Votrient
El productor: Glaxo Operetaions UK Limited (Glakso Opereyshns YUK Limited) Gran Bretaña
El código de la central telefónica automática: L01XE11
La forma de la salida: las formas Firmes medicinales. Las pastillas.
Las características generales. La composición:
Las pastillas cubiertas con la envoltura pelicular del color rosado, kapsulovidnye, con la grabadura "GS JT" a una parte.
La sustancia activa: pazopaniba el hidrocloruro de 216.7 mg que corresponde al contenido pazopaniba 200 mg
Las sustancias auxiliares: karboksimetilkrahmal del sodio - 21.2 mg, el magnesio stearat - 2.1 mg, povidon К30 - 16 mg, la celulosa microcristallino - 64.1 mg.
La composición de la envoltura pelicular: opadrayy rosado YS-1-14762-A - 9.6 mg (gipromelloza - 5.66 mg, el titán dioksid - 2.98 mg, el macrogol 400 - 0.77 mg, polisorbat 80 - 0.1 mg, el colorante del hierro el óxido rojo - 0.09 mg).
Las propiedades farmacológicas:
El preparado antioncótico, el inhibidor tirozinkinazy para uso interno. Votrient influye activamente sobre muchos receptores-blancos.
Pazopanib comunica con los receptores del factor endotelial del crecimiento de los vasos distinguidos de trombotsitov del factor del crecimiento, y el receptor del factor de las células troncales, además los valores ingibiruyuschey las concentraciones en 50 % (IC50) componen 10 30 47 71 84 y 74 nmol/l, respectivamente.
Pazopanib es el inhibidor de la multitud tirozinkinaz, incluido tirozinkinazy del receptor de los factores endoteliales del crecimiento-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), el receptor del factor del crecimiento trombotsitov el alfa y la beta (PDGFR - α y PDGFR - β), el receptor del factor del crecimiento fibroblastov-1 y-3 (FGFR-1,-3), el receptor tsitokina (Kit), el receptor interleykina-2, indutsiruemogo por la quinasa de las T-jaulas (Itk), leykotsitspetsificheskoy la proteína-tirozinkinazy (Lck) y transmembrannogo glikoproteinovogo del receptor tirozinkinazy (c-Fms). In vitro pazopanib ingibiruet el ligando-indutsiruemoe avtofosforilirovanie VEGFR-2, Kit y PDGFR - β. In vivo pazopanib ingibiruet VEGF-indutsiruemoe fosforilirovanie VEGFR-2, angiogenez y el crecimiento de algunos de tumor humanos ksenotransplantatov cerca de los ratones.
Se observaba el aumento el INFIERNO a las concentraciones equiponderantes pazopaniba.
Farmakokinetika. La absorción
Pazopanib se absorbe, alcanzando Сmах, por término medio, en 2-4 h después de la recepción dentro. La recepción diaria lleva a 1, 2, 3, el aumento AUC 4-múltiple. A la recepción diaria de 800 mg pazopaniba el valor AUC y Сmах componía 1.037 ch×mkg/ml y 58.1 mkg/ml (son equivalentes 132 micrones), respectivamente. El aumento AUC esencial y Сmах no se observaba al aumento de la dosis pazopaniba más de 800 mg.
La exposición de sistema pazopaniba se aumentaba a la recepción con la comida. El destino pazopaniba con la comida con un contenido alto y bajo de la grasa lleva aproximadamente al aumento AUC 2-múltiple y Сmах. Así, pazopanib debe aceptar, por lo menos, por 1 h hasta o en 2 h después de la recepción de la comida.
El destino de 400 mg pazopaniba en el tipo raskroshennoy las pastillas llama el aumento AUC (0-72) y Сmахприблизительно en 2 veces y llama la reducción Tmax aproximadamente para 1.5 horas en comparación con el destino de la pastilla entera. Los resultados dados muestran que la bioaccesibilidad y el grado de la absorción pazopaniba a peroralnom la recepción se aumenta a la recepción raskroshennoy las pastillas en comparación con la pastilla entera. Por eso por tal posibilidad de la influencia subida de la pastilla pazopaniba no debe desmenuzar.
La distribución
La atadura pazopaniba con los proteínas del plasma de la sangre in vivo componía más de 99 % independientemente de la concentración en la banda de 10-100 mkg/ml.
Los datos in vitro permiten suponer que pazopanib es el sustrato para la R-glicoproteína (P-gp) y el proteína de la resistencia del cáncer de la mama (BCRP).
El metabolismo
Las investigaciones in vitro han mostrado que el metabolismo pazopaniba es mediato principalmente por el isofermento CYP3A4, también en el grado CYP1A2 insignificante y CYP2C8.
La deducción
Pazopanib desaparecen despacio con el valor T1/2 medio 30.9 h después de la recepción en la dosis recomendada de 800 mg. La deducción se realiza, en general, por el intestino, además solamente menos de 4 % de la dosis aceptada desaparecen por los riñones.
Farmakokinetika cerca de los grupos especiales de los pacientes
Los pacientes con la infracción de la función de los riñones
La deducción pazopaniba no depende del claro de la creatinina (30–150 ml/minas). La infracción de la función de los riñones no debe influir en la influencia de sistema pazopaniba, por eso 30 ml/minas de la corrección de la dosis no les son necesario a los pacientes con el claro de la creatinina ≥.
