Yondelis

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: trabektedin 1 mg.

Las sustancias auxiliares: sukroza (la sacarosa), el potasio el fosfato monosustituido, el ácido fosfórico 0,1 N, el potasio el hidróxido de 0,1 M (para la corrección rn) 

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Trabektedin representa tristetragidroizohinolinovyy el alcaloide del origen natural (de mar) por primera vez distinguido de Caribeño obolochnika Ecteinascidia turbinata. El preparado posee el mecanismo difícil de la acción dirigida a la transcripción. Él aplasta la transcripción de los genes y coopera con el sistema las reparaciones de los nucleótidos, vinculado con la transcripción.

Trabektedin comunica con pequeño borozdkoy el ADN, como resultado la espiral del ADN se encorva a un lado grande borozdki. Esto pone en marcha la cascada de los procesos que influyen sobre los factores de la transcripción del ADN, los proteínas que comunican con el ADN, y los mecanismos las reparaciones del ADN que lleva, al fin de cuentas, a la infracción del ciclo celular. Trabektedin presta antiproliferativnoe la acción in vitro en una serie de las culturas de las jaulas de los hinchazones de la persona e in vivo en los hinchazones experimentales, incluso el sarcoma, el cáncer de la mama, nemelkokletochnyy el cáncer fácil, el cáncer de los ovarios y el melanoma. En las investigaciones in vitro e in vivo en ksenotransplantatnyh los modelos trabektedin ha mostrado aditivo o sinergichesky el efecto a la aplicación común con doksorubitsinom.

Farmakokinetika. La exposición de sistema trabektedina después de intravenoso infuzii con la velocidad constante es proporcional a la dosis introducida hasta la dosis de 1,8 mg/m2 inclusivamente. Farmakokinetika trabektedina corresponde al modelo locular de la distribución con el período de la semideducción de 175 horas. A la introducción de 1 vez en 3 semanas de la acumulación del preparado en el plasma de la sangre no es revelado.

La distribución. Trabektedin tiene el volumen grande de la distribución (> 5000 que concordará con la distribución extensiva por las telas periféricas. Trabektedin comunica con en parte considerable los proteínas del plasma de la sangre; a las concentraciones generales en el plasma de la sangre de 10 y 100 ng/ml la fracción libre compone respectivamente 2,23 % y 2,72 %.

El metabolismo. Trabektedin es activo metaboliziruetsya. A es clínico las concentraciones significativas hay una oxidación realizada en general por el isofermento CYP3A4, no es posible sin embargo excluir y la contribución de otros isofermentos del sistema del citocromo al metabolismo trabektedina. Esencial glyukuronirovaniya trabektedina no se observaba.

La deducción. Después de la introducción es radioactivo mechennogo trabektedina la cantidad media de la radioactividad en kale (24 días) y a la orina (10 días) ha compuesto respectivamente 58 % (17 %) y 5,8 % (1,73 %) de la dosis introducida. En el tipo no cambiado con la orina y kalom desaparece <1 % de la dosis introducida del preparado. El claro trabektedina en la sangre entera es igual alrededor de 35 l/hora que compone alrededor de la mitad de la hemorragia a través del hígado de la persona. Así, la toma trabektedina en el hígado puede considerarse moderado. La dispersión de los valores del claro trabektedina en el plasma de la sangre alcanza 28–49 %.

Las categorías especiales de los enfermos. El análisis populyatsionnyy farmakokinetiki ha mostrado que el claro trabektedina en el plasma de la sangre no depende de la masa del cuerpo (36–148 kg), el área de superficie del cuerpo (0,9–2,8 м2), la edad (19–83 años) y el suelo de los enfermos. El impacto de la raza y el origen étnico a este índice no era estudiado.

