Irinotekan

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 20 mg iridotekana del hidrocloruro trigidrata.

Las sustancias auxiliares: D-sorbitol, el ácido láctico, el sodio el hidróxido hasta pH 3,5, el agua para las inyecciones.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Irinotekan - semisintético derivado kamptotetsina - es el inhibidor específico del fermento celular topoizomerazy I. En las telas el preparado metaboliziruetsya karboksilesterazoy con la formación activo metabolita SN-38, que supera por la actividad irinotekan. Irinotekan y ello metabolit SN-38 estabilizan el complejo topoizomerazy I del ADN, llamando los daños lineales del ADN que obstaculiza de ella replikatsii. En las experiencias in vivo era mostrado que irinotekan es activo también respecto a los hinchazones, ekspressiruyuschih la R-glicoproteína de la resistencia plural medicinal (vinkristin - y doksorubitsin-rezistentnye las leucocitemias Р388).
 
Otro efecto farmacológico irinotekana es su capacidad ingibirovat atsetilholinesterazu.

Farmakokinetika. Farmakokinetika irinotekana y SN-38 (su activo metabolita) era estudiada a de 30 minutos intravenoso infuzii del preparado en la dosis de 100-750 mg/m2. El perfil Farmakokinetichesky irinotekana no depende de la dosis.

La distribución del preparado en el plasma de dos- o trifásico. El volumen de la distribución - 157 l/m2. La concentración máxima de plasma irinotekana y SN-38 es alcanzada al fin intravenoso infuzy en la dosis recomendada de 350 mg/m2 de la superficie del cuerpo y compone 7,7 mkg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y el área bajo la curva "la concentración-tiempo" (AUC) - 34 mkg/h/ml y 451 ng/h/ml. En el plasma de la sangre irinotekan se encuentra en general en el tipo no cambiado. El enlace con los proteínas del plasma de la sangre para irinotekana compone aproximadamente 65 %, para SN-38 - 95 %.

Irinotekan metaboliziruetsya en el hígado por dos vías: bajo la influencia del fermento karboksilesterazy hasta activo metabolita SN-38 con ulterior glyukuronirovaniem y bajo la influencia del isofermento CYP3A4 con la formación de las derivadas aminopentanovoy del ácido y los aminos. La actividad significativa citotóxica posee solamente SN-38.

El período medio de la semideducción del preparado en el plasma en la primera fase del modelo trifásico compone 12 minutos, en la segunda fase - 2,5 horas, en la última fase - 14,2 horas, el valor Medio del claro de plasma - 15 l/h/m2. Desaparece por los riñones en el tipo no cambiado (por término medio 19,9 %) y el tipo metabolita SN-38 (0,25 %). Con la hiel desaparece cerca de 30 % irinotekana, en el tipo no cambiado, así como en el tipo glyukuronida SN-38.

Las investigaciones Farmakokinetichesky han confirmado la ausencia del impacto ftoruratsila y el calcio folinata en farmakokinetiku irinotekana. La deducción irinotekana es bajada aproximadamente a 40 % a los pacientes con la concentración de la bilirrubina que supera la frontera superior de la norma en 1,5-3 veces.

Las indicaciones:

Mestnorasprostranennyy o el cáncer metastático obodochnoy y el recto:

- En la combinación con ftoruratsilom y el calcio folinatom a los enfermos antes que no recibían la quimioterapia;
 
- En forma de la monoterapia a los enfermos con la progresión de la enfermedad después de la realización de la terapia estandartizada antioncótica.

El modo de la aplicación y la dosis:

El preparado es destinado solamente a los adultos. El preparado de Irinotekan se aplica en forma de la monoterapia, así como en la combinación con ftoruratsilom y el calcio folinatom. En la elección de la dosis y el régimen de la introducción debe dirigirse a la literatura especial. El preparado de Irinotekan es introducido en forma de intravenoso infuzii por la duración no menos 30 minutos y no más 90 minutos.
 