Los pacientes con la infracción de la función del hígado
A los pacientes con la infracción fácil de la función del hígado (la concentración normal de la bilirrubina al aumento de la actividad alaninaminotransferazy (ALT) cualquier grado o el aumento de la concentración de la bilirrubina hasta 1,5 × de la frontera superior de la norma (VGN), independientemente del nivel ALT) después de la dosis una sola vez pazopaniba 800 mg una vez en el día los valores medios (Cmax30,9 mkg/ml, el intervalo 12,5–47,3 y AUC (0-24) 841,8 mkg × h/ml, el intervalo 600,4–1078) son comparativas a los valores medios a los pacientes con la función normal del hígado (Cmax49,4 mkg/ml, el intervalo 17,1–85,7 y AUC (0-24) 888,2 mkg × h/ml, el intervalo 345,5–1482).
La dosis máxima llevada pazopaniba a los pacientes con la infracción moderada de la función del hígado (el aumento de la concentración de la bilirrubina> 1,5 × hasta 3 × VGN, independientemente del nivel ALT) componía 200 mg una vez en el día. Los valores Cmax medios (22,4 mkg/ml, el intervalo 6,4–32,9) y AUC (0-24) (350,0 mkg × h/ml, el intervalo 131,8–487,7) después de la recepción de 200 mg pazopaniba una vez en el día a los pacientes con la infracción moderada de la función del hígado componían aproximadamente 45 % y 39 %, respectivamente, de los valores medios a los pacientes con la función normal del hígado después de la recepción del preparado en la dosis de 800 mg una vez en el día. No basta los datos sobre los pacientes con la infracción pesada de la función del hígado (la concentración de la bilirrubina general> 3 × VGN, independientemente del nivel ALT), por eso no se recomienda aplicar pazopanib a estos pacientes.
Las indicaciones:
— El tratamiento del cáncer difundido pochechno-celular;
— El tratamiento del sarcoma difundido de las telas suaves (excepto gastrointestinal stromalnyh de los hinchazones y el liposarcoma) a los pacientes antes que recibían la quimioterapia.
El modo de la aplicación y la dosis:
La dosis recomendada del preparado de Votrient compone 800 mg dentro de 1 veces / de Votrient debe aceptar no menos que por 1 h hasta o en 2 h después de la recepción de la comida. Debe tragar las pastillas enteramente, sin violar su integridad (no romper, no masticar). No debe completar las dosis dejadas pasar, si antes de la recepción de la dosis siguiente había menos de 12 h.
La selección de la dosis
Depende de individual perenosimosti la dosis diaria del preparado puede ser reducida o aumentada con el paso de 200 mg, además la dosis máxima diaria no debe superar 800 mg.
Los grupos especiales de los pacientes
La seguridad y la eficiencia de la aplicación del preparado a los niños no son establecidas.
Las correcciones del régimen dozirovaniya y la frecuencia de la recepción a los pacientes son mayores de edad de 65 años no es necesario.
En relación al grado bajo de la deducción pazopaniba y ello metabolitov por los riñones, la insuficiencia renal no tiene es clínico el impacto significativo en farmakokinetiku pazopaniba, por eso a los pacientes con KK ≥30 ml/minas la corrección del régimen dozirovaniya no es necesario. La experiencia de la aplicación de Votrienta a los pacientes con la insuficiencia renal del grado pesado o a los pacientes que se encuentran en peritonealnom la dialisis o la hemodiálisis, falta, por eso la aplicación de Votrienta a tales pacientes no es recomendable.
La seguridad de la aplicación y farmakokinetika pazopaniba a los pacientes con ya infracciones que hay de la función del hígado no son establecido por completo. No les es necesario a los pacientes con la infracción fácil de la función del hígado, establecido por los valores ALT y la bilirrubina, la corrección de la dosis. A los pacientes con la insuficiencia de hígado del grado medio del peso debe bajar la dosis de Votrienta hasta 200 mg / de los Datos sobre la aplicación pazopaniba a los pacientes con la insuficiencia pesada de hígado (la concentración de la bilirrubina general> 3×ВГН a cualquier nivel ALT) insuficientemente, por eso la aplicación de Votrienta a tales pacientes no es recomendable.
Los rasgos de la aplicación:
El impacto a la función del hígado
A la aplicación de Votrienta son notados los casos del desarrollo de la insuficiencia de hígado (el aumento de la actividad ALT, AST y la concentración de la bilirrubina), incluso los casos con el fallecimiento. Era celebrada en la mayoría de los casos la promoción aislada de la actividad ALT y ACT, que no se acompañaba del aumento simultáneo de la actividad SCHF o la concentración de la bilirrubina.
Es necesario pasar el monitoring de la actividad de los fermentos de hígado ante el destino de Votrienta y, como mínimo, 1 vez en 4 semanas o más a menudo (según las indicaciones clínicas) durante, como mínimo, primeros 4 meses del tratamiento. Debe pasar el monitoring periódico y a la expiración de los primeros 4 meses. Las instrucciones dadas tocan a los pacientes con los valores iniciales de la bilirrubina general ≤ 1.5×ВГН, también los valores de la actividad ALT y ACT ≤ 2×ВГН.
Los pacientes con el aumento aislado de la actividad ALT más arriba VGN en 3-8 veces pueden continuar la recepción de Votrienta, debe además semanalmente monitorirovat los índices de la función del hígado hasta que la actividad ALT no baje hasta 1 grado de la toxicidad o hasta el valor inicial.