La infracción de las funciones de los riñones. La función de los riñones determinados por el claro de la creatinina, en la banda que había los participantes de las investigaciones clínicas (≥30,3 ml/minas), no influía esencialmente en farmakokinetiku trabektedina. Para los enfermos con el claro de la creatinina menos de 30,3 ml/minas de los datos no existen. El descubrimiento bajo de la radioactividad en la orina después de la introducción una sola vez 14S-trabektedina (<permite suponer 9 % a todos los enfermos) que la infracción de las funciones de los riñones influye flojamente sobre la deducción trabektedina y ello metabolitov.

La infracción de las funciones del hígado. A los enfermos con la infracción de las funciones del hígado el claro trabektedina puede bajar con el aumento correspondiente de la concentración del preparado en el plasma de la sangre.

Las indicaciones:

El Cancer de los ovarios, retsidiviruyuschy después de la terapia en base a las derivadas del platino. Yondelis se aplica en la combinación con pegilirovannym liposomalnym doksorubitsinom (más según el texto – la terapia combinada). Los sarcomas difundidos de las telas suaves a los enfermos insensibles a antratsiklinam e ifosfamidu, o con las contraindicaciones a su aplicación. La eficiencia es mostrada en general a enfermo del liposarcoma y leyomiosarkomoy.

El modo de la aplicación y la dosis:

Para la terapia de los sarcomas difundidos de las telas suaves la dosis recomendada inicial compone 1,5 mg/m2 del área de superficie del cuerpo en forma de 24 horas intravenoso infuzii con el intervalo en 3 semanas.

Para la terapia retsidiviruyuschego del cáncer de los ovarios de Yondelis es fijado en la combinación con pegilirovannym liposomalnym doksorubitsinom (por ejemplo, el preparado de Keliks) cada 3 semanas. Yondelis es introducido en la dosis de 1,1 mg/m2 en forma de 3 horas intravenoso infuzii después de la introducción pegilirovannogo liposomalnogo doksorubitsina en la dosis de 30 mg/m2 en forma de 60 minutos intravenoso infuzii.

Todos los pacientes deben pasar premedikatsiyu glyukokortikosteroidami, por ejemplo, deksametazonom 20 mg intravenosamente 30 minutos antes de cada uno infuzii del preparado de Yondelis, con el fin de la profiláctica del vómito, también posible gepatoprotektornym por la acción. En caso necesario pueden aplicarse los medios adicionales antieméticos. Se recomienda introducir el preparado a través del catéter central venoso.

Yondelis es posible introducir solamente a los índices siguientes de laboratorio:

− el contenido absoluto neytrofilov (ASN) 1500/mkl;

− el contenido trombotsitov ≥100 000/mkl;

− el nivel de la hemoglobina de ≥9 g/dl;

− las concentraciones de la bilirrubina que no supera la frontera superior de la norma

− de la actividad alcalino fosfatazy (el sistema de hueso, no vinculado a la derrota,), que no supera más de en 2,5 veces la frontera superior de la norma (al aumento de la actividad alcalino fosfatazy, probablemente, el sistema de hueso, vinculado a la derrota, es necesario determinar la actividad de los isofermentos de hígado 5-nukleotidazy o gamma glutamiltranspeptidazy) (GGT);

− de la actividad alaninaminotransferazy (ALT) y aspartataminotransferazy (AST), que no superan más de en 2,5 veces la frontera superior de la norma;

− el contenido de la albumina ≥25 g/l;

− el claro de la creatinina de ≥30 ml/minutos

A la terapia combinada:

− a la concentración syvorotochnogo de la creatinina de ≤1,5 mg/dl (≤132,6 mkmol/l) o el claro de la creatinina de ≥60 ml/minas;

− de la actividad kreatinfosfokinazy (KFK) que no supera más de en 2,5 veces la frontera superior de la norma.

Repetido infuzii del preparado de Yondelis es posible pasar también solamente a la observación de los criterios arriba indicados. En caso contrario infuziyu aplazan al plazo hasta 3 semanas antes del logro de la conformidad de los índices de laboratorio de la sangre a los criterios arriba indicados, además el preparado introducen en la misma dosis, en caso de la ausencia de otros fenómenos no hematológicos indeseables de 3-4 grados conforme a la clasificación del instituto Nacional del cáncer de los EEUU.