En el régimen de la monoterapia el preparado de Irinotekan se aplica en la dosis de 125 mg/m2 de la superficie del cuerpo semanalmente durante 4 semanas en forma de 90 minutos intravenoso infuzii con la interrupción en 2 semanas, también en la dosis de 350 mg/m2 en forma de horario intravenoso infuzii cada 3 semanas.
 
Como parte de la quimioterapia combinada con ftoruratsilom y el calcio folinatom la dosis del preparado de Irinotekan compone a la introducción semanal - 125 mg/m2, a la introducción por medio de largo infuzii 1 vez en 2 semanas - 180 mg/m2. Las dosis y el régimen de la introducción ftoruratsila y el calcio folinata son detalladamente descritas en la literatura especial.

Las recomendaciones de la modificación de la dosis. En el régimen de la monoterapia el descenso de la dosis inicial del preparado de Irinotekan de 125 mg/m2 hasta 100 mg/m2 y de 350 mg/m2 hasta 300 mg/m2, también el descenso de la dosis de 125 mg/m2 hasta 100 mg/m2 y de 180 mg/m2 hasta 150 mg/m2 en el régimen de la terapia combinada puede se ser recomienda a los pacientes a la edad de 65 años y es mayor, a la actinoterapia extensiva que precede, al índice del estado general del paciente por la escala de la OMS igual 2, a la concentración subida de la bilirrubina en la sangre.
 
No debe pasar la introducción del preparado de Irinotekan hasta que la cantidad neytrofilov en la sangre periférica no supere 1500 jaulas/mkl de la sangre, y no serán cortadas por completo tales complicaciones, como la náusea, el vómito y especialmente la diarrea. Se puede aplazar la introducción del preparado de Irinotekan hasta el permiso de todos los fenómenos colaterales para 1-2 semanas. En caso de que en el fondo del tratamiento se desarrolle la opresión expresada de la hematopoyesis medular (la cantidad neytrofilov menos 500/mkl de la sangre, y/o la cantidad de los leucocitos menos 1000/mkl de la sangre, y/o la cantidad trombotsitov menos 100000/mkl), o febrilnaya neytropeniya (la cantidad neytrofilov 1000/mkl, y menos en la combinación con la subida de la temperatura del cuerpo más 38 °s), o las complicaciones infecciosas, o la diarrea pesada, u otra toxicidad no hematológica de los 3-4 grados, las dosis ulteriores del preparado de Irinotekan y en caso necesario ftoruratsila debe bajar a 15-20 %.
 
A la aparición de los indicios objetivos de la progresión de la enfermedad de tumor, o debe cesar los desarrollos de las manifestaciones inadmisibles tóxicas la terapia por el preparado de Irinotekan.
 
Los enfermos con la infracción de la función del hígado. A la concentración de la bilirrubina en el suero de la sangre, que supera la frontera superior de la norma no más que en 1,5 veces, en relación al riesgo subido del desarrollo expresado neytropenii debe escrupulosamente controlar los índices de la análisis de sangre general al enfermo. Al aumento de la concentración de la bilirrubina más de en 3 veces debe cesar el tratamiento por el preparado de Irinotekan.
 
Los enfermos con la infracción de la función de los riñones. Los datos de la aplicación faltan. Los enfermos de la edad avanzada. Rasgos Cualesquiera por la aplicación del preparado de Irinotekan a los hombres ancianos faltan. Debe recoger la dosis del preparado en cada caso concreto con la precaución.

Las reglas de la preparación de la solución para infuzy. La solución del preparado de Irinotekan debe prepararse en las condiciones asépticas. Debe aguar la cantidad necesaria del preparado en 250 ml de 5 % de la solución dekstrozy o 0,9 % de la solución del sodio del cloruro y mezclar la solución recibida, por medio del giro del contenedor o el frasco. Ante la introducción la solución debe ser examinada a la transparencia. En caso del descubrimiento del depósito el preparado debe ser utilizado.
 
La solución del preparado de Irinotekan debe ser usada en seguida después del cultivo. Si el cultivo es cumplido con la observación de las reglas de la asepsia (por ejemplo, en la instalación de la corriente de aire laminar), la solución del preparado puede ser usada en caso del almacenaje a la temperatura interior durante 12 horas (incluso el tiempo infuzii) y con temperatura 2-8 °s - durante 24 horas después de la apertura del frasco con el concentrado.