Los pacientes con el aumento de la actividad ALT> 8×ВГН deben interrumpir la recepción de Votrienta antes del descenso de la actividad ALT hasta 1 grado de la toxicidad o hasta el valor inicial. Si la utilidad potencial del reanudamiento de la recepción de Votrienta supera el riesgo del desarrollo gepatotoksichnosti, la recepción de Votrienta puede ser recomenzada en la dosis reducida hasta 400 mg de 1 vez / bajo el control semanal de los índices de la función del hígado durante 8 semanas. A las recepciones ulteriores de Votrienta, en caso del aumento repetido de la actividad ALT> 3×ВГН, debe por completo anular Votrient.
A los pacientes con el aumento de la actividad ALT> 3×ВГН y el aumento simultáneo de la concentración de la bilirrubina> 2×ВГН debe por completo anular Votrient. Los pacientes deben encontrarse bajo la observación del médico antes del descenso de la actividad ALT hasta el 1 grado de la toxicidad o hasta el valor inicial. Pazopanib es el inhibidor UGT1А1. A los pacientes con el síndrome de Zhilbera puede surgir indirecto (nekon'yugirovannaya) giperbilirubinemiya del grado fácil. A los pacientes solamente con indirecto giperbilirubinemiey del grado fácil, el Zhilbera, que tiene el síndrome, o con la sospecha a su presencia, con el aumento de la actividad ALT> 3×ВГН el preparado fijan también, como a los pacientes con el aumento aislado de la actividad ALT.
La aplicación simultánea pazopaniba y simvastatina aumenta el riesgo del aumento de la actividad ALT y exige la precaución especial y la observación escrupulosa.
A los pacientes con la infracción moderada de la función del hígado se recomienda bajar la dosis inicial pazopaniba hasta 200 mg / las recomendaciones Adicionales de la corrección de la dosis durante el tratamiento en razon de los resultados de los tests de hígado a los pacientes con ya infracción que hay de la función del hígado faltan.
La hipertensión arterial
Al tratamiento pazopanibom se observaban el aumento el INFIERNO y los casos de la crisis hipertónica. Ante el destino pazopaniba debe conseguir el control adecuado el INFIERNO. No más tarde de 1 semana después del comienzo del tratamiento pazopanibom debe pasar el monitoring el INFIERNO y, en caso necesario, pasar gipotenzivnuyu la terapia, además el descenso de la dosis o la interrupción en la recepción pazopaniba deben ser clínicos son fundamentados.
La hipertensión arterial (sistolicheskoe la presión ≥ 150 mm hg o la presión diastólica ≥ 100 mm hg) surge a principios del curso del tratamiento (aproximadamente en 40 % de los casos por 9 día y en 90 % de los casos durante las primeras 18 semanas). En caso de la aparición de los indicios de la crisis hipertónica o en caso de la hipertensión pesada arterial o constantemente valores subidos el INFIERNO (140/90 mm. Hg), rezistentnyh a gipotenzivnym a los medios y el descenso de la dosis pazopaniba, pazopanib debe anular.
El síndrome de la encefalopatía convertible trasera (SOZE) / convertible leykoentsefalopatichesky el síndrome (LEPS)
A la aplicación pazopaniba se comunicaba sobre el surgimiento SOZE/LEPS. SOZE/LEPS se manifiesta por los síntomas siguientes: el dolor de cabeza, la hipertensión arterial, el calambre, la somnolencia, la confusión de la conciencia, la ceguedad, otras infracciones de la vista y las infracciones neurológicas. Se comunicaba sobre los casos con el fallecimiento. Pazopanib debe anular a los pacientes con SOZE/LEPS.
Las infracciones de la función del corazón
Durante las investigaciones clínicas eran registradas las infracciones siguientes de la función del corazón: la insuficiencia cardíaca crónica; el descenso de la fracción del lanzamiento del ventrículo izquierdo (FVLZH). La insuficiencia cardíaca crónica era notada a 3 de 240 pacientes (1.0 %) en la 3 fase de la investigación SMT clínica. En las investigaciones dadas clínicas el descenso FVLZH a los pacientes que pasaban la inquisición después de la etapa inicial de la investigación, era notado en 11 % de los casos (16/142) en el grupo que recibía pazopanib, en comparación con 5 % (2/40) - en el grupo platsebo. 14 de 16 pacientes en el grupo que recibía pazopanib, sufrían de la hipertensión acompañante arterial, que podía contribuir a la agravación de la función cordial a los pacientes predispuestos (por ejemplo, que recibían antes la terapia por los antibióticos antratsiklina) a expensas del aumento del postcargamento.
Es necesario pasar el monitoring y la corrección oportuna de la presión arterial con la aplicación de la combinación antigipertenzivnoy de la terapia y la selección de la dosis pazopaniba (la anulación y el destino repetido de la terapia ya en dosis menor, en vista de la situación clínica). Debe escrupulosamente revelar a los pacientes los indicios clínicos de la insuficiencia cardíaca estancada. A los pacientes con el riesgo del desarrollo de la infracción de la actividad cordial se recomienda determinar inicial FVLZH, también pasar las medidas FVLZH regulares repetidas.
El alargamiento del intervalo QT y zheludochkovaya la taquicardia como "la pirueta"
A la aplicación pazopaniba se notaban los casos del alargamiento del intervalo QT y zheludochkovoy las taquicardias como "la pirueta".