Si la toxicidad se conserva más de 3 semanas, debe examinar la posibilidad de la anulación del tratamiento.

La corrección de la dosis durante el tratamiento.

Durante primero dos ciclos de 3 semanas de la actividad alcalino fosfatazy, KFK, aminotransferaz (ALT y AST) y la concentración de la bilirrubina debe controlar semanalmente, y en los ciclos ulteriores – por lo menos, 1 vez entre infuziyami.

La dosis del preparado a que sigue infuzii bajan hasta 1,2 mg/m2 en la monoterapia y hasta 0,9 mg/m2 en la terapia combinada a la aparición en cualquier momento entre infuziyami por lo menos a uno izsleduyuschih de los fenómenos:

− neytropeniya <500/mkl, 5 días que se conserva más o que se acompaña de las fiebres o la infección;

− trombotsitopeniya <25 000/mkl;

− el aumento de la concentración de la bilirrubina es más alto de la frontera superior de la norma;

− el aumento de la actividad alcalino fosfatazy (el sistema de hueso, no vinculado a la derrota,), más de en 2,5 veces es más alto de la frontera superior de la norma;

− el aumento de la actividad aminotransferaz (AST o ALT) más de en 2,5 veces es más alto de la frontera superior de la norma, que no se normalizaba a 21 día del ciclo.

A la terapia combinada:

− el aumento de la actividad AST o ALT más de en 5 veces es más alto de la frontera superior de la norma, que no se normalizaba a 21 día del ciclo. La dosificación pegilirovannogo liposomalnogo doksorubitsina debe ser bajada también hasta 25 mg/m2;

− cualquier fenómeno indeseable de 3 o 4 grados del peso (por ejemplo, la náusea, el vómito, la debilidad).

Después del descenso de la dosis por la toxicidad su aumento de vuelta en los ciclos ulteriores no es recomendable. Si cualquier de las reacciones tóxicas de nuevo aparece en los ciclos ulteriores, y el tratamiento da el efecto favorable clínico, la dosis puede más ser bajada hasta 1 mg/m2 a la monoterapia por el preparado de Yondelis o hasta 0,75 mg/m2 a la aplicación de Yondelis en la terapia combinada. Si es necesario bajar la dosis todavía, debe examinar la posibilidad de la anulación del tratamiento. Los factores koloniestimuliruyuschie pueden ser introducidos para la corrección de la toxicidad hematológica en los ciclos ulteriores.

Las categorías especiales de los enfermos.

Los niños. La seguridad y la eficiencia trabektedina a los niños en la actualidad no es establecidas. Por eso no debe aplicar Yondelis a los niños, no serán recibidos los datos adicionales.

Los enfermos de edad avanzada. Las diferencias significativas de los índices de la seguridad o la eficiencia a esta categoría de los enfermos con los tipos diferentes de los hinchazones no es descubierto. El análisis populyatsionnyy farmakokinetiki testimonia la ausencia del impacto de la edad de los enfermos al claro y el volumen de la distribución trabektedina. Por eso la corrección de la dosis, saliendo solamente de la edad, no es recomendable habitualmente.

Los enfermos con la infracción de las funciones del hígado. A los enfermos con la infracción de las funciones del hígado el riesgo de la toxicidad puede ser subido. La aplicación trabektedina a los enfermos con la infracción de las funciones del hígado no era estudiada suficientemente. Las recomendaciones precisas sobre la dosis inicial del preparado para esta categoría de los enfermos en la actualidad no existen. Al tratamiento de tales enfermos debe manifestar la precaución especial. Es posible la corrección de la dosis con el fin de la reducción del riesgo gepatotoksichnosti. Yondelis no es posible aplicar a la concentración subida de la bilirrubina.