Los rasgos de la aplicación:

El embarazo y la lactación. El preparado de Irinotekan es contraindicado para la aplicación al embarazo y durante la alimentación de pecho.

El tratamiento por el preparado de Irinotekan debe ser pasado en las secciones especializadas quimioterápicas bajo la observación del médico que tiene la experiencia del trabajo con los preparados antioncóticos.
 
A los enfermos que reciben el preparado Irinotekan, es necesario semanalmente cumplir la análisis de sangre desenvuelta clínica y seguir la función del hígado.
 
La diarrea que surge como la consecuencia de la acción citotóxica del preparado Irinotekan (la diarrea diferida), se nota habitualmente no antes de 24 horas después de la introducción del preparado (cerca de la mayoría de los enfermos por término medio en 5 días). A la aparición del primer episodio de la silla líquida es necesario el destino de la bebida abundante que contiene los electrólitos, y la realización inmediata, protivodiareynoy a la terapia que incluye la recepción loperamida en las altas dosis (4 mg a la primera recepción y luego por 2 mg cada 2 horas). Esta terapia continúan todavía durante no menos 12 horas después del último episodio de la silla líquida, pero no más 48 horas por la posibilidad del desarrollo de la peresia del intestino delgado. Si la diarrea es apreciada como pesado (más de 6 episodios de la silla líquida durante el día o expresado tenezmy), también, si se acompaña del vómito o la fiebre, enfermo debe ser urgentemente hospitalizado para la realización del tratamiento complejo que incluye la introducción de los antibióticos del espectro ancho de la acción. A la diarrea moderada o débilmente expresada (menos de 6 episodios de la silla líquida durante el día y moderado tenezmy), que no es cortada durante las primeras 48 horas, son necesario comenzar la recepción de los antibióticos del espectro ancho de la acción dentro, además se recomienda hospitalizar al enfermo. Durante el surgimiento simultáneo de la diarrea y expresado neytropenii (la cantidad de los leucocitos menos de 500 jaulas/mkl de la sangre) en adición a protivodiareynoy las terapias con el objetivo profiláctico son fijadas dentro los antibióticos del espectro ancho de la acción.
 
Loperamid no debe fijar profilakticheski, incluso el enfermo, cerca de que la diarrea era marcada durante las introducciones anteriores irinotekana.
 
Es necesario de antemano advertir al paciente de la posibilidad del desarrollo a él, diferido las diarreas. Los pacientes deben en seguida informar al médico del surgimiento de la diarrea e inmediatamente comenzar el tratamiento correspondiente.
 
Al tratamiento inadecuado de la diarrea puede desarrollarse el estado que amenaza a la vida del enfermo, especialmente si la diarrea se ha desarrollado en el fondo neytropenii.
 
A los pacientes con febrilnoy neytropeniey (la temperatura del cuerpo> 38 °s y la cantidad neytrofilov <1000 jaulas/mkl) deben ser urgentes es comenzada la introducción de los antibióticos del espectro ancho de la acción en condiciones del hospital.
 
Al desarrollo del síndrome agudo colinérgico, que indicios del desarrollo son la aparición de la diarrea temprana y el conjunto de tales síntomas, como potlivost, los dolores espasmódicos en el vientre, el lagrimeo, mioz y el sialismo subido, por falta de las contraindicaciones es mostrado la introducción de 0,25 mg de la atropina subcutáneamente. Debe observar la precaución a la aplicación del preparado a los pacientes con la asma bronquial. A los pacientes con las instrucciones en la anamnesia al desarrollo del síndrome agudo colinérgico, incluso en la forma pesada, ante el destino del preparado de Irinotekan se recomienda la introducción profiláctica de la atropina.
 
Ante cada ciclo de la terapia por el preparado de Irinotekan se recomienda el destino profiláctico de los medios antieméticos.
 