A los pacientes que tienen en la anamnesia el alargamiento del intervalo QT, que aceptan antiaritmicheskie y otros preparados que alargan el intervalo QT, también a los pacientes con las enfermedades del corazón, que pueden complicarse por las infracciones del ritmo, se recomienda aplicar pazopanib en condiciones del control EKG periódico y la concentración de los electrólitos (el calcio, el magnesio, el potasio).
La trombosis arterial
Son registrados los casos del infarto del miocardo, la estenocardia, ishemicheskogo de la hemorragia cerebral y la isquemia pasajera del cerebro. Se comunicaba sobre los casos con el fallecimiento.
Pazopanib debe ser fijado con la precaución a los pacientes con el riesgo subido del surgimiento de la trombosis arterial o con la trombosis arterial en la anamnesia. Pazopanib no era estudiado a los pacientes, cerca de que estos acontecimientos se observaban durante 6 meses que preceden. Así, la decisión del destino pazopaniba sigue aceptar individualmente en razon de la apreciación de la correlación el riesgo/utilidad.
Venoso tromboembolicheskie las complicaciones
Durante las investigaciones clínicas eran registrados los casos venoso tromboembolicheskih de las complicaciones, incluso la trombosis venosa y fatal emboliyu de la arteria neumónica. La frecuencia del desarrollo de estos acontecimientos era más alta en la populación con SMT (5 %) en comparación con la populación con PKR (2 %).
Trombotichesky mikroangiopatiya
Durante las investigaciones clínicas pazopaniba (donde pazopanib se usaba en calidad de la monoterapia, en la combinación con bevatsizumabom y en la combinación con topotekanom) eran registrados los casos tromboticheskoy mikroangiopatii.
Pazopanib debe anular a los pacientes con tromboticheskoy mikroangiopatiey.
La reconstitución de las consecuencias tromboticheskoy mikroangiopatii se observaba después de la anulación del preparado.
Las hemorragias
Debido a que a la aplicación pazopaniba son registrados los casos de las hemorragias (incluido con el fallecimiento), los pacientes, cerca de que se notaban los episodios de la hemoptisis, debe fijar las hemorragias intracraneales o gastrointestinales durante los últimos 6 meses Votrient con la precaución.
La perforación y la formación de las fístulas ZHKT
Se notaban los casos de la perforación ZHKT y la formación de las fístulas. Se comunicaba sobre los casos con el fallecimiento. En relación a esto debe fijar Votrient con la precaución a los pacientes con el riesgo subido de la perforación ZHKT y la formación de las fístulas.
La cicatrización de las heridas
Las investigaciones del impacto pazopaniba a la cicatrización de las heridas no eran pasadas.
Ya que los inhibidores VEGFR pueden empeorar la cicatrización de las heridas, pazopanib debe anular como mínimo en 7 días ante la intervención planificada operativa.
Debe aceptar la decisión del reanudamiento del tratamiento pazopanibom después de la operación en razon de la apreciación clínica de la adecuación de la cicatrización de la herida postoperacional. Votrient debe anular a los pacientes con la divergencia de los labios de la herida.
La hipotireosis
Se recomienda el monitoring profiláctico de la función de la glándula tiroides.
Proteinuriya
En el fondo de la terapia pazopanibom son notados los casos del surgimiento proteinurii. Se recomienda el monitoring periódico de la dinámica proteinurii a tales pacientes. En caso del desarrollo del síndrome renal pazopanib debe anular.
Las infecciones
Hay unos mensajes de las infecciones serias (con neytroneniey o sin ella), en algunos casos con el fallecimiento.
La combinación con otros tipos de la terapia de sistema antioncótica
Las investigaciones clínicas de la aplicación pazopaniba en la combinación con pemetreksedom (nemelkokletochnyy el cáncer fácil) y lapatinibom (el cáncer del cuello uterino) eran cesadas antes del plazo en relación al crecimiento de las manifestaciones tóxicas y/o la mortalidad. En relación a esto establecer la dosis segura y eficaz a la aplicación de las combinaciones dadas no consiguió. En la actualidad pazopanib no es mostrado para la aplicación en la combinación con otros preparados antioncóticos.
Las interacciones
Debe evitar la aplicación simultánea con los inhibidores potentes del isofermento CYP3A4 o P-gp en relación al riesgo del aumento de la exposición a pazopanibu. Se Recomienda examinar la posibilidad de la aplicación simultánea pazopaniba con los medicamentos alternativos, que o no influyen, o ejercen el impacto mínimo al isofermento CYP3A4 o P-gp.
El neumotórax
En las investigaciones clínicas de la aplicación pazopaniba al sarcoma difundido de las telas suaves se observaban los casos del neumotórax. Los pacientes que reciben el tratamiento pazopanibom, debe escrupulosamente observar respecto al surgimiento de los indicios y los síntomas del neumotórax.
La toxicidad reproductiva
Las investigaciones Doklinichesky en los animales han mostrado la toxicidad reproductiva. La paciente tiene que explicar el riesgo potencial para el fruto. A las mujeres de la edad genital se recomienda evitar la llegada del embarazo durante el tratamiento pazopanibom.
El uso en la pediatría
Ya que el mecanismo de la acción pazopaniba puede contribuir al desarrollo de las infracciones expresadas del crecimiento y sozrevaniya de los órganos durante temprano postnatalnogo no debe fijar los desarrollos (según los datos doklinicheskih de las investigaciones), pazopanib a los niños de edad hasta 2 años.