Los enfermos con la infracción de las funciones de los riñones. Las investigaciones con la participación de los enfermos con la insuficiencia renal (el claro de la creatinina <30 ml/minas, a la terapia combinada <60 ml/minas) no eran pasados, por eso Yondelisnelzya aplicar cerca de estas categorías de los enfermos. La infracción débil o moderadamente expresada de las funciones de los riñones no influye, lo más probable, en farmakokinetiku trabektedina.

Las recomendaciones de la preparación de la solución. Para la realización infuzii Yondelis disuelven y aguan con el uso sootvetstvuyuschihmetodov las asepsias y la observación de las reglas del recurso con los preparados citotóxicos. En el frasco con 1 mg trabektedina añaden 20 ml del agua estéril para las inyecciones y sacuden antes de la disolución completa, recibiendo la solución con la concentración de 0,05 mg/ml. La solución debe ser transparente, incoloro o korichnevato-amarillo, sin partículas visibles.

Ante infuziey la solución recibida aguan.

Para la dilución de la solución usan 0,9 % la solución del sodio del cloruro o 5 % la solución dekstrozy. Yondelis no es posible mezclar o aguar de otros preparados.

Para infuzii a través del catéter central venoso la cantidad necesaria de la solución que contiene la dosis necesaria del preparado, quitan del frasco por la jeringa y aportan en infuzionnyy el saco/frasco que contiene no menos 500 ml de 0,9 % de la solución del sodio del cloruro o 5 % de la solución dekstrozy.

Por falta de la posibilidad infuzii en la vena central y las necesidades de la introducción de la vena periférica la cantidad necesaria de la solución introducen en infuzionnyy el saco/frasco que contiene no menos 1000 ml de 0,9 % de la solución del sodio del cloruro o 5 % de la solución dekstrozy.

Después de la introducción infuzionnogo de la solución pegilirovannogo liposomalnogo doksorubitsina y ante la introducción del preparado de Yondelisy el sistema para la introducción intravenosa debe ser escrupulosamente lavado 5 % por la solución de agua dekstrozy. Pegilirovannyy liposomalnyy doksorubitsin no es posible mezclar con 0,9 % por la solución del sodio del cloruro.

Ante la introducción parenteralnye las soluciones comprueban es visual con el fin de la ausencia de las partículas y el cambio del color. Después de la disolución y la dilución la solución es químico y físico es estable durante 30 horas a 25 °C. Después de la disolución la solución debe ser criada inmediatamente. El tiempo general de la disolución antes de la terminación de la introducción al paciente no debe superar 30 horas. Yondelis no manifiesta la incompatibilidad con polivinilhloridom y el polietileno infuzionnyh de los sacos y los tubos, también con el titán de los catéteres intravasculares.

Los rasgos de la aplicación:

Yondelis debe aplicar bajo la observación del médico que tiene la experiencia de la realización de la quimioterapia antioncótica.

Ya que a la insuficiencia de hígado el grado de la influencia de sistema trabektedina, es probable, se refuerza, y el riesgo gepatotoksichnosti puede subir, por los enfermos con es clínico por la derrota significativa del hígado, por ejemplo, la hepatitis activa crónica, es necesaria la observación escrupulosa y en caso necesario la corrección de la dosis. A la concentración subida de la bilirrubina siguiente infuziyu trabektedina no es posible pasar.

El aumento convertible agudo de la actividad AST y ALT se observaba a los pacientes que reciben la monoterapia y la terapia combinada el preparado Yondelis. Por el enfermo con la actividad AST subida, ALT o alcalino fosfatazy entre los ciclos de la introducción del preparado de Yondelis puede ser necesario el descenso de la dosis.

Ante el comienzo y durante el tratamiento debe controlar el claro de la creatinina. Trabektedin no es posible aplicar a los enfermos con el claro de la creatinina <30 ml/minas en la monoterapia o a los enfermos con el claro de la creatinina <60 ml/minas en la terapia combinada.

