillas.

Para el control óptimo de los ataques se recomienda comenzar el tratamiento de las dosis bajas con el aumento ulterior hasta la dosis eficaz. A la aplicación en calidad de la monoterapia es necesario tomar en consideración el impacto posible de la anulación acompañante protivoepilepticheskih de los preparados (PEP) a la frecuencia de los ataques. Cuando no hay necesidad bruscamente de anular PEP, se recomienda bajar sus dosis poco a poco, reduciendo las dosis en 1/3 cada uno 2 ned. A la anulación de los medios medicinales que son los inductores mikrosomalnyh de los fermentos del hígado, la concentración topiramata en el plasma de la sangre crecerá que debe tomar en consideración en la terapia pasada.

La monoterapia. Los adultos. Por el adulto a principios de la realización de la monoterapia - por 25 mg de 1 vez en el día para una noche durante 1 semana. Luego la dosis suben con el intervalo en 1-2 semanas a 25-50 mg/sut (la dosis diaria dividen en 2 recepciones). Al carácter insufrible de tal régimen de la terapia la dosis suben a la cantidad menor o a través de los intervalos grandes. La dosis recogen depende de la eficiencia y perenosimosti de la terapia pasada. La dosis recomendada inicial con destinación especial – 100-200 mg/sut, la dosis máxima diaria no debe superar 500 mg a la monoterapia. Las recomendaciones por dozirovaniyu se refieren a todos los adultos, incluso los pacientes de edad avanzada que no sufren de las enfermedades de los riñones.

A los niños son mayores 6 años a la monoterapia en la primera semana el tratamiento - por 0,5-1 mg/kg de la masa del cuerpo ante el sueño. Luego la dosis suben con el intervalo en 1-2 semanas a 0,5-1 mg/kg en el día (la dosis diaria dividen en dos recepciones). Al carácter insufrible de tal régimen de la terapia la dosis suben más suavemente o a través de los intervalos grandes entre los aumentos de la dosis. La cantidad de la dosis y la velocidad de su aumento están determinadas por la eficiencia clínica y perenosimostyu las terapias. La banda recomendada de las dosis a la monoterapia topiramatom a los niños de 100 mg/sut depende de la eficiencia clínica (a los niños de 6-16 años compone cerca de 2 mg/kg/sut).

Como parte de la terapia combinada. Los adultos. Al destino como parte de la terapia combinada con otros protivosudorozhnymi por los medios medicinales a los adultos la dosis inicial – 25-50 mg de 1 vez en el día para una noche durante 1 ned. Más la dosis aumentan en 25-50 mg cada semana antes del logro de la dosis eficaz. La dosis mínima eficaz compone 200 mg/sut, la dosis media diaria - 200-400 mg, la multiplicidad de la recepción - 2 veces en el día. Las dosis más de 1600 mg en el día no son estudiadas. Al criterio de la selección de la dosis sirve el efecto clínico y perenosimost, a algunos enfermos el efecto dado puede ser alcanzado a la recepción del preparado de 1 vez en el día. Las recomendaciones por dozirovaniyu se refieren a todos los adultos, incluso los pacientes de edad avanzada que no sufren de las enfermedades de los riñones.

Los niños. Al destino como parte de combinado protivosudorozhnoy las terapias a los niños son mayores de 3 años la dosis recomendada sumaria diaria - 5-9 mg/kg por 2 recepciones. La selección de la dosis comienzan con 25 mg/sut (calculando 1-3 mg/kg/sut) para una noche durante 1 semana. En lo sucesivo se puede aumentar la dosis en 1-3 mg/kg durante 1-2 semanas y aceptar en 2 recepciones. Al criterio de la selección correcta de la dosis sirve el efecto estable clínico y bueno perenosimost. La dosis del día hasta 30 mg/kg se transporta habitualmente bien.

La profiláctica de la jaqueca. La dosis recomendada general diaria de 100 mg en 2 recepciones. Comienzan el tratamiento de la dosis por 25 mg o menos ante el sueño durante 1 semana. Luego la dosis aumentan en 25 mg/cut con el intervalo en 1 semana. Al carácter insufrible de tal régimen la dosis suben a la cantidad menor o a través de los intervalos grandes del tiempo. La dosis recogen depende del efecto clínico. A algunos pacientes el resultado positivo es alcanzado a la dosis diaria de 50 mg/sut. A la aplicación de la dosis diaria más de 100 mg/sut del efecto adicional en calidad de la profiláctica de la jaqueca no se observan.

Los pacientes con la insuficiencia renal. Para los pacientes moderado (KK menos de 70 ml/minas) y pesado (KK menos de 30 ml/minas) el grado de la insuficiencia renal la dosis recomendada inicial debe ser reducida en 2 veces, y aumentarla debe a la cantidad menor o a través de los intervalos grandes del tiempo. La dosis recogen depende del efecto clínico. Debe tener en cuenta que el logro de la concentración equiponderante exigirá bolshego la cantidad del tiempo y compondrá de 10 a 15 días después de cada aumento de la dosis del preparado de Topiramat.