El impacto a la capacidad de la conducción de autotransporte y la dirección de los mecanismos
El impacto pazopaniba a la capacidad de dirigir autotransporte no era estudiado. Tomando en consideración las propiedades farmacológicas del preparado, los impactos a la actividad de esta especie no se espera. Debe tener en cuenta el estado general del paciente y el perfil del efecto secundario del preparado.
Los efectos secundarios:
La seguridad pazopaniba al tratamiento del cáncer difundido pochechno-celular (PKR) era estimada en el curso randomizirovannogo, el invidente doble, el multicentro platsebo-controlado de la investigación. Los pacientes con difundido y/o metastático PKR eran randomizirovany a los 2 grupos que recibían pazopanib en la dosis de 800 mg de 1 vez / (n=290) y platsebo (n=145).
La seguridad pazopaniba al tratamiento del sarcoma de las telas suaves (SMT) era estimada en el curso randomizirovannogo, el invidente doble, el multicentro platsebo-controlado de la investigación. Los pacientes con difundido SMT (n=369), que recibían antes la terapia antratsiklinami o las terapias que no están sujetas antratsiklinami, eran randomizirovany en los 2 grupos que recibían pazopanib en la dosis de 800 mg de 1 vez / (n=246) y platsebo (n=123).
Las reacciones indeseables son enumeradas en la tabla 1 en concordancia con la derrota de los órganos y los sistemas de los órganos y la frecuencia de la ocurrencia. La frecuencia de la ocurrencia está determinada por lo siguiente образом:очень a menudo (≥1/10), a menudo (≥1/100 y <1/10), infrecuentemente (1/1 000 y <1/100), es raro (1/10 000 y <1/1 000), es muy raro (<1/10 000, incluso los casos separados). Las categorías de la frecuencia eran formadas en razon de las investigaciones clínicas del preparado y los datos postregistratsionnogo las observaciones, incluido los mensajes espontáneos de los casos clínicos; los informes de las reacciones serias indeseables durante las investigaciones corrientes; las investigaciones de la farmacología clínica y eksplorativnyh de las investigaciones que estiman la aplicación del preparado según las indicaciones, no registradas al momento presentes.
La tabla 1.
Las reacciones secundarias Difundido el Sarcoma de las telas suaves
Pochechno-celular
El cáncer
Las enfermedades infecciosas y parasitarias
Las infecciones (con o sin
neytropenii) infrecuentemente infrecuentemente
Las infecciones de las encías • a menudo
Los neoplasmas de buena calidad, malignos y no precisados
(Incluyendo kisty y los pólipos)
Los dolores en los neoplasmas • muy a menudo
Por parte del sistema de la hematopoyesis
neytropeniya a menudo muy a menudo
Trombotsitopeniya a menudo muy a menudo
La leucopenia a menudo muy a menudo
Por parte del sistema endocrino
Гипотиреоз* A menudo a menudo
El aumento de la actividad
tireotropnyh de las hormonas
En la sangre a menudo •
El descenso de la concentración
Las glucosas en la sangre infrecuentemente •
Por parte del sistema nervioso
El vértigo a menudo muy a menudo
El insomnio • a menudo
La hemorragia cerebral hemorrágica infrecuentemente •
La hipoestesia infrecuentemente •
Periférico sensorial
neyropatiya infrecuentemente a menudo
Paresteziya a menudo infrecuentemente
El atascamiento a menudo •
La debilidad a menudo infrecuentemente
La somnolencia a menudo •
Disgevziya
(El desajuste del gusto) a menudo muy a menudo
El dolor de cabeza muy a menudo muy a menudo
La infracción cerebral
Las circulaciones de la sangre infrecuentemente •
Ishemichesky инсульт* infrecuentemente infrecuentemente
Tranzitornaya ishemicheskaya
El ataque (la infracción pasajera
De la circulación de la sangre cerebral) * a menudo •
El síndrome convertible trasero
De la encefalopatía es raro raramente
Por parte del corazón
Las infracciones cordial
De la actividad (tales como
El descenso de la fracción del lanzamiento
Del ventrículo izquierdo y crónico
La insuficiencia cardíaca) * infrecuentemente a menudo
La bradicardia (pasa
Es sin síntomas) ** muy a menudo muy a menudo
El infarto миокарда* infrecuentemente a menudo
La isquemia del miocardo a menudo •
El alargamiento del intervalo QT* a menudo a menudo
La taquicardia zheludochkovaya
Como "la pirueta" (torsade de
pointes) * infrecuentemente •
La disfunción del corazón infrecuentemente a menudo
Por parte de los vasos
La hemorragia en de cabeza мозг* infrecuentemente infrecuentemente
La hemorragia nasal a menudo a menudo
Gastrointestinal
кровотечение* Infrecuentemente infrecuentemente
La hemorragia pischevodnoe infrecuentemente infrecuentemente
La hematuria a menudo infrecuentemente
Arterial гипертензия* muy a menudo muy a menudo
Neumónico кровотечение* infrecuentemente a menudo
Venoso tromboembolicheskie
осложнения* Infrecuentemente a menudo