Puesto que la forma medicinal del preparado en calidad de la sustancia auxiliar contiene sorbitol, el preparado de Irinotekan no es posible aplicar a los pacientes con el carácter insufrible hereditario de la fructosa.

Durante el tratamiento por el preparado de Irinotekan no debe aceptar los preparados en base al Corazoncillo agujereado (Hypericum perforatum), protivoepilepticheskie los preparados (karbamazepin, el fenobarbital y fenitoin), atazanavir y ketokonazol, que cambian el claro irinotekana.
 
Durante el tratamiento por el preparado de Irinotekan y por lo menos durante 3 meses después del cese de la terapia deben aplicarse los métodos seguros de la contracepción.
 
A la preparación de la solución del preparado de Irinotekan y el recurso con el preparado así como, tanto como al uso de otros medios antioncóticos, debe observar la precaución. Es necesario usar los guantes, la máscara y los puntos.
 
Con el impacto de la solución del preparado de Irinotekan o infuzionnogo de la solución a la piel en seguida laven por su agua con el jabón. Con el impacto del preparado o su solución a las membranas mucosas laven inmediatamente por su agua.
 
Todos los materiales usados para la preparación de la solución y para su introducción, deben ser sometidos a la utilización en concordancia con el procedimiento estandartizado de la utilización de los preparados citotóxicos aceptados en el hospital dado.

El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos. Es necesario advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición durante el tratamiento por el preparado de Irinotekan del vértigo y los desajustes visuales, que se desarrollan durante 24 h después de la introducción del preparado. Durante el surgimiento de los síntomas indicados los pacientes se recomienda abstenerse de la conducción de un automóvil y otros mecanismos, también observar la precaución a la ocupación por los tipos potencialmente peligrosos de la actividad.

Los efectos secundarios:

La frecuencia de los efectos secundarios es llevada más abajo en concordancia con la gradación siguiente: muy a menudo (más de 10 %), a menudo (más de 1 %, pero menos 10 %), infrecuentemente (más de 0,1 %, pero menos 1 %), es raro (más de 0,01 %, pero menos 0,1 %), es muy raro (menos de 0,01 %).
 
Por parte del sistema de la hematopoyesis: muy a menudo - neytropeniya, la leucopenia, la anemia; a menudo - febrilnaya neytropeniya, trombotsitopeniya al destino del preparado como parte de la monoterapia; muy raramente - la formación antitrombotsitarnyh de los anticuerpos.
 
neytropeniya se observaba cerca de 78,7 % de los enfermos a la monoterapia (a la quimioterapia combinada cerca de 82,5 %), incluso cerca de 22,6 % de los enfermos era expresado (la cantidad neytrofilov menos de 500 jaulas/mkl). neytropeniya era convertible y no tenía el carácter acumulativo. La recuperación completa de la cantidad neytrofilov comenzaba habitualmente para 22 día a la aplicación irinotekana en la monoterapia y para 7-8 día a la aplicación irinotekana como parte de la quimioterapia combinada. La fiebre en la combinación con expresado neytropeniey era notada cerca de 6,2 % y 3,4 % de los pacientes respectivamente. Las complicaciones infecciosas a la monoterapia tenían lugar cerca de 10,3 % de los pacientes, cerca de 5,3 % de los enfermos se combinaban con expresado neytropeniey.
 
A la aplicación irinotekana en la monoterapia la anemia moderada se ha desarrollado cerca de 58,7 % de los pacientes. A las aplicaciones irinotekana como parte de la quimioterapia combinada la anemia se observaba cerca de 97,2 %.
 
A la aplicación irinotekana en la monoterapia trombotsitopeniya (<100 000 jaulas/mkl) se observaba cerca de 7,4 % (a la quimioterapia combinada cerca de 32,6 %) los pacientes. A la aplicación irinotekana como parte de la quimioterapia combinada expresado trombotsitopenii no se observaba. La cantidad trombotsitov se restablece por 22 día. Se observaba un caso trombotsitopenii en la combinación con la formación antitrombotsitarnyh de los anticuerpos.
 
Por parte del sistema de la digestión: muy a menudo - la diarrea avanzada; a menudo - la náusea, el vómito, las cerraduras; a veces - la colitis seudomembranosa (en un caso era revelada S difficile), la impracticabilidad intestinal, la hemorragia gastrointestinal; raramente - la colitis, incluyendo tiflit, ishemichesky y la colitis ulcerosa, la perforación del intestino, la anorexia, el dolor en el vientre, la inflamación de las membranas mucosas, la pancreatitis.
 
La diarrea que surge más, que en 24 horas después de la aplicación del preparado (la diarrea diferida), es dozolimitiruyuschim el efecto tóxico irinotekana. A la aplicación del preparado en la monoterapia la diarrea pesada se observaba cerca de 20 % de los enfermos (a la terapia combinada cerca de 13,1 %). El tiempo medio antes de la aparición de la primera silla líquida después de la introducción irinotekana ha compuesto 5 días.
 
A la aplicación del preparado en la monoterapia es aproximado cerca de 10 % de los pacientes que aplicaban los medios antieméticos, tenían lugar las náusea expresadas y el vómito. A la aplicación irinotekana como parte de la quimioterapia combinada las náusea expresadas y el vómito se observaban más raramente: cerca de 2,1 % y 2,8 % de los pacientes respectivamente.
 
El síndrome agudo colinérgico, que se manifiesta por tales síntomas, como la diarrea temprana, el dolor en el vientre, la conjuntivitis, rinit, el descenso de la presión arterial, la bradicardia, vazodilatatsiya, la peristalsis intensiva del intestino, la hidradenitis intensiva, el escalofrío, la indisposición, el vértigo, el desajuste de la vista, mioz, el lagrimeo, el talismo se observaba cerca de 9 % de los enfermos que recibían irinotekan en la monoterapia y como parte de la quimioterapia combinada solamente de 1,4 % de los enfermos. Todos estos síntomas desaparecían después de la introducción de la atropina.
 
Por parte del sistema nervioso central: raramente - las sacudidas involuntarias musculares o los calambres, parestezii, la astenia; muy raramente - tranzitornoe la infracción del habla.
 
Por parte del sistema cardiovascular: a veces - el descenso de la presión arterial, gipovolemichesky el choque por la deshidratación; raramente - el aumento de la presión arterial en el tiempo o después de infuzii.
 
Por parte de los órganos de la respiración: a veces - el ahoguío, la fiebre, los infiltrados neumónicos.
 
Las reacciones alérgicas: a veces - la eflorescencia de la piel; raramente - el desarrollo del choque anafiláctico.
 
Por parte de la piel y el tejido celular subcutáneamente-de grasa: muy a menudo - convertible alopetsiya; a veces - las reacciones fáciles de la piel.
 
Por parte de los índices de laboratorio: muy a menudo - tranzitornoe el aumento de la actividad syvorotochnyh transaminaz, alcalino fosfatazy o la concentración de la bilirrubina (la terapia combinada); a menudo - tranzitornoe el aumento de la actividad syvorotochnyh transaminaz, alcalino fosfatazy o la concentración de la bilirrubina, (la monoterapia), el aumento de la concentración syvorotochnogo de la creatinina; raramente - la hipocaliemía y giponatriemiya; muy raramente - el aumento de la actividad syvorotochnoy las amilasis y/o la lipasa.
 
Otros: muy a menudo - la subida de la temperatura del cuerpo; a menudo - la fatiga excesiva; raramente - local postinfuzionnye las reacciones, la asociación de las infecciones secundarias.

La interacción con otros medios medicinales:

Puesto que irinotekan posee antiholinesteraznoy la actividad, es posible el aumento de la duración neyromyshechnoy los bloqueos a la aplicación común con las sales suksametoniya y la interacción antagonista en la relación neyromyshechnoy los bloqueos a la combinación con nedepolyarizuyuschimi miorelaksantami.
 
A la aplicación común irinotekana con mielosupressivnymi por los medios medicinales y la actinoterapia se redobla la acción tóxica a la médula (la leucopenia, trombotsitopeniya).
 
A la aplicación común irinotekana con glyukokortikosteroidnymi por los preparados (por ejemplo, con deksametazonom) sube el riesgo del desarrollo de la hiperglicemia (especialmente a enfermo de la diabetes o con la tolerancia bajada a la glucosa) y limfotsitopenii.
 
A la aplicación común irinotekana con los diuréticos puede redoblarse la deshidratación que surge a consecuencia de la diarrea y el vómito.

La aplicación común de los preparados laxantes en el fondo de la terapia irinotekanom puede redoblar la frecuencia o el peso de la diarrea.
 
La recepción común irinotekana y prohlorperazina sube la probabilidad de la manifestación de los indicios akatizii.
 
A la aplicación común irinotekana con los preparados del origen vegetal en base al Corazoncillo agujereado (Hypericum perforatum), también con protivosudorozhnymi por los preparados - los inductores del isofermento СYP3A4 (karbamazepin, el fenobarbital y fenitoin) - la concentración en el plasma activo metabolita SN-38 baja. La recepción común irinotekana con atazanavirom, el inhibidor de los isofermentos CYP3A4 y UGT1A1, también con ketokonazolom puede llamar el aumento de la concentración en el plasma de la sangre activo metabolita SN-38.
 
No debe mezclar el preparado de Irinotekan con otros preparados en un frasco.
 
La introducción vivo attenuirovannyh de las vacunas a los pacientes que pasa el curso del tratamiento los medios antioncóticos, incluyendo irinotekan, puede llevar a las infecciones serias o fatales. Es necesario evitar la vacuna por las vacunas vivas de los pacientes, poduchayuschih el preparado de Irinotekan. Matado o inaktivirovannaya la vacuna puede ser introducida, sin embargo la respuesta a tal vacuna puede ser debilitada.

Las contraindicaciones:

- La sensibilidad excesiva a irinotekanu u otros componentes del preparado;
- Las enfermedades crónicas inflamatorias del intestino y/o la infracción de la viabilidad intestinal;
- La opresión expresada de la hematopoyesis medular;
- La concentración de la bilirrubina en el suero de la sangre, que supera más de en 3 veces la frontera superior de la norma (VGN);
- El estado general de pacientes estimados por la escala de la OMS> 2;
- El embarazo y el período de la mamada;
- La edad infantil (los datos de la seguridad y la eficiencia a los niños faltan);
- La insuficiencia renal (los datos de la seguridad faltan).

Con la precaución:
- El estado general del paciente por la escala de la OMS, igual 2;
- La leucocitosis;
- La actinoterapia (en la anamnesia) a la esfera de la cavidad abdominal o el perol;
- Los pacientes del sexo femenino (sube el riesgo del desarrollo de la diarrea);
- La infracción de la función del hígado;
- gipovolemiya;
- La aplicación simultánea de los preparados neumotóxicos;
- La terapia koloniestimuliruyuschimi por los factores;
- La inclinación por las trombosis y tromboemboliyam;
- La edad avanzada.

La sobredosis:

Las manifestaciones básicas esperadas de la sobredosis - neytropeniya y la diarrea. Específico antidot a irinotekanu es desconocido. El tratamiento sintomático. En caso de la sobredosis del enfermo debe hospitalizar y escrupulosamente controlar las funciones de los órganos vitalmente importantes.

Las condiciones del almacenaje:

En el lugar, protegido de luz, con la temperatura no es más alto 25 °s. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez - 2 años. No usar a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

La forma выпуска/дозировка:Концентрат para la preparación de la solución para infuzy, 20 mg/ml. El embalaje: por 40 mg/2 de ml y 100 mg/5 de ml en los frascos del cristal oscuro neutral, ukuporennyh por los tapones de goma con el rodaje por los manguitos de aluminio. Por 1 frasco por 2 ml en de contorno yacheykovoy al embalaje de la película del PVC con la instrucción de la aplicación en el paquete del cartón. Por 1 frasco por 5 ml con la instrucción de la aplicación en el paquete del cartón.