Los pacientes que tienen necesidad de la hemodiálisis. Ya que topiramat puede ser quitado por medio de la hemodiálisis, durante su realización la dosis diaria del preparado debe ser aumentada en 50 %. La dosis adicional comparte a 2 partes y es introducido ante el comienzo de la hemodiálisis y después de su terminación. La dosis adicional puede distinguirse depende de las características de la dialisis y la maquinaria usada. La dosis recogen depende del efecto clínico.

A los pacientes con la insuficiencia de hígado debe aceptar el preparado de Topiramat con la precaución bajo el control del médico por el claro bajado topiramata.

A los pacientes de edad avanzada la corrección de la dosis no es necesario.

La anulación del preparado. Los preparados Protivoepileptichesky, incluyendo topiramat, debe anular poco a poco para reducir al mínimo la posibilidad del aumento de la frecuencia de los ataques, bajando la dosis a 50-100 mg con el intervalo en 1 ned al tratamiento de la epilepsia y para 25-50 a la aplicación de Topiramata para la profiláctica de la jaqueca. A los niños la anulación durante 2-8 semanas. Si según las indicaciones médicas es necesaria la anulación rápida topiramata, se recomienda realizar el control correspondiente del estado del paciente. Por la vía básica de la deducción topiramata y ello metabolitov en el tipo no cambiado es ekskretsiya los riñones. La velocidad de la deducción por los riñones depende de la función de los riñones y no depende de la edad. A los pacientes con las infracciones moderadamente o fuerte expresadas de la función de los riñones para el logro de las concentraciones equiponderantes en el plasma de la sangre pueden ser necesarios 10-15 días en comparación con 4-8 días a los enfermos con la función normal de los riñones.

Tanto como a la aplicación de otros PEP, el esquema de la selección de la dosis del preparado de Topiramat debe orientarse a la eficiencia terapéutica (es decir el grado del descenso de la frecuencia de los ataques, la ausencia de los efectos secundarios) y debe tomar en consideración lo que a los pacientes con las infracciones de la función de los riñones para el establecimiento de la concentración equiponderante topiramata en el plasma de la sangre para cada dosis puede ser necesario más de largo tiempo.

Los rasgos de la aplicación:

De las investigaciones especiales controladas, en que topiramat se aplicaba para el tratamiento de las mujeres embarazadas, no era pasado. Hay unos datos que testimonian el enlace posible entre la aplicación topiramata durante el embarazo y los defectos connaturales del desarrollo (por ejemplo, los defectos craneales-faciales ("el labio leporino" / "la boca del lobo"), la hipospadia, el déficit de la masa del cuerpo del fruto y el recién nacido). Los defectos indicados del desarrollo eran fijados a la monoterapia topiramatom, así como a su aplicación simultánea con otros protivoepilepticheskimi por los preparados (PEP). Los datos del recuento beremennostey y los resultados de las investigaciones de la monoterapia topiramatom testimonian el aumento de la probabilidad del nacimiento de los niños con el déficit de la masa del cuerpo (menos 2500). El enlace de estos casos con la recepción topiramata no es establecido. Los datos de otras investigaciones testimonian lo que el riesgo del desarrollo teratogennyh de los efectos al tratamiento combinado con otros protivoepilepticheskimi por los preparados puede ser más alto que a la monoterapia.

La aplicación topiramata al embarazo es contraindicada. Para el período de tratamiento por el preparado es necesario la aplicación de los métodos eficaces de la contracepción.

El número limitado de las observaciones de los pacientes permite suponer que topiramat se separa con la leche materna, por eso durante la aplicación del preparado debe cesar la alimentación de pecho.

A las mujeres que posee el potencial genital, se recomienda usar los métodos eficaces de la contracepción y examinar los tipos alternativos del tratamiento. Si topiramat se aplica durante el embarazo, o si la paciente ha quedado embarazad durante la recepción de este preparado, el médico debe advertirla del riesgo potencial para el fruto.

Los preparados Protivoepileptichesky, incluyendo topiramat, debe anular poco a poco para reducir al mínimo la posibilidad del aumento de la frecuencia de los ataques. Si según las indicaciones médicas es necesaria la anulación rápida topiramata, es necesario realizar el control correspondiente del estado del paciente.

Tanto como a cualquier enfermedad, el esquema de la selección de la dosis debe orientarse al efecto clínico y tomar en consideración lo que a los enfermos con la infracción de la función de los riñones para el establecimiento de la concentración estable topiramata en el plasma para cada dosis puede ser necesario más de largo tiempo (de 10 a 15 días, a diferencia de 4-8 días a los enfermos con la función normal de los riñones). La velocidad de la deducción a través de los riñones depende de la función de los riñones y no depende de la edad. A la terapia topiramatom el aumento muy importante adecuado del volumen del líquido consumido, capaz de bajar el riesgo del desarrollo nefrolitiaza, y así como los efectos secundarios, que pueden surgir bajo el influjo de los cargamentos físicos o las temperaturas subidas.