La hemorragia zabryushinnoe infrecuentemente infrecuentemente
La hemorragia rectal infrecuentemente infrecuentemente
Trombotichesky mikroangiopatiya
(Incluido tromboticheskaya
trombotsitopenicheskaya de la púrpura y
El síndrome gemolitiko-urémico) es raro raramente
La hemorragia de la cavidad bucal infrecuentemente a menudo
La hemorragia gemorroidalnoe infrecuentemente •
La hemorragia anal • a menudo
Las afluencias a menudo a menudo
La crisis hipertónica infrecuentemente •
Por parte del sistema respiratorio
La tos • muy a menudo
La disfonia a menudo a menudo
Dispnoe (el ahoguío ) • muy a menudo
El neumotórax • a menudo
Rinoreya • infrecuentemente
Los dolores en rotoglotke • infrecuentemente
El hipo • a menudo
La hemoptisis infrecuentemente infrecuentemente
Neumónico emboliya infrecuentemente •
La hemorragia bronquial • infrecuentemente
Las infracciones por parte del cambio de las sustancias
La anorexia muy a menudo muy a menudo
El descenso de la masa del cuerpo a menudo muy a menudo
El descenso del apetito muy a menudo muy a menudo
La deshidratación • a menudo
Por parte del sistema digestivo
El meteorismo a menudo a menudo
La estomatitis ulcerosa infrecuentemente •
Frecuente oporozhnenie del intestino infrecuentemente •
La hematemesis infrecuentemente •
Gematohezis infrecuentemente •
La perforación podvzdoshnoy los intestinos infrecuentemente infrecuentemente
La melena infrecuentemente infrecuentemente
La pancreatitis infrecuentemente infrecuentemente
La peritonitis infrecuentemente infrecuentemente
La hemorragia de superior
De los departamentos gastrointestinal
De la carretera infrecuentemente infrecuentemente
La hemorragia Gastrointestinal infrecuentemente infrecuentemente
El dolor en el vientre muy a menudo muy a menudo
La anorexia muy a menudo muy a menudo
La diarrea muy a menudo muy a menudo
La dispepsia a menudo a menudo
La perforación del estómago o кишечника* infrecuentemente •
La formación gástrico
E/o intestinal свищей* infrecuentemente infrecuentemente
La fístula exterior celiaca infrecuentemente infrecuentemente
El aumento de la actividad de la lipasa *** a menudo •
La náusea muy a menudo muy a menudo
La estomatitis a menudo muy a menudo
El vómito muy a menudo muy a menudo
La sequedad de la membrana mucosa de la cavidad bucal • a menudo
Por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías
Gepatotoksichnost infrecuentemente •
La ictericia infrecuentemente •
La insuficiencia de hígado infrecuentemente •
La hepatitis infrecuentemente •
El aumento de la actividad ALT muy a menudo a menudo
El aumento de la actividad AST muy a menudo a menudo
La infracción de la función del hígado a menudo infrecuentemente
giperbilirubinemiya a menudo infrecuentemente
Por parte de la piel y el tejido celular hipodérmico
La inflamación de la piel • a menudo
Alopetsiya a menudo muy a menudo
eksfoliatsiya las pieles infrecuentemente •
El picor generalizovannyy infrecuentemente •
La sequedad de la piel a menudo a menudo
La eflorescencia eksfoliativnaya • muy a menudo
La despigmentación de los cabello muy a menudo muy a menudo
El descoloramiento de las pestañas infrecuentemente •
La derrota de las uñas • a menudo
Palmarno-plantarnaya eritrodizesteziya
(ladonno-podoshvennyy el síndrome) a menudo muy a menudo
El eritema podoshvennaya infrecuentemente •
Las úlceras de la piel • infrecuentemente
La fotosensibilidad infrecuentemente infrecuentemente
gipergidroz a menudo a menudo
La eflorescencia a menudo infrecuentemente
La eflorescencia vezikulyarnaya infrecuentemente •
La eflorescencia papuleznaya infrecuentemente infrecuentemente
La eflorescencia eritemática infrecuentemente •
La eflorescencia generalizovannaya infrecuentemente •
La eflorescencia makulyarnaya infrecuentemente •
La eflorescencia que pica infrecuentemente •
El picor a menudo infrecuentemente
El eritema a menudo a menudo
La hiperhemia infrecuentemente a menudo
La despigmentación de la piel a menudo muy a menudo
La hipopigmentación de la piel a menudo muy a menudo
De la parte mochevydelitelnoy los sistemas
Протеинурия* A menudo infrecuentemente
Por parte del sistema kostno-muscular
La skeletno-mialgia &am
La interacción con otros medios medicinales:
Los inductores o los inhibidores del isofermento CYP3A4
En razon de las investigaciones dadas in vitro es posible creer que el metabolismo de oxidación pazopaniba en los microsiluros del hígado de la persona pasa, en general, con la participación del isofermento CYP3A4, con la contribución CYP1A2 insignificante y CYP2C8. Así, los inhibidores y los inductores del isofermento CYP3A4 pueden cambiar el metabolismo pazopaniba.
Los inhibidores del isofermento CYP3A4, P-gp y BCRP
Pazopanib es el sustrato para el isofermento CYP3A4, P-gp y BCRP.