Antes del comienzo del tratamiento, semanalmente durante los primeros 2 ciclos y luego 1 vez durante cada ciclo siguiente sigue pasar la análisis de sangre completa, incluyendo trombotsity y la fórmula leucocitaria. Yondelis no debe fijar a los pacientes con neytropeniey menos 1500/mkl y trombotsitopeniey menos 100000/mkl. A la revelación pesado neytropenii (menos 500/mkl) durante los 5 días, la fiebre que se acompaña o la infección se recomienda la reducción de la dosis.

En la terapia combinada se notaba muy a menudo la leucopenia de 3 o 4 grados. La frontera inferior de la norma del número neytrofilov se observaba con la mediana de 15 días y se restablecía durante una semana. Todos los enfermos deben pasar premedikatsiyu glyukokortikosteroidami, por ejemplo, deksametazonom. En caso necesario pueden aplicarse los medios adicionales antieméticos.

Trabektedin no es posible aplicar a los enfermos con la actividad KFK, que supera la frontera superior de la norma más de en 2,5 veces.

Rabdomioliz se notaba raramente, el aumento serio de la actividad KFK tenían 4 % y 2 % a la monoterapia y la terapia combinada respectivamente, habitualmente a la presencia mielotoksichnosti, la infracción pesada de la función del hígado o la insuficiencia renal. Por eso a la aparición de cualquier de estas formas de la toxicidad, también la debilidad muscular o los dolores en los músculos, debe controlar el estado del enfermo. En el caso rabdomioliza debe inmediatamente comenzar la terapia que apoya, por ejemplo, el cargamento por el líquido, zaschelachivanie de la orina y la dialisis depende de las indicaciones. La aplicación del preparado de Yondelis cesan hasta el permiso completo rabdomioliza.

Debe manifestar la precaución a la aplicación trabektedina al mismo tiempo con los preparados, capaz de llamar rabdomioliz, por ejemplo, statinami.

Se recomienda pasar con insistencia infuziyu a través del catéter central venoso. A la introducción trabektedina en las venas periféricas pueden desarrollarse las reacciones potencialmente pesadas en el lugar de la inyección. Se notaba algunos casos de la penetración trabektedina en la tela con el desarrollo de la necrosis y la necesidad de la intervención quirúrgica. Específico antidota a la penetración trabektedina en la tela no existe.

En postmarketingovom el período de la observación eran revelados los casos raros de las reacciones de la hipersensibilidad (muy raramente – con mortal por la salida) a la monoterapia, así como a la terapia combinada.

Debe manifestar la precaución a la aplicación trabektedina al mismo tiempo con los preparados que prestan gepatotoksicheskoe a la acción, puesto que sube además el riesgo gepatotoksichnosti. Durante el tratamiento trabektedinom debe evitar la recepción del alcohol. La aplicación trabektedina durante el embarazo puede llamar los defectos serios connaturales.

Los hombres y la mujer de la edad reproductiva deben usar los métodos eficaces de la contracepción durante el tratamiento y durante 3 (mujeres) o 5 (hombres) de los meses después de la terminación del tratamiento. A la llegada del embarazo de la mujer deben inmediatamente informar de esto al médico de cabecera.

Trabektedin puede prestar genotoksicheskoe la acción. Ante el comienzo del tratamiento debe dar consulta al enfermo sobre la oportunidad de la conservación de la esperma por la posibilidad del desarrollo de la esterilidad a la aplicación del preparado de Yondelis.

Yondelis es un preparado citotóxico antioncótico y, tanto como en caso de otras sustancias tóxicas, al recurso con él es necesario manifestar la precaución. Debe observar las reglas del recurso y la utilización para los preparados citostáticos.

Con el impacto casual del preparado a la piel, las membranas mucosas o en los ojos debe inmediatamente lavar el lugar del contacto por la gran cantidad del agua.