El desajuste del humor/depresión y las tentativas de suicidio.

A la aplicación del preparado de Topiramat se observa el aumento de la frecuencia del surgimiento de los desajustes del humor (incluso el aumento de la agresividad), psihoticheskih de las reacciones y la depresión.

Durante las investigaciones clínicas a los pacientes con la epilepsia a la aplicación topiramata más a menudo, que en el grupo platsebo, se observaban los casos vinculados al aumento de la actividad de suicidio (los pensamientos de suicidio, las tentativas de suicidio y el suicidio acabado): la frecuencia ha compuesto 0,5 % a los pacientes que recibían topiramat (46 de 8652 pacientes) y 0,2 % a los pacientes que recibían platsebo. El mecanismo del surgimiento de este riesgo es desconocido. A la aplicación topiramata debe pasar la inquisición de los pacientes a la presencia de los pensamientos de suicidio y la conducta de suicidio. Al descubrimiento de la actividad de suicidio a los pacientes es necesario examinar la posibilidad de la realización del tratamiento correspondiente. Los pacientes, sus parientes, debe informar el personal por el cuidado del paciente de la necesidad de llamar al médico a la revelación de los indicios de la tendencia de suicidio y la conducta de suicidio.

Los pacientes con cualesquiera desajustes personales tienen necesidad del control especial, especialmente a principios del tratamiento topiramatom.

nefrolitiaz. A los enfermos con la disposición a nefrorolitiazu sube el riesgo de la formación de las piedras en los riñones, que prevención es necesario el aumento adecuado del volumen del líquido consumido. Por los factores del riesgo del desarrollo nefrolitiaza son nefrolitiaz en la anamnesia (incluido en familiar), la hipercalciuria, la terapia acompañante los preparados, que contribuyen al desarrollo nefrolitiaza.

La infracción de la función de los riñones. Debe observar la precaución al destino del preparado de Topiramat a los pacientes con la insuficiencia renal (el claro de la creatinina <70 ml/minas). Esto es vinculado con que a tales pacientes el claro del preparado es bajado.

La infracción de la función del hígado. A los pacientes con la función violada del hígado topiramat debe aceptar con precaución por el descenso posible del claro de este preparado.

Miopiya y secundario zakrytougolnaya el glaucoma. A la aplicación topiramata es descrito el síndrome que incluye agudo miopiyu con acompañante secundario zakrytougolnoy el glaucoma. Los síntomas incluyen el descenso agudo de la agudeza de la vista y/o el dolor en el ojo. A la investigación oftalmológica revelan miopiyu, uploschenie las profundidades de la cámara delantera, la hiperhemia (la rubefacción de los ojo) y subido vnutriglaznoe la presión, también puede ser midriaz. El síndrome descrito puede ser vinculado con supratsiliarnym por la transpiración, que llama el desplazamiento del cristalino y la envoltura iridisciente y el desarrollo secundario zakrytougolnoy los glaucomas. Como regla, los síntomas surgen después del mes de la terapia primaria. A diferencia de primario otkrytougolnoy los glaucomas, que revelaban raramente a los pacientes hasta 40 años, secundario zakrytougolnaya el glaucoma vinculado a la aplicación topiramata, se observaba a los niños, así como a los adultos. El tratamiento preve la anulación del preparado de Topiramat, si el médico lo cuenta oportuno, y la aceptación de las medidas correspondientes para el descenso vnutriglaznogo las presiones. Subido vnutriglaznoe la presión por falta del tratamiento adecuado puede llevar a las complicaciones serias, hasta la pérdida de la vista.

La acidosis metabólica. A la aplicación topiramata puede surgir giperhloremichesky, no vinculado con el déficit de los aniones, la acidosis metabólica. El descenso semejante de la concentración de los hidrocarbonatos del suero de la sangre es la consecuencia ingibiruyuschego del efecto topiramata en renal karboangidrazu. En la mayoría de los casos el descenso de la concentración de los hidrocarbonatos en el plasma de la sangre pasa a principios de la recepción topiramata, aunque el efecto dado puede manifestarse en cualquier período del tratamiento por el preparado de Topiramat. El descenso de la concentración de los hidrocarbonatos en el plasma de la sangre habitualmente débil o moderado (la concentración media en el plasma de la sangre de 4 mmol/l a la aplicación a los pacientes adultos en la dosis más de 100 mg/sut y a los niños en la dosis cerca de 6 mg/kg/sut). El descenso de la concentración de los hidrocarbonatos en el plasma de la sangre menos de 10 mmol/l se notaba rara vez. Algunas enfermedades o los modos del tratamiento predisp al desarrollo de la acidosis (por ejemplo, la enfermedad de los riñones, las enfermedades pesadas respiratorias, el estatus epiléptico, la diarrea, las intervenciones quirúrgicas, la formación subida ketonovyh de los cuerpos en el organismo, la recepción de algunos medicamentos), pueden ser los factores adicionales que refuerzan el bicarbonato-baja el efecto topiramata. La acidosis crónica metabólica sube el riesgo del desarrollo nefrolitiaza. A los niños la acidosis crónica metabólica puede hacerse la causa osteomalyatsii y llevar a la demora de la tasa de crecimiento. El efecto topiramata al crecimiento y las complicaciones posibles del sistema de hueso a los niños es sistemático no eran estudiado a los niños y los adultos.