La aplicación simultánea pazopaniba (400 mg de 1 vez/) con el inhibidor potente del isofermento CYP3A4 y Р-gp, ketokonazolom (400 mg de 1 vez/) es consecutiva durante 5 días llevaban a 66 % y 45 %-s' aumento de los valores AUC medios (0-24) y Cmax pazopaniba, respectivamente, en comparación con la aplicación pazopaniba sin preparados acompañantes (400 mg de 1 vez / durante 7 días). Al aumento de la dosis en la banda de 50 mg hasta 2000 mg del preparado de la cantidad Cmax y AUC pazopaniba crecían al mínimo grado, que en proporción a la dosis. Así, cerca de la mayoría de los pacientes después del descenso de la dosis pazopaniba hasta 400 mg de 1 vez / en presencia de los inhibidores potentes del isofermento CYP3A4 se observan las cantidades de la exposición análoga a tal, como después de la introducción pazopaniba sin preparados acompañantes en la dosis de 800 mg de 1 vez / Sin embargo a algunos pacientes la cantidad de la exposición de sistema a pazopanibu puede encontrarse además más considerable, que observado después de la introducción pazopaniba sin preparados acompañantes en la dosis de 800 mg.
La aplicación común pazopaniba con otros inhibidores potentes del isofermento CYP3A4 (tales como itrakonazol, klaritromitsin, atazanavir, indinavir, nefozadon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromitsin y vorikonazol) puede llevar al aumento de la concentración pazopaniba. El jugo de toronja puede aumentar también la concentración pazopaniba.
La aplicación de 1500 mg del lapatiniba-sustrato y el inhibidor débil del isofermento CYP3A4, P-gp y BCRP - con 800 mg pazopaniba lleva al aumento aproximadamente a 50-60 % de las cantidades AUC medias (0-24) y Сmах pazopaniba en comparación con la aplicación de un pazopaniba en la dosis de 800 mg. La aplicación común pazopaniba con los inhibidores del isofermento CYP3A4, P-gp y BCRP (por ejemplo, lapatinib) lleva al aumento de la concentración pazopaniba en el plasma. La aplicación simultánea con potente P-gp o BCRP por los inhibidores puede cambiar la exposición y la distribución pazopaniba, incluido el número la distribución en TSNS.
Debe evitar la aplicación simultánea pazopaniba con el inhibidor potente del isofermento CYP3A4. Si es clínico la alternativa aceptable al inhibidor potente del isofermento CYP3A4 no hay, la dosis pazopaniba debe ser bajada hasta 400 mg / para todo el período de la aplicación de la terapia acompañante. En caso del desarrollo de los fenómenos indeseables vinculados a los medicamentos, puede ser examinada la posibilidad del descenso ulterior de la dosis.
Debe evitar la aplicación común del preparado con los inhibidores P-gp potentes, o aplicar los preparados alternativos que no poseen o que poseen mínimos ingibiruyuschim la acción en P-gp.
Los inductores del isofermento CYP3A4
Los inductores del isofermento CYP3A4, por ejemplo rifampitsin, pueden reducir la concentración de plasma pazopaniba. La aplicación simultánea con potente P-gp o BCRP por los inductores puede cambiar la exposición y la distribución pazopaniba, incluido la distribución en TSNS. Se Recomienda la elección de los preparados alternativos que no poseen o que poseen mínimos ingibiruyuschey la actividad respecto al isofermento CYP3A4.
El impacto pazopaniba a los sustratos del citocromo Р450
En las investigaciones in vitro el microsiluro del hígado de la persona era demostrado que pazopanib ingibiruet los isofermentos CYP1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 y 2Е1. La capacidad de la inducción del isofermento CYP3A4 a la persona era demostrada en las investigaciones in vitro con el uso del H-receptor humano pregnana (PXR). En las investigaciones de las propiedades farmacológicas pazopaniba, donde el preparado se aplicaba en la dosis de 800 mg de 1 vez/, era mostrado que pazopanib no tiene es clínico el impacto significativo en farmakokinetiku de la cafeína (el sustrato СYP1А2), varfarina (el sustrato CYP2C9) u omeprazola (el sustrato CYP2C19) a los pacientes con los neoplasmas malignos.
Pazopanib llevaba al aumento de los valores AUC medios y Сmах midazolama (el sustrato CYP3A4) aproximadamente a 30 % y el aumento a 33-64 % de la correlación de las concentraciones dekstrometorfana y dekstrorfana en la orina después de la recepción dentro dekstrometorfana (el sustrato CYP2D6).
La aplicación común pazopaniba en la dosis de 800 mg de 1 vez / y paklitaksela en la dosis de 80 mg/m2 (llevaba el sustrato CYP3A4 y CYP2C8) una vez a la semana, por término medio, al aumento AUC y Сmах paklitaksela a 26 % y 31 % respectivamente.
La aplicación simultánea pazopaniba con los sustratos de los isofermentos CYP3A4, 2D6, 2C8 con la banda estrecha terapéutica no es recomendable.
El impacto pazopaniba a otros fermentos y los proteínas de transporte
Las investigaciones in vitro han mostrado también que pazopanib es el inhibidor UGT1A1 potente y OATP1B1 con la dosis que aplasta (IC50) 1.2 micrones y 0.79 micrones respectivamente.
Pazopanib puede subir las concentraciones de los medicamentos, que deducción se realiza en general con la participación de UGT1A1 y OATP1B1.
La aplicación simultánea pazopaniba y simvastatina
La aplicación simultánea pazopaniba y simvastatina aumenta la frecuencia del aumento de la actividad ALT. En la populación unida de los pacientes que participaban en las investigaciones a la monoterapia pazopanibom, sobre el aumento de la actividad ALT> 3×ВГН se comunicaba a 126 de 895 (14 %) los pacientes, que no aceptaban statin, y a 11 de 41 (27 %) a los pacientes al mismo tiempo que aceptaban simvastatin (r = 0.038). Si al paciente al mismo tiempo que acepta simvastatin, sube la actividad ALT, debe cumplir las recomendaciones por dozirovaniyu pazopaniba y anular simvastatin. Los datos para la apreciación del riesgo de la aplicación simultánea alternativo statinov y pazopaniba no basta.