Debe utilizar el preparado no usado y retiradas en concordancia con las exigencias locales a la utilización de los medios citotóxicos medicinales.

El impacto a la conducción del automóvil y el trabajo con los mecanismos. Algunos efectos secundarios del preparado, tales como la debilidad/astenia, pueden negativamente influir sobre la capacidad de la conducción de un automóvil y la ejecución de los tipos potencialmente peligrosos de la actividad exigente la concentración subida la atención y la rapidez las reacciones ideomotores. Por eso debe abstenerse de la dirección de los medios de transporte y los mecanismos durante la recepción del preparado de Yondelisy.

Los efectos secundarios:

Los fenómenos más difundidos indeseables de cualquier grado del peso eran neytropeniya, la náusea, el vómito, el aumento de la actividad AST/ALT, la anemia, la debilidad, trombotsitopeniya, la anorexia, la diarrea.

El fallecimiento como resultado de los fenómenos indeseables es fijado cerca de 1,9 % de los pacientes a la monoterapia y cerca de 0,9 % de los pacientes a la terapia combinada. La muerte resultaba habitualmente de la combinación de los fenómenos desfavorables, incluyendo pantsitopeniyu y febrilnuyu neytropeniyu (en algunos casos con el desarrollo de la septicemia), la derrota del hígado, renal o multiorgannuyu la insuficiencia y rabdomioliz.

Son más abajo enumerados los fenómenos indeseables, que eran apreciados como es probable o probablemente vinculado con la aplicación del preparado de Yondelis y que se observaban más de en ≥1 % de los casos. La frecuencia del surgimiento de los fenómenos colaterales clasificaban como muy frecuente (≥1/10), frecuente (de <1/10 hasta ≥1/100) e infrecuente (de <1/100 hasta ≥1/1000). En los paréntesis es indicada la frecuencia del surgimiento de los fenómenos (%) colaterales.

Los cambios de los índices de laboratorio: muy a menudo – el aumento de la actividad syvorotochnoy KFK (3-4 grados – 4 %), el aumento de la concentración de la creatinina, la reducción de la concentración de la albumina en el suero de la sangre; a menudo – la reducción de la masa del cuerpo. El aumento de la actividad KFK de cualquier grado se observaba cerca de 23-26 % de los pacientes. El aumento de la actividad KFK en la combinación con rabdomiolizom tenía menos de 1 % de los enfermos.

Por parte del sistema de la hematopoyesis y el sistema linfático:

- Muy a menudo – neytropeniya, trombotsitopeniya, la anemia, la leucopenia;

- A menudo – febrilnaya neytropeniya.

neytropeniya – la manifestación más frecuente de la toxicidad hematológica. neytropeniya 3 y 4 grados se observaba respectivamente en 19 % y 8 % de los ciclos. neytropeniya era convertible y se acompañaba raramente de la fiebre o la infección. Trombotsitopeniya 3 y 4 grados se notaba en 3 % y <1 % de los ciclos, respectivamente. Vinculado con trombotsitopeniey la hemorragia tenían <1 % de los enfermos al tratamiento en el régimen de la monoterapia. La anemia es revelada cerca de 93 % y 94 % de los enfermos a la monoterapia y la terapia combinada, respectivamente. La anemia de 3 y 4 grados es registrada en 3 % y 1 % de los ciclos, respectivamente.

Por parte del tracto intestinal:

- Muy a menudo – el vómito (3-4 grados – 6,5 %), la náusea (3 4 grados – 6 %), la cerradura (3-4 grados – <1 %);

- A menudo – la diarrea (3-4 grados – <1 %), la estomatitis (3-4 grados – <1 %), el dolor en el vientre, la dispepsia, el dolor en el departamento ZHKT superior.