Al tratamiento topiramatom debe pasar las investigaciones necesarias, incluso la definición de la concentración de los hidrocarbonatos en el suero de la sangre. Durante el surgimiento de la acidosis metabólica y ello persistirovanii, se recomienda bajar la dosis o cesar la recepción del preparado.

La sobrealimentación. Si el paciente pierde el peso a la recepción topiramata, es necesario examinar el problema de la oportunidad de la sobrealimentación.

A la terapia topiramatom es posible el surgimiento oligogidroza o la anhidrosis. La reducción de la hidradenitis y la hipertermia pueden surgir a los niños sujetos a la influencia de una alta temperatura del medio ambiente. En relación a esto, el consumo muy importante adecuado del líquido, capaz de bajar el riesgo de los efectos secundarios, incluso nefrolitiaza.

Los índices de laboratorio. Cerca de 0,4 % de los pacientes que aceptaban topiramat se observaba la hipocaliemía determinada como el descenso de la concentración del potasio en el suero de la sangre más abajo de 3,5 mmol/l.

Las noticias sobre el impacto posible del preparado a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos. Topiramat ejerce el impacto débil o moderado a la capacidad de dirigir los medios de transporte y trabajar con los mecanismos. Topiramat funciona al sistema nervioso central y puede llamar la somnolencia, el vértigo y otros síntomas. Él puede llamar también las infracciones de la vista. Las reacciones indicadas indeseables pueden presentar la amenaza potencial a los pacientes a la dirección de los de medios de transporte por de ellos y el trabajo con los mecanismos, especialmente durante el establecimiento de la sensibilidad individual al preparado. Durante el tratamiento es necesario observar la precaución a la dirección de los medios de transporte y el trabajo con los mecanismos.

Los efectos secundarios:

La frecuencia de los efectos secundarios es clasificada en concordancia con las recomendaciones de la organización Mundial de la sanidad pública: muy a menudo - no menos 10 %; a menudo - no menos 1 %, pero menos 10 %; infrecuentemente - no menos 0,1 %, pero menos 1 %; raramente - no menos 0.01 %, pero menos 0,1 %; muy raramente - no menos 0 01 %, incluso los mensajes singulares.

Las reacciones más difundidas indeseables (con la frecuencia ³5 % en comparación con el grupo platsebo, que se notaban, por lo menos, en 1 investigación doble ciega controlada): la anorexia, el descenso del apetito, la demora de la actividad intelectual, la depresión, el habla inarticulada, el insomnio, la infracción de la coordinación de los movimientos, la infracción de la atención, el vértigo, la disartria, la infracción de las degustaciones, la hipoestesia, la flaccidez, el descenso de la memoria, nistagm, parestezii, la somnolencia, tremor, la diplopia, la infracción de la vista, la diarrea, la náusea, la fatiga excesiva, la irritabilidad, el descenso de la masa del cuerpo.

Los niños. Las reacciones indeseables, que según los resultados de las investigaciones dobles ciegas clínicas en ³2 veces se encontraban más a menudo a los niños, que a los adultos: el descenso del apetito, el aumento del apetito, giperhloremichesky la acidosis, la hipocaliemía, la infracción de la conducta, la agresión, la apatía, la infracción del adormecimiento, los pensamientos de suicidio, la infracción de la atención, la somnolencia, la infracción del ritmo diario del sueño, la calidad inferior del sueño, el lagrimeo subido, sinusovaya la bradicardia, el estado general no satisfactorio, la infracción del andar.

Las reacciones indeseables que surgían en las investigaciones clínicas exclusivamente a los niños: eozinofiliya, la excitación ideomotor, vertigo, el vómito, la hipertermia, la fiebre, la infracción de la enseñanza.

La tabla №1. Las reacciones indeseables topiramata.