El impacto de la recepción de la comida en farmakokinetiku pazopaniba
La recepción pazopaniba junto con las grasas saturadas o pobres por la comida lleva a aproximadamente aumento AUC duplicado y Сmах del preparado.
Los medicamentos, que suben rn del jugo gástrico
La aplicación simultánea pazopaniba y ezomeprazola baja la bioaccesibilidad pazopaniba aproximadamente a 40 % (AUC y Cmax). Debe evitar la aplicación simultánea pazopaniba con los medicamentos, que suben rn del jugo gástrico. A la necesidad de la aplicación simultánea del inhibidor de la pompa de protón (IPP) se recomienda aceptar la dosis pazopaniba fuera de la recepción de la comida, 1 un matin/, al mismo tiempo con IPP. A la necesidad de la aplicación simultánea del antagonista Н2-рецепторов, pazopanib debe aceptar fuera de la recepción de la comida, como mínimo, por 2 h hasta o, por lo menos, en 10 h después de la recepción del antagonista Н2-рецепторов. Pazopanib debe aceptar, por lo menos, por 1 h hasta o en 2 h después de la aplicación antatsidov de la acción corta. Las recomendaciones de la aplicación IPP simultánea y los antagonistas Н2-рецепторов son fundadas en los rasgos fisiológicos del organismo humano.
Las contraindicaciones:
— La insuficiencia pesada de hígado (en relación a la insuficiencia de los datos);
— La insuficiencia pesada renal (en relación a la insuficiencia de los datos);
— La edad infantil (en relación a la insuficiencia de los datos);
— El embarazo;
— El período de la alimentación de pecho;
— La sensibilidad excesiva a pazopanibu o cualquier otro componente del preparado.
Con la precaución debe aplicar a los pacientes con la insuficiencia de hígado del grado fácil y medio del peso; por las enfermedades ZHKT; por las enfermedades del sistema cardiovascular (incluso la hipertensión arterial, el alargamiento del intervalo QT, zheludochkovuyu la taquicardia como "la pirueta" en la anamnesia, a los pacientes que aceptan antiaritmicheskie los medios y los preparados, que alargan el intervalo QT); tserebrovaskulyarnymi por las enfermedades; por las trombosis arteriales; por las infracciones de la función de la glándula tiroides; a los pacientes del grupo del riesgo subido de las hemorragias.
La aplicación del preparado VOTRIENT al embarazo y la mamada
El preparado es contraindicado al embarazo y durante la lactación (la alimentación de pecho).
La aplicación a las infracciones de la función del hígado
La seguridad de la aplicación y farmakokinetika pazopaniba a los pacientes con ya infracciones que hay de la función del hígado no son establecido por completo. No les es necesario a los pacientes con la infracción fácil de la función del hígado, establecido por los valores ALT y la bilirrubina, la corrección de la dosis. A los pacientes con la insuficiencia de hígado del grado medio del peso debe bajar la dosis de Votrienta hasta 200 mg / de los Datos sobre la aplicación pazopaniba a los pacientes con la insuficiencia pesada de hígado (la concentración de la bilirrubina general> 3×ВГН a cualquier nivel ALT) insuficientemente, por eso la aplicación de Votrienta a tales pacientes no es recomendable.
La aplicación a las infracciones de la función de los riñones
En relación al grado bajo de la deducción pazopaniba y ello metabolitov por los riñones, la insuficiencia renal no tiene es clínico el impacto significativo en farmakokinetiku pazopaniba, por eso a los pacientes con KK ≥30 ml/minas la corrección del régimen dozirovaniya no es necesario.
La experiencia de la aplicación de Votrienta a los pacientes con la insuficiencia renal del grado pesado o a los pacientes que se encuentran en peritonealnom la dialisis o la hemodiálisis, falta, por eso la aplicación de Votrienta a tales pacientes no es recomendable.
La aplicación a los pacientes de edad avanzada
Las correcciones del régimen dozirovaniya y la frecuencia de la recepción a los pacientes son mayores de edad de 65 años no es necesario.
La aplicación a los niños
La seguridad y la eficiencia de la aplicación del preparado a los niños no son establecidas.
La sobredosis:
En las investigaciones clínicas pazopanib se aplicaba en las dosis hasta 2000 mg.
Los síntomas: dozolimitiruyuschaya la toxicidad (la fatiga excesiva de 3 grados) y la hipertensión arterial de 3 grados se observaban a 1 de los 3 pacientes que han aceptado 2000 mg y 1000 mg pazopaniba en el día, respectivamente. Es posible el reforzamiento de las reacciones secundarias descritas más arriba.
El tratamiento: la realización de la terapia sintomática. A consecuencia de un alto grado de la atadura pazopaniba con los proteínas del plasma su deducción a la hemodiálisis poco.
Las condiciones del almacenaje:
Debe guardar el preparado el lugar, inaccesible para los niños, con la temperatura no más arriba 30°C. El plazo de la validez - 2 años.
Las condiciones de las vacaciones:
Por la receta
El embalaje:
30 - los frascos del polietileno de la alta densidad (1) - los paquetes de cartón.
90 - los frascos del polietileno de la alta densidad (1) - los paquetes de cartón.