De la parte gepatobiliarnoy los sistemas:

- Muy a menudo – giperbilirubinemiya (3 grados – 1 %), el aumento de la actividad ALT (3 grados – 38 %, 4 grados – 3 %), AST (3 grados – 44 %, 4 grados – 7 %), alcalino fosfatazy, glutamintransferazy gamma.

El aumento pasajero de la actividad AST y ALT 3 grados se notaba, respectivamente, en 12 % y 20 % de los ciclos, y 4 grados – respectivamente, en 1 % y 2 % de los ciclos. La mediana del plazo del logro de la actividad AST máxima y ALT ha compuesto 5 días. En la mayoría de los casos esta toxicidad bajaba hasta 1 grado o desaparecía por 14–15 día, y solamente en <2 % de los ciclos para su normalización eran necesarios más de 25 días. Con el aumento de la cantidad infuzy se observaba la tendencia a la reducción de la actividad AST y ALT. La concentración máxima de la bilirrubina era alcanzada aproximadamente en 7 días después del comienzo del aumento de su concentración, y en una semana después de esto la concentración de la bilirrubina se normalizaba. La frecuencia de la ictericia, gepatomegalii y el dolor en el campo del hígado no superaba 1 %. La mortalidad de los enfermos por la derrota del hígado no superaba 1 %.

Por parte de periférico y el sistema nervioso central:

- Muy a menudo – el dolor de cabeza;

- A menudo – periférico sensorial neyropatiya, la deformación del gusto, el vértigo, paresteziya, el insomnio.

Por parte del sistema cardiovascular:

- A menudo – el descenso de la presión arterial, "las afluencias" de la sangre.

Por parte de los órganos de la respiración:

- A menudo – el ahoguío (3-4 grados – 2 %), la tos. El ahoguío de los 3-4 grados apreciados como vinculados con aplicación trabektedina, tenían 2 % de los enfermos.

Por parte de la piel y los apéndices de la piel:

- A menudo – alopetsiya (se observaba aproximadamente cerca de 3 % de los pacientes a la monoterapia).

Por parte del sistema kostno-muscular:

- A menudo – mialgiya, artralgiya, el dolor en los riñones.

Las infracciones metabólicas:

- Muy a menudo - la anorexia (3-4 grados – <1 %);

- A menudo – la deshidratación, el descenso del apetito, la hipocaliemía.

Otros:

- Muy a menudo – la debilidad (3-4 grados – 9 %), la fatiga excesiva (3-4 grados – 1 %);

- A menudo – la asociación de las infecciones secundarias, la subida de la temperatura del cuerpo, los hinchazones periféricos, la reacción en el lugar de la introducción del preparado.

Dado postmarketingovogo las observaciones: es registrado algunos casos de la penetración trabektedina en la tela con el desarrollo de la necrosis y la necesidad de la intervención quirúrgica.

La insuficiencia de hígado. Eran registrados los casos raros del surgimiento de la insuficiencia de hígado (incluso los casos con la salida mortal) a los pacientes con los estados serios acompañantes clínicos al tratamiento trabektedinom. Por los factores del riesgo, que, es probable, contribuían al aumento, observado en casos este, de la toxicidad trabektedina, eran: la aplicación del preparado en las dosis inadecuadas recomendadas, la interacción posible con los sustratos competitivos del isofermento CYP3A4 o los inhibidores del isofermento CYP3A4, o la ausencia de la profiláctica deksametazonom.

Rabdomioliz. A la terapia combinada por el preparado de Yondelisy y pegilirovannym liposomalnymdoksorubitsinom menos que cerca de 1 % de los pacientes se observaban es clínico los casos significativos del surgimiento rabdomioliza.

Las reacciones alérgicas. Los casos raros del surgimiento de las reacciones de la hipersensibilidad, con la frecuencia muy rara de las salidas mortales, eran registrados en postmarketingovom el período de la observación a la monoterapia por el preparado de Yondelisy, así como a la terapia combinada.