La clase de sistema-de órgano	Muy a menudo	A menudo	Infrecuentemente	Raramente	La frecuencia es desconocida
Las infecciones y la invasión	Ринофарин-гит*
Por parte del sistema hematopoyético y linfático		La anemia	La leucopenia, trombotsitopeniya, limfadenopatiya, eozinofiliya	Нейтропения*
Por parte del sistema inmunitario		Giperchuvstvi-telnost			El hinchazón angionevroti-Chesky *, el hinchazón конъюнктивы*
Por parte del metabolismo y una alimentación		La anorexia, el descenso del apetito	La acidosis metabólica, la hipocaliemía, el aumento del apetito, polidipsiya	La acidosis giperhloremi-Chesky
Por parte de la mentalidad	La depresión	La demora de la actividad intelectual, el insomnio, el habla inarticulada, la inquietud, la confusión de la conciencia, la desorientación, la agresividad, el cambio del humor, la agitación, los saltos de agua del humor, el humor depresivo, la ira, la infracción de la conducta	Los pensamientos de suicidio, las tentativas de suicidio, la alucinación (incluso acústico y visual), psihoticheskie los desajustes, la apatía, la ausencia del habla espontánea, la infracción del sueño, la labilidad emocional, el descenso libido, la nerviosidad, el llanto, disfemiya, la euforia, la paranoia, perseveratsii, los ataques pánicos, la lacrimosidad, la infracción de la lectura, la infracción del adormecimiento, la frialdad emocional, la infracción del pensamiento, la ausencia libido, la apatía, el insomnio, otvlekaemost, el despertar temprano de la mañana, la reacción pánica, el humor levantado	La manía, el desajuste pánico, el sentimiento de la desesperación *, la hipomanía
Por parte del sistema nervioso	Parestezii, la somnolencia, vertigo	La infracción de la atención, la infracción de la memoria, la amnesia, la infracción de las funciones cognitivas, la infracción de las funciones intelectuales, la infracción de las prácticas ideomotores, el calambre, la infracción de la coordinación de los movimientos, tremor, la letargia, la hipoestesia, nistagm, disgevziya, la infracción del equilibrio, la disartria, intentsionnyy tremor, sedatsiya	La opresión de la conciencia, los ataques grandes convulsivos, el estrechamiento de las vistas, los ataques difíciles parciales, la infracción del habla, la excitación ideomotor, el desmayo, la infracción de la sensibilidad, el talismo, la hipersomnia, la afasia, la repetición de las palabras, la hipocinesia, la disquinesia, posturalnoe el vértigo, la calidad inferior del sueño, el sentimiento el quemazón, la pérdida de la sensibilidad, parosmiya, el síndrome cerebeloso, dizesteziya, gipogevziya, el estupor, la torpeza, el aura, agevziya, disgrafiya, la disfasia, periférico neyropatiya, el predesmayo, la distonia, las punzadas	La apraxia, la infracción tsirkadnogo del ritmo del sueño, la hiperestesia, giposmiya, la anosmia, la pérdida del olfato, la aquinesia, la ausencia de la reacción en los irritantes
Por parte del órgano de la vista		La infracción de la vista, la diplopia, la vaguedad de la percepción visual	El descenso de la agudeza de la vista, skotoma, miopiya *, las sensaciones patalógicas en el ojo *, la sequedad de los ojo, la fotofobia, blefarospazm, el lagrimeo, fotopsiya, midriaz, presbiopiya	La ceguedad unilateral, la ceguedad pasajera, el glaucoma, la infracción de la acomodación, la infracción de la vista binocular, vibrátil skotoma, se ha hinchado el siglo *, la hemeralopia, la ambliopía	El zakrytougol glaucoma *, makulopatiya *, la infracción del movimiento глаз*
Por parte del rumor y el laberinto		Vertigo, los zumbidos en los oídos, el dolor en la oreja	La sordera, la pérdida unilateral del rumor, neyrosensornaya tugouhost, la incomodidad en la oreja, el descenso del rumor
Por parte del corazón			La bradicardia (incluso sinusovaya), la sensación de los golpes del corazón
Por parte de los vasos			La hipotensión Ortostatichesky, el descenso de la presión arterial, "las afluencias", vazomotornye las infracciones	El síndrome de Reyno
Por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino		El ahoguío, la hemorragia nasal, zalozhennost de la nariz, rinoreya	El ahoguío al cargamento, la hipersecreción okolonosovyh de los senos, la disfonia
Por parte del tracto intestinal	La náusea, la diarrea	El vómito, la cerradura, el dolor en epigastrii, la dispepsia, el dolor en el vientre, la sequedad en la boca, la incomodidad en el vientre, paresteziya de la membrana mucosa de la cavidad bucal, la gastritis, la incomodidad en el vientre	La pancreatitis, el meteorismo, gastroezofageal reflyuks, el dolor en lo bajo del vientre, la hipoestesia de la membrana mucosa de la cavidad bucal, la hemorragia de las encías, la inflamación del vientre, la incomodidad en epigastrii, la irritación del peritoneo, gipersalivatsiya, el dolor en la mejilla, el mal aliento desagradable, la glosodina
Por parte del hígado y zhelchevyvodya-schih de las vías				La hepatitis, de hígado nedostatoch-nost
Por parte de la piel y las telas hipodérmicas		Alopetsiya, la eflorescencia, el picor	La anhidrosis, la hipoestesia de la persona, la mariposa de la ortiga, el eritema, generalizovannyy el picor, makuleznaya la eflorescencia, el cambio del color de piel, las dermatitis alérgicas, el hinchazón de la persona	El síndrome de Stivensa-Dzhonsona *, mnogoformnaya el eritema *, el olor desagradable de la piel, el periorbital hinchazón *, ochagovaya la mariposa de la ortiga	Tóxico epidermalnyy некролиз*
Por parte del sistema myshechno-esquelético		artralgiya, el espasmo muscular, mialgiya, kontraktura los músculos, la debilidad muscular, el dolor en los músculos del pecho	El hinchazón de las articulaciones *, el embarazo, las kostno-mialgias en el lado, la fatiga muscular	La incomodidad en конечностях*
Por parte de los riñones y mochevyvodya-schih de las vías		nefrolitiaz, pollakiuriya, la disuria	Urinario konkrement, la incontinencia de la orina, la hematuria, las ganas imperativas a la evacuación urinaria, el cólico renal, el dolor en el riñón	Konkrement en la uretra, renal kanaltsievyy la acidosis
Por parte de los órganos genitales y la mama			La infracción de la erección, la infracción de la función sexual
Las infracciones generales y las infracciones en el lugar de la introducción	El cansancio	La fiebre, la astenia, razrazhitelnost, la infracción del equilibrio, las sensaciones desagradables, la indisposición	La hipertermia, la sed, grippopodobnyy el síndrome, la astenia, el descenso de temperatura de las extremidades, la sensación de la embriaguez, el sentimiento de la nerviosidad	El hinchazón de la persona, kaltsinoz
Por parte de los de laboratorio-instrumental índices	El descenso de la masa del cuerpo	El aumento de la masa тела*	Kristalluriya, la leucopenia patalógica, el aumento de la actividad mikrosomalnyh de los fermentos del hígado	El descenso del contenido del bicarbonato en el suero
Las circunstancias sociales			La infracción de la enseñanza

* Son revelados según los resultados de los mensajes espontáneos en postregistratsionnom el período. La frecuencia es contada según las investigaciones clínicas.

La interacción con otros medios medicinales:

El impacto topiramata en la concentración de otros nротивоэпилеnтических nреnаратов (PEP). La recepción simultánea topiramata con otros PEP (fenitoin, karbamazepin, valproevaya el ácido, el fenobarbital, primidon) no presta el impacto a los valores de sus concentraciones estables en el plasma, a excepción de los enfermos separados, a que la adición topiramata a fenitoinu puede llamar el aumento de la concentración fenitoina en el plasma. Esto puede ser vinculado a la opresión de la isoforma específica polimorfa del fermento del sistema del citocromo P450 (CYP2Cmeph). Por eso a cada enfermo, que acepta fenitoin y cerca de que se desarrollan los indicios clínicos o los síntomas de la toxicidad, es necesario seguir la concentración fenitoina en el plasma.

En la investigación farmakokinetiki a enfermo de la epilepsia la adición topiramata a lamotridzhinu no influía sobre la concentración equiponderante último a las dosis topiramata 100-400 mg en el día. Durante el tratamiento y después de la anulación lamotridzhina (la dosis media topiramata 327 mg/sut) la concentración equiponderante topiramata no era cambiada.

El ácido valproevaya: la aplicación combinada topiramata y valproevoy los ácidos a los enfermos que llevan bien cada preparado por separado, se acompaña giperammoniemiey con la encefalopatía o sin ella. En la mayoría de los casos los síntomas y los indicios desaparecen después de la anulación de un de los preparados. Este fenómeno desfavorable no es llamado farmakokineticheskim por la interacción. El enlace entre giperammoniemiey y la aplicación topiramata aisladamente o en la combinación con otros preparados no es establecido. A la recepción común topiramata y valproevoy los ácidos puede surgir la hipotermia (el descenso impremeditado de la temperatura del cuerpo más abajo 35 °s) en la combinación con giperammoniemiey o independientemente. El fenómeno dado puede surgir como después del comienzo de la recepción común valproevoy los ácidos y topiramata, y con el aumento de la dosis topiramata.

Los resultados de la interacción con protivoepilepticheskimi por los preparados son presentados en la tabla №2.

La tabla №2. La interacción topiramata y otros PEP.

PEP	La concentración PEP en el plasma de la sangre	La concentración topiramata en el plasma de la sangre
Fenitoin	↔ / (el aumento de la concentración en los casos singulares)	↓ (48 %)
Karbamazepin	↔	↓ (40 %)
El ácido valproevaya	↔	↔
El fenobarbital	↔	NI
Primidon	↔	NI
Lamotridzhin	↔ (A la dosis topiramata Hasta 400 mg/sut)	↓ (13 %)

↔ - el cambio de la concentración en el plasma de la sangre menos de 10 %;

↑ - el aumento de la concentración a los pacientes separados;

↓ - el descenso de la concentración en el plasma de la sangre;

NI - no era investigado.

Otras interacciones medicinales.

Digoksin: en la investigación con el uso de la dosis una sola vez digoksina el área bajo la curva la concentración/tiempo (AUC) digoksina en el plasma a la recepción simultánea topiramata se disminuía en 12 %. La importancia clínica de esta observación no es claro. Al destino o la anulación topiramata al enfermos que acepta digoksin, es necesario conceder la atención especial al monitoring de la concentración digoksina en el suero.

Los medios que oprimen TSNS: no es recomendable la aplicación común topiramata con los medios medicinales que oprimen las funciones TSNS, también con el alcohol.

El corazoncillo agujereado: a la recepción común topiramata y los preparados del corazoncillo agujereado la concentración topiramata en el plasma de la sangre puede bajar, y en consecuencia, la eficiencia del preparado puede bajar también. Las investigaciones clínicas de la interacción del preparado de Topiramat y los preparados en base al corazoncillo agujereado no eran pasadas.

Los anticonseptivos peroralnye: en la investigación de la interacción medicinal con peroralnymi por los anticonseptivos en que se usaba el preparado combinado que contiene noretisteron (1 mg) y etinilestradiol (35 mkg), topiramat en las dosis 50-800 мr por día no prestaba esencial la línea a la eficiencia noretisterona y en las dosis de 50-200 mg por día - a la eficiencia etinilestradiola. Esencial dozozavisimoe el descenso de la eficiencia etinilestradiola se observaba a las dosis topiramata 200-800 mg por día. La importancia clínica de los cambios descritos no es claro. El riesgo del descenso de la eficiencia de los anticonseptivos y el reforzamiento proryvnyh de las hemorragias debe ser tomado en consideración a los enfermos que aceptan peroralnye los anticonseptivos en la combinación con topiramatom. Los enfermos que aceptan estrogensoderzhaschie los anticonseptivos, deben informar al médico de cabecera sobre cualesquiera cambios en los plazos y el carácter de las menstruaciones. La eficiencia de los anticonseptivos puede ser bajada hasta a la ausencia proryvnyh de las hemorragias.

El litio: a los voluntarios sanos se observaba el descenso AUC del litio a 18 % a la recepción simultánea topiramata en la dosis de 200 mg en el día. A los enfermos con la ciclotimia la aplicación topiramata en las dosis hasta 200 mg en el día no influía en farmakokinetiku del litio, sin embargo a unas más altas dosis (hasta 600 mg en el día) AUC del litio era subida a 26 %. A la aplicación simultánea topiramata y el litio debe controlar la concentración último en el plasma de la sangre.

Risperidon: las investigaciones de la interacción medicinal pasada con la introducción una sola vez y repetida topiramata a los voluntarios sanos y la ciclotimia enferma, han dado los resultados iguales. A la aplicación simultánea topiratama en las dosis de 250 o 400 mg en el día AUC risperidona, 1-6 mg, aceptados en las dosis, en el día, bajan respectivamente a 16 % y 33 %. Además farmakokinetika 9-gidroksirisperidona no era cambiado, y sumario farmakokinetika de las sustancias activas (risperidona y 9-gidroksirisperidona) era cambiada poco. El cambio del nivel de la influencia de sistema risperidona/9-gidroksirisperidona y topiramata no era clínico con importancia, y esta interacción puede tener poco probable el valor clínico.

gidrohlorotiazid: la interacción medicinal era estimada sobre los voluntarios sanos al destino separado y común gidrohlorotiazida (25 mg) y topiramata (96 mg). Los resultados de las investigaciones han mostrado que a la recepción simultánea topiramata y gidrohlorotiazida hay un aumento de la concentración máxima topiramata a 27 % y las áreas bajo las concentraciones curvas topiramata a 29 %. La importancia clínica de estas investigaciones no es revelada. El destino gidrohlorotiazida a los pacientes que acepta topiramat, puede exigir la corrección de la dosis topiramata. Los parámetros Farmakokinetichesky gidrohlorotiazida no se sometían al cambio significativo a la terapia acompañante topiramatom.

A la aplicación simultánea topiramata y metformina se notaba el aumento Cmax y AUC metformina a 18 y 25 % respectivamente, mientras que el claro metformina bajaba a 20 %. Topiramat no influía sobre el tiempo del logro Cmax metformina en el plasma de la sangre. El claro topiramata a la aplicación simultánea con metforminom bajaba. El grado de los cambios revelados del claro no es estudiado. La importancia clínica de la influencia metformina en farmakokinetiku topiramata no es claro. En caso de la adición o la anulación de Topiramata a los pacientes que reciben metformin debe escrupulosamente monitorirovat la corriente de la diabetes.

A la aplicación simultánea pioglitazona y topiramata era revelada la reducción AUC pioglitazona a 15 %, sin cambio Cmax pioglitazona. Estos cambios no eran es estadístico significativo. También para activo gidroksimetabolita pioglitazona era revelado el descenso Cmax y AUC a 13 y 16 % respectivamente, y para activo ketometabolita era revelado el descenso Cmax y AUC a 60 %. La importancia clínica de estos datos no es aclarada. En caso del destino común de Topiramata y pioglitazona debe escrupulosamente controlar la corriente de la diabetes.

A la aplicación glibenklamida (5 mg en el día) aisladamente o al mismo tiempo con topiramatom (150 mg en el día) a los pacientes con la diabetes 2 como AUC glibenklamida bajaba a 25 %. Era bajada También la exposición de sistema - 4-trans-gidroksiglibenklamida y 3-tsis-gidroksiglibenklamida a 13 y 15 % respectivamente. Glibenklamid no influía en farmakokinetiku topiramata en el estado equiponderante. Al destino los pacientes al mismo tiempo glibenklamida y topiramata tienen que tener en cuenta posible farmakokineticheskoe la interacción y escrupulosamente controlar el estado de los enfermos para la apreciación de la corriente de la diabetes.

Otros preparados: debe evitar el uso simultáneo topiramata con los preparados predisp a nefrolitiazu, por el aumento del riesgo de la formación de las piedras en los riñones.

Las investigaciones adicionales de la interacción medicinal son presentadas en la tabla №3.

La tabla №3. Los resultados de las investigaciones adicionales de la interacción entre topiramatom y los medicamentos distintos (LP).

El medicamento (LP)	La concentración LP En el plasma krovia	La concentración topiramata En el plasma krovia
Amitriptilin	El aumento Cmax y AUC metabolita nortriptilina a 20 %	NI
Digidroergotamin (Dentro y la introducción hipodérmica (p/k))	↔	↔
Galoperidol	El aumento AUC metabolita a 31 %	NI
El propranolol	El aumento Cmax para 4 propranololes a 17 % (topiramat 50 mg)	El aumento Cmax de 9 %, el aumento AUC de 16 % (el propranolol de 40 y 80 mg cada 12 horas)
Sumatriptan (Dentro y p/k)	↔	NI
Pizotifen	↔	↔
Diltiazem	La reducción AUC diltiazema a 25 % y dezatsetildiltiazema a 18 %, y ↔ para N-demetildiltiazema	El aumento AUC de 20 %
Venlafaksin	↔	↔
Flunarizin	El aumento AUC de 16 % (50 mg cada uno 12ч) b	↔

^{a. -} Es expresada en el % de los valores _Cmax en el plasma de la sangre y AUC a la monoterapia;

↔ - la ausencia de los cambios _Cmax en el plasma de la sangre y AUC (hasta 15 % de los datos iniciales);

^b - a la recepción repetida dentro flunarizina se observaba el aumento AUC de 14 % que puede ser vinculado a su acumulación durante el logro del estado equiponderante;

NI - no era investigado.

Las contraindicaciones:

La hipersensibilidad a topiramatu o cualquier otro componente del preparado; la edad infantil hasta 6 años a la monoterapia, hasta 3 años como parte de la terapia combinada de la epilepsia;

La edad infantil hasta 18 años a la aplicación para la profiláctica de la jaqueca.

La profiláctica de la jaqueca a las mujeres embarazadas o las mujeres de la edad genital que no usan la contracepción eficaz.

Con la precaución. La insuficiencia renal, la insuficiencia de hígado, la hipercalciuria, nefrourolitiaz (incluido en la anamnesia o en la anamnesia familiar).

La sobredosis:

Los indicios y los síntomas de la sobredosis: los calambres, la somnolencia, la infracción del habla y la vista, la diplopia, la infracción del pensamiento, la infracción de la coordinación, el vértigo, la letargia, el estupor, la hipotensión arterial, el dolor en el vientre, el vértigo, la excitación y la depresión, la acidosis metabólica. En la mayoría de los casos las consecuencias clínicas no eran pesadas, pero eran notados los casos fatales después de la sobredosis con el uso de la mezcla de algunos medios medicinales, incluyendo topiramat. Es conocido el caso a la sobredosis topiramatom en la dosis hasta 110 g que ha llevado a la coma durante 20-24 horas, y en lo sucesivo en 3-4 días la recuperación completa.

El tratamiento: específico antidota no existe, en caso necesario es pasada la terapia sintomática. Es necesario en seguida provocar el vómito y lavar el estómago, aumentar el consumo de agua. En las investigaciones in vitro era mostrado que el carbón activo adsorbe topiramat.

La hemodiálisis – el modo más eficaz de la desaparición topiramata del organismo. A los pacientes se les recomienda el aumento adecuado del volumen del líquido consumido.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar en el lugar, protegido de luz, con la temperatura no es más alto 25 °s. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez 2 años. No aplicar a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las pastillas de 25 mg, cubiertos con la envoltura peliculares, y 100 mg.

Por 10 pastillas en de contorno yacheykovuyu el embalaje de la película polivinilhloridnoy y la laminilla de aluminio tipográfico barnizado o por 100 pastillas en el banco polimérico.

Por 1 2 3 4 5 de contorno, yacheykovyh de los embalajes o un banco junto con la instrucción de la aplicación colocan en el paquete del cartón.