La penetración tradektedina en la tela en el lugar de la introducción y la necrosis de las telas. Los casos raros de la penetración trabektedina en la tela en el lugar de la introducción con la necrosis ulterior de las telas exigentes la intervención quirúrgica, eran registrados en postmarketingovom el período de la observación.

El choque séptico. Durante clínico y postmarketingovyh de las investigaciones se comunicaba sobre los casos del surgimiento del choque séptico, a los pacientes a mono - así como a la terapia combinada por el preparado de Yondelisy.

La interacción con otros medios medicinales:

Ya que trabektedin metaboliziruetsya en general por el isofermento CYP3A4, la aplicación simultánea de los inhibidores potenciales de este isofermento, por ejemplo, ketokonazola, flukonazola, ritonavira, klaritromitsina o aprepitanta, puede subir la concentración trabektedina en la sangre. A la necesidad de la aplicación de tales combinaciones debe escrupulosamente controlar el desarrollo de la toxicidad.

populyatsionnyy farmakokinetichesky el análisis ha mostrado que la concentración trabektedina se aumenta en 19 % a la aplicación simultánea con deksametazonom. La aplicación de los inductores del isofermento CYP3A4, por ejemplo, rifampitsina, el fenobarbital, los preparados del corazoncillo agujereado, puede aún más aumentar el claro trabektedina.

Las investigaciones Doklinichesky han mostrado que trabektedin es el sustrato de la P-glicoproteína (Pgp). La aplicación simultánea de los inhibidores P-gp, por ejemplo, tsiklosporina y el verapamilo, puede cambiar la distribución y/o la deducción trabektedina. La importancia clínica de esta interacción, por ejemplo, para el desarrollo de la toxicidad respecto a TSNS, no es establecida y debe manifestar la precaución a la aplicación simultánea trabektedina y los inhibidores P - la glicoproteína.

Trabektedin no activa y no ingibiruet los fermentos básicos del sistema del citocromo Р450 in vitro. Las investigaciones han mostrado los índices comparativos de plasma farmakokinetiki 30 mg/m2 pegilirovannogo liposomalnogo doksorubitsina a la aplicación de 1,1 mg/m2 trabektedina en comparación con la monoterapia pegilirovannym liposomalnym doksorubitsinom.

Debe evitar la aplicación común del preparado de Yondelisy con los fuertes inhibidores del isofermento CYP3A4. Si esto no parece posible, es necesario pasar el monitoring escrupuloso de la toxicidad, también debe ser examinada la posibilidad de la reducción de la dosis trabektedina.

A la aplicación simultánea trabektedina con fenitoinom puede bajar la absorción fenitoina, que lleva a la agudización de los calambres. No es recomendable la aplicación simultánea trabektedina con fenitoinom o las vacunas vivas debilitadas. La aplicación común trabektedina y la vacuna contra la fiebre amarilla es contraindicada. A la aplicación trabektedina debe evitar la aplicación del alcohol en el tipo gepatotoksichnosti.

Las contraindicaciones:

− la sensibilidad excesiva a cualquier de los componentes del preparado;

− la infección activa seria o incontrolable;

− el embarazo y el período de la mamada.

C por la precaución: a las infracciones de la función del hígado y/o los riñones, al aumento del nivel la creatina - fosfokinazy, a la opresión de la función de la médula.

La sobredosis:

Los datos sobre los efectos de la sobredosis trabektedina son muy limitados. La toxicidad básica esperada es la toxicidad gastrointestinal, la opresión de la médula y gepatotoksichnost. En la actualidad específico antidota para trabektedina no existe. En caso de la sobredosis debe controlar el estado del enfermo y, en caso necesario, pasar la terapia sintomática que apoya.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar con la temperatura de 2 hasta 8 ºC. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Liofilizat para la preparación de la solución para infuzy, 1 mg que contiene trabektedina, en los frascos del cristal, ukuporennyh por el tapón de brombutilovogo del caucho y la tapa de aluminio. Por 1 frasco junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón.