Sovriad

Las características generales. La composición:

La sustancia activa – simeprevir del sodio de 154,40 mg (en el recuento en simeprevir 150,00 mg).

Las sustancias auxiliares: el sodio laurilsulfat 1,25 mg, el magnesio stearat 2,50 mg, el siliceo dioksid de coloide 0,75 mg, kroskarmelloza del sodio de 12,50 mg, las lactosas el monohidrato de 78,40 mg; la envoltura: el titán dioksid, la gelatina; la composición denigraba: la goma laca, el hierro el óxido negro, propilenglikol.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika.

El mecanismo de la acción.

Simeprevir es el inhibidor proteazy del virus de la hepatitis C NS3/4A, jugador el papel clave en replikatsii del virus. Según los resultados de la análisis de sangre bioquímica simeprevir ingibiroval proteoliticheskuyu la actividad rekombinantnyh proteaz del virus de la hepatitis C de los genotipos 1a y 1b NS3/4A con la mediana de los valores Ki de 0,5 y 1,4 nmol/l, respectivamente.

Farmakokinetika.

Las propiedades Farmakokinetichesky simeprevira eran estimadas a los voluntarios adultos sanos y a los pacientes adultos inquinados por el virus de la hepatitis C. Los valores Cmax en el plasma y el área bajo la curva "la concentración-tiempo" (AUC) después de la recepción repetida del preparado en las dosis de 75 mg hasta 200 mg de 1 vez en el día se aumentaban con la adelantación de la proporcionalidad directa a la dosis; después de la recepción repetida del preparado se observaba su acumulación. El estado equiponderante era alcanzado después de 7 días de la recepción de 1 vez en el día. El nivel simeprevira en el plasma (AUC) a inquinado por el virus de la hepatitis C de los pacientes en 2-3 veces superaba los valores correspondientes a los voluntarios sanos. Los valores Cmax y AUC simeprevira en el plasma a la aplicación común con peginterferonom el alfa y ribavirinom y a la monoterapia simeprevirom eran semejantes.

La absorción.

Simeprevir posee la bioaccesibilidad buena a la recepción dentro. Las concentraciones máximas en el plasma (Cmax) son alcanzadas habitualmente en 4-6 horas después de la recepción del preparado. La recepción simeprevira durante la comida a los voluntarios sanos subía la bioaccesibilidad relativa (AUC) a 61 % y 69 % después del desayuno de muchas calorías con un alto contenido de las grasas (928 kcal) y después del desayuno con el valor calórico normal (533 kcal) respectivamente, se observaba además el aumento del tiempo de la absorción para 1 y 1,5 hora respectivamente. Según los resultados de los experimentos in vitro con las jaulas Caco-2 de la persona simeprevir es el sustrato de la P-glicoproteína.

La distribución.

Simeprevir comunica con en parte considerable los proteínas del plasma (> 99,9 %), principalmente con la albumina y al mínimo grado con la glicoproteína α1-agria. A los pacientes con la infracción de la función de los riñones o el hígado de los cambios significativos de la atadura con los proteínas del plasma no es registrado. A los animales simeprevir obra en parte considerable en la tela del intestino y el hígado (la correlación del contenido en el hígado y la sangre a las ratas 29:1).

El metabolismo.

Simeprevir metaboliziruetsya en el hígado. Según los resultados de las investigaciones in vitro sobre los microsiluros del hígado de la persona simeprevir se somete principalmente al metabolismo de oxidación por medio del isofermento CYP3A del hígado. Es imposible también excluir la participación de los isofermentos CYP2C8 y 2C19.

La información sobre los efectos de los inhibidores o los inductores de los isofermentos CYP en la relación farmakokinetiki simeprevira, también la información sobre ingibiruyuschem el potencial simeprevira respecto a los isofermentos CYP en la sección «la Interacción con otros medicamentos».

Después de la recepción una sola vez dentro 14C-simeprevira en la dosis de 200 mg a los voluntarios sanos la mayor parte de la sustancia radioactiva en el plasma (hasta 98 %) representaba el preparado no cambiado, y la parte sólo insignificante representaba metabolity (ni un de que no era significativo metabolitom). Identificado en kale metabolity se formaban como resultado de la oxidación del grupo macrocíclico o aromático o los dos grupos, también como resultado de O-demetilirovaniya con la oxidación ulterior.

La deducción.

La deducción simeprevira pasa con la hiel. Los riñones juegan el papel insignificante en la deducción del preparado. Después de la recepción una sola vez dentro 14C simeprevira en la dosis de 200 mg uzdorovyh de los voluntarios por término medio 91 % de las sustancias radioactivas se separaba a través del intestino, <1 % de la dosis aceptada se ha separado por los riñones. No cambiado simeprevir en kale componía por término medio 31 % de la dosis aceptada.

El período de la semideducción simeprevira a la recepción en la dosis de 200 mg a los voluntarios sanos componía 10-13 h, y a los pacientes inquinados por el virus de la hepatitis C – 41 h.

Los grupos especiales de los pacientes.

Los niños (es más menor 18 años).

Las investigaciones sobre el estudio farmakokinetiki simeprevira a los niños no eran pasadas.

Los pacientes de edad avanzada.

Hay un volumen limitado de los datos de la aplicación del medicamento de Sovriady los pacientes mayor 65 años. A la razón populyatsionnogo del análisis farmakokinetiki a inquinado por el virus de la hepatitis C de los pacientes que recibían simeprevir, la edad (18-73 años) no prestaba es clínico el efecto significativo en farmakokinetiku simeprevira. A los pacientes de edad avanzada de la corrección de la dosis no es necesario.

Los pacientes con las infracciones de la función de los riñones.

La deducción simeprevira por los riñones poco. En comparación con los pacientes sin hepatitis crónica Con con la función normal de los riñones (la fórmula, clasificada con el uso, de la Modificación del régimen a las enfermedades de los riñones [MDRD] para el cálculo de la velocidad klubochkovoy las filtraciones; la velocidad de pago klubochkovoy las filtraciones ≥ 80 ml/minas), los valores AUC medios simeprevira en el estado equiponderante a los pacientes sin hepatitis crónica Con y con la infracción de la función de los riñones del grado pesado (la velocidad klubochkovoy menos de 30 ml/minas) a 62 % eran más altos de la filtración. En razon de los cambios estudiados y esperados de la concentración simeprevira en el plasma de la sangre, no es necesario a la corrección de la dosis del preparado de Sovriady a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil, medio y pesado. La eficiencia y la seguridad del preparado de Sovriady no es estudiadas a los pacientes con la hepatitis crónica Con con la infracción de la función de los riñones del grado pesado o con la fase de terminal de la insuficiencia renal, incluso los pacientes, a que es necesaria la hemodiálisis. Según resultados populyatsionnogo del análisis farmakokinetiki a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil o medio, a la terapia por el medicamento de Sovriady en la dosis de 150 mg de 1 vez en los día, el claro de la creatinina no influía sobre los parámetros farmakokinetiki simeprevira. Así, es clínico el impacto significativo de la infracción de la función de los riñones del grado fácil o medio al nivel simeprevira no se espera. Ya que simeprevir comunica con en parte considerable los proteínas del plasma, la deducción de la cantidad significativa del preparado dado por medio de la hemodiálisis es poco probable.

La información sobre la terapia peginterferonom el alfa y ribavirinom a los pacientes con la infracción de la función de los riñones es llevada en las instrucciones correspondientes de la aplicación.

Los pacientes con las infracciones de la función del hígado.

Simeprevir metaboliziruetsya principalmente en el hígado. En comparación con los voluntarios sanos con la función normal del hígado a los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado medio (la clase B por la escala Chayld-bebo) medio значениеAUC simeprevira en equiponderante era más alto del estado en 2,4 veces, mientras que a los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado pesado (la clase C por la escala Chayld-bebo) era más alto en 5,2 veces. La corrección de la dosis del preparado de Sovriady no es necesario a los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado fácil (la clase Y por Chayld-bebo). A los pacientes con la hepatitis C con la infracción de la función del hígado del grado medio o pesado (las clases C y B por la escala Chayld-bebo) la seguridad y la eficiencia simeprevira no eran estudiadas. Durante las investigaciones clínicas el aumento de la concentración simeprevira en la sangre llamaba el aumento de la frecuencia del surgimiento de los efectos secundarios, incluso la eflorescencia y la fotosensibilidad. Para los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado medio o pesado faltan recomendaciones cualesquiera de la corrección de la dosis simeprevira. La utilidad potencial y el riesgo de la aplicación del preparado de Sovriady deben escrupulosamente ser estimadas ante la aplicación a los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado medio o pesado.

A la razón populyatsionnogo del análisis farmakokinetiki a los pacientes con la hepatitis C, los Sovriady, que recibían el medicamento, la fase de la fibrosis del hígado no prestaba es clínico el efecto significativo en farmakokinetiku simeprevira. La información sobre la terapia peginterferonom el alfa y ribavirinom es llevada en las instrucciones correspondientes de la aplicación.

Otros grupos de los pacientes.

No le es necesario a la corrección de la dosis depende del suelo, la masa del cuerpo o el índice de la masa del cuerpo. A la razón populyatsionnogo el análisis farmakokinetiki a inquinado por el virus de la hepatitis C de los pacientes que recibían el medicamento Sovriady, estas características no prestan es clínico el efecto significativo en farmakokinetiku simeprevira.

Los pacientes con koinfitsirovaniem el HIV-1.

Los parámetros farmakokinetiki simeprevira a los pacientes eran comparativos a la hepatitis C del genotipo 1 con koinfitsirovaniem el HIV-1 o sin él.

La raza.

Según los resultados de las investigaciones a los pacientes sin hepatitis Con y a los pacientes con la hepatitis Con, la concentración simeprevira en el plasma de la sangre a los pacientes mongoloidnoy las razas eran más altas en comparación con tales a los pacientes evropeoidnoy de la raza. En las investigaciones de 3 fases la concentración media simeprevira a los pacientes mongoloidnoy era más alta de la raza en 3,4 veces en comparación con todos los otros pacientes. Durante las investigaciones clínicas unas más altas concentraciones simeprevira en la sangre llamaban el aumento de la frecuencia del surgimiento de los efectos secundarios, incluso la eflorescencia y la fotosensibilidad. Los datos que hay de la seguridad son insuficientes para la concesión de recomendaciones cualesquiera para los pacientes del origen asiático oriental.

La utilidad potencial y el riesgo de la aplicación del preparado de Sovriady deben escrupulosamente ser estimadas ante la aplicación a los pacientes del origen asiático oriental. populyatsionnyy farmakokinetichesky el análisis ha mostrado que las concentraciones simeprevira en el plasma de la sangre eran comparativas a los pacientes evropeoidnoy las razas a la hepatitis Con y los pacientes de la raza negroide con la hepatitis Con.

Las indicaciones:

El tratamiento de la hepatitis C crónica del genotipo 1 en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom a los pacientes adultos con la enfermedad compensada del hígado (incluso la cirrosis del hígado), antes que no recibían el tratamiento o cerca de que el tratamiento que precede (en base al interferón (pegilirovannogo o nepegilirovannogo) con ribavirinom o sin él) era ineficaz.

El preparado de Sovriady no es posible aplicar en calidad de la monoterapia.

El modo de la aplicación y la dosis:

La dosis recomendada del preparado de Sovriady – una cápsula (150 mg) dentro una vez al día durante la comida. El tipo de la comida no influye en farmakokineticheskie los parámetros simeprevira. Debe tragar las cápsulas enteramente.

Sovriady es necesario aplicar en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom. La información sobre el modo de la aplicación y las dosis peginterferona el alfa y ribavirina son llevados en las instrucciones correspondientes de la aplicación.

El alfa y ribavirinom compone la duración del tratamiento la duración Recomendada del tratamiento por el preparado de Sovriady en la combinación con peginterferonom 12 semanas.

A todos los pacientes es necesario comenzar la terapia por el medicamento de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom; el tratamiento continúa durante 12 semanas. A los pacientes, antes que no recibían la terapia, y los pacientes con la reincidencia en la anamnesia, incluso los pacientes con la cirrosis del hígado, después de la terminación del tratamiento de 12 semanas por el medicamento de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom, la terapia peginterferonom el alfa y ribavirinom debe ser continuada durante 12 semanas (la duración total de la terapia – 24 semanas).

A los pacientes con la ineficacia de la terapia que precede (incluso la ausencia de la respuesta o la respuesta parcial), incluso los pacientes con la cirrosis del hígado, después de la terminación de la terapia de 12 semanas por el medicamento de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom, la terapia peginterferonom el alfa y ribavirinom debe ser continuada durante 36 semanas (la duración total de la terapia – 48 semanas).

La tabla 1. La duración recomendada del tratamiento por el preparado de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom.

El tratamiento por el preparado de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom (1):

- Antes los pacientes, que no recibían la terapia, y los pacientes con la reincidencia en анамнезе2, incluso los pacientes con la cirrosis del hígado - las primeras 12 semanas;

- Los pacientes con la ineficacia que precede терапии3 (incluso la ausencia de la respuesta o la respuesta parcial), incluso los pacientes con la cirrosis del hígado - las primeras 12 semanas.

El tratamiento peginterferonom el alfa y ribavirinom (1):

- Antes los pacientes, que no recibían la terapia, y los pacientes con la reincidencia en la anamnesia (2), incluso los pacientes con la cirrosis del hígado - 12 semanas adicionales;

- Los pacientes con la ineficacia de la terapia que precede (3) (incluso la ausencia de la respuesta o la respuesta parcial), incluso los pacientes con la cirrosis del hígado - 36 semanas adicionales.

La duración total del tratamiento (1):

- Antes los pacientes, que no recibían la terapia, y los pacientes con la reincidencia en анамнезе2, incluso los pacientes con la cirrosis del hígado - 24 semanas;

- Los pacientes con la ineficacia que precede терапии3 (incluso la ausencia de la respuesta o la respuesta parcial), incluso los pacientes con la cirrosis del hígado - 48недель.

(1) – la duración recomendada del tratamiento en caso de que no es necesario las anulaciones de la terapia (cm. La tabla 2).

(2) – los pacientes con la reincidencia en la anamnesia – los pacientes, cerca de que RNK el virus de la hepatitis Con no se descubría después de la terminación de la terapia que precede en base al interferón, pero se descubría durante la observación ulterior.

(3) – los pacientes con la respuesta parcial – los pacientes, cerca de que el nivel RNK del virus de la hepatitis Con bajaba no menos que en 2 log10 ME/ML en 12 semanas, también se descubría después de la terminación de la terapia que precede en base al interferón; los pacientes con la respuesta de cero – los pacientes, cerca de que el nivel RNK del virus de la hepatitis Con bajaba menos que en 2 log10 ME/ML en 12 semanas de la terapia que precede en base al interferón.

Durante la realización del tratamiento a los pacientes es necesario controlar el nivel RNK del virus de la hepatitis De S.Pri esto se recomienda usar el método sensible con la frontera inferior de la definición de 25 ME/ML. La información sobre los tests necesarios de laboratorio durante la terapia peginterferonom el alfa y ribavirinom son llevados en las instrucciones correspondientes de la aplicación.

La anulación de la terapia.

El logro estable virusologicheskogo de la respuesta (UVO) a los pacientes con inadecuado virusologicheskim por la respuesta durante el tratamiento es poco probable. Por eso a tales pacientes se recomienda anular el tratamiento. En la tabla 2 son presentados porogovye los valores de los niveles RNK del virus de la hepatitis C, que son la razón para la anulación de la terapia.

La tabla 2. Las reglas del cese de la terapia a los pacientes con inadecuado virusologicheskim por la respuesta al tratamiento:

El nivel RNK del virus de la hepatitis C / la acción Necesaria.

4 semana de la terapia: no menos 25 ME/ML / Anular Sovriady, peginterferon el alfa y ribavirin

12 semana de la terapia: no menos 25 ME/ML / Anular peginterferon el alfa y ribavirin

24 semana de la terapia: no menos 25 ME/ML / Anular peginterferon el alfa y ribavirin

En caso de la anulación peginterferona el alfa o ribavirina por causa cualquiera, es necesario anular la terapia por el medicamento de Sovriady también.

La corrección de la dosis o la interrupción de la terapia.

Con el fin de la prevención de la ineficacia de la terapia no se permite bajar la dosis o detener la terapia por el medicamento de Sovriady.

En caso de la anulación de la terapia por el medicamento de Sovriady por razón del surgimiento de las reacciones indeseables o inadecuado virusologicheskogo de la respuesta el reanudamiento de la terapia por el preparado dado no se permite. En caso del desarrollo de las reacciones indeseables potencialmente vinculadas con peginterferonom el alfa o ribavirinom, y exigente la corrección de la dosis o la suspensión de la terapia por cualquier de estos medicamentos, es necesario guiarse por las instrucciones expuestas en las instrucciones de la aplicación del medicamento correspondiente.

La admisión de la dosis.

Si el retraso en la recepción del medicamento de Sovriady ha compuesto menos de 12 horas, debe lo más rápidamente posible aceptar la dosis dejada pasar junto con la comida, y recomenzar el régimen regular dozirovaniya. Si el retraso en la recepción del medicamento de Sovriady ha compuesto más de 12 horas, no debe aceptar la dosis dejada pasar; la dosis siguiente se pone en el tiempo regular.

Los grupos especiales de los pacientes.

Los niños y los adolescentes (es más menor 18 años).

La seguridad y la eficiencia del medicamento de Sovriady a los niños y los adolescentes no es estudiadas.

Los pacientes de edad avanzada (son mayores 65 años).

Los datos de la seguridad y la eficiencia del medicamento de Sovriady a los pacientes son mayores de 65 años son limitados. La corrección de la dosis a los pacientes de edad avanzada no es necesario.

La infracción de la función de los riñones.

La corrección de la dosis del medicamento de Sovriady a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil y medio no es necesario. La seguridad y la eficiencia del medicamento de Sovriady a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado pesado (el claro de la creatinina menos de 30 ml/minas) o la fase de terminal de la insuficiencia renal, incluso los pacientes que se encuentran sobre la hemodiálisis, no era estudiadas. Simeprevir es caracterizado por un alto grado de la atadura con los proteínas del plasma de la sangre. Así, la hemodiálisis con un alto grado de la probabilidad no llevará a la deducción considerable simeprevira. La información sobre la aplicación peginterferona el alfa y ribavirina a los pacientes con la infracción de la función de los riñones es llevada en las instrucciones de la aplicación de los medicamentos correspondientes.

La infracción de la función del hígado.

No parece posible conceder recomendaciones cualesquiera de la corrección de la dosis a los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado medio y pesado (la clase B o C por Chayld - Bebo) por unas más altas concentraciones simeprevira en la sangre. Durante las investigaciones clínicas el aumento de la concentración simeprevira en la sangre llamaba a tales pacientes el aumento de la frecuencia del surgimiento de los efectos secundarios, incluso la eflorescencia y la fotosensibilidad. La eficiencia y la seguridad del preparado de Sovriady no era estudiadas a los pacientes con la hepatitis Con y la infracción de la función del hígado del grado medio y pesado (la clase B o C por Chayld-bebo). La aplicación de la combinación peginterferona el alfa y ribavirina es contraindicada a los pacientes sdekompensirovannym por la cirrosis del hígado (la infracción de la función la cocción del grado medio y pesado). La utilidad potencial y el riesgo de la aplicación del preparado de Sovriady deben escrupulosamente ser estimadas ante la aplicación a los pacientes con la infracción de la función del hígado del grado medio y pesado.

Koinfitsirovanie por el virus de la inmunodeficiencia de la persona del tipo 1 (el HIV-1).

A los pacientes con la hepatitis C del genotipo 1 o 4 y koinfitsirovaniem el HIV-1 de la corrección de la dosis del medicamento de Sovriady no es necesario.

La raza.

Los pacientes del origen asiático oriental tienen unas más altas concentraciones simeprevira en el plasma de la sangre. Durante las investigaciones clínicas unas más altas concentraciones simeprevira en la sangre llamaban el aumento de la frecuencia del surgimiento de los efectos secundarios, incluso la eflorescencia y la fotosensibilidad. Los datos que hay de la seguridad son insuficientes para la concesión de recomendaciones cualesquiera para los pacientes del origen asiático oriental. La utilidad potencial y el riesgo de la aplicación del preparado de Sovriady deben escrupulosamente ser estimadas ante la aplicación a los pacientes del origen asiático oriental.

Los rasgos de la aplicación:

No se permite la aplicación del medicamento de Sovriady en calidad del medio de la monoterapia. Simeprevir es necesario fijar en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom. Así, antes del comienzo de la terapia es necesario ponerse al corriente de las instrucciones de la aplicación peginterferona el alfa y ribavirina.

La seguridad y la eficiencia simeprevira en la combinación con los medios medicinales para el tratamiento de la hepatitis C, excepto peginterferona el alfa y ribavirina, no es estudiadas. Las instrucciones especiales descritas para peginterferona el alfa y ribavirina, así como se aplicarán a la terapia combinada con simeprevirom.

El embarazo y las exigencias a la contracepción.

Ya que el medicamento de Sovriady es destinado a la aplicación en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom, a la terapia combinada se aplican las instrucciones que tocan el embarazo y las exigencias a la contracepción para todos los preparados, que forman parte de esta combinación.

Ribavirin es capaz de llamar los defectos del desarrollo y/o la pérdida del fruto durante el desarrollo intrauterino. Así, es necesario observar la precaución extrema para evitar el embarazo a las mujeres, que reciben el tratamiento, y a las compañeras de los hombres, que pasan el tratamiento. Véase también la instrucción de la aplicación ribavirina.

Las mujeres capaces a la procreación y sus socios, también los hombres, que pasan el tratamiento, con sus compañeras durante la terapia y a lo largo del período indicado en la instrucción de la aplicación ribavirina, después de su terminación deben usar la combinación de 2 métodos eficaces de la contracepción.

Los índices de laboratorio.

Es necesario estimar los niveles RNK del virus de la hepatitis C en 4 y 12 semanas según las indicaciones clínicas. Para el monitoring del nivel RNK del virus de la hepatitis C durante la terapia se recomienda usar el análisis cuantitativo RNK sensible del virus de la hepatitis C.

Las exigencias a inicial, también recibido durante el tratamiento y después de él a los resultados de la análisis de sangre general clínica, la análisis de sangre bioquímica (incluso los análisis de los fermentos del hígado y la bilirrubina) y son llevadas a los tests del embarazo en las instrucciones de la aplicación peginterferona el alfa y ribavirina.

La aplicación a los pacientes después de la ineficacia de la terapia que precede protivovirusnymi por los preparados de la acción directa contra la hepatitis C virulenta.

La seguridad y la eficiencia simeprevira a los pacientes después de la ineficacia de la terapia que precede simeprevirom u otros protivovirusnymi por los preparados de la acción directa para el tratamiento de la hepatitis C no era estudiadas.

La aplicación a los pacientes con otros genotipos del virus de la hepatitis C.

En la actualidad hay insuficientemente datos clínicos en apoyo del uso del medicamento de Sovriady los pacientes con la hepatitis C de los genotipos 2, 3, 5 o 6.

Las interacciones con los medicamentos.

La aplicación común del medicamento de Sovriady con los preparados que prestan fuertes indutsiruyuschee o ingibiruyuschee a la acción respecto al isofermento CYP3A, no es recomendable, ya que esto puede llevar al descenso considerable o el aumento de la concentración simeprevira.

Koinfitsirovanie por el virus de la hepatitis B.

La seguridad y la eficiencia simeprevira en calidad del medio de la monoterapia o en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom a la terapia de la hepatitis C a los pacientes, koinfitsirovannyh por el virus de la hepatitis B, no era estudiadas.

El transplante de los órganos.

La seguridad y la eficiencia simeprevira en calidad del medio de la monoterapia o en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom a los pacientes después del transplante de los órganos no era estudiadas.

La fotosensibilidad.

Las reacciones de la fotosensibilidad (que eran el grado principalmente fácil o medio) se observaban a los pacientes que aceptan el tratamiento el preparado Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom. Es necesario usar los medios correspondientes de la defensa del sol durante la terapia por el preparado de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom. El uso de los medios para el reforzamiento del bronceado, también la posición larga bajo los rayos directos solares es contraindicado durante la terapia por el preparado de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom.

La eflorescencia.

La eflorescencia se observaba a los pacientes que pasan la terapia el preparado Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom. La eflorescencia más a menudo aparecía en las primeras 4 semanas de la terapia, pero su aparición es posible en cualquier momento durante el tratamiento. Se observaba también la eflorescencia del grado pesado y la eflorescencia exigente la anulación la terapia el preparado Sovriady. Más a menudo se notaba la eflorescencia del grado fácil o medio. Los pacientes con la eflorescencia del grado fácil y medio deben encontrarse bajo la observación del médico con el fin de la progresión posible de la eflorescencia, incluso el desarrollo de las derrotas de las membranas mucosas (por ejemplo, la derrota de la membrana mucosa de la cavidad bucal, la conjuntivitis) o las manifestaciones de sistema. En el caso si la eflorescencia pasa en la forma pesada, la terapia por el preparado de Sovriady debe ser anulada. Los pacientes deben encontrarse bajo la observación escrupulosa hasta que las manifestaciones de la eflorescencia no desaparezcan.

El polimorfismo NS3 Q80K.

Los índices estable virusologicheskogo de la respuesta (UVO) las terapias por el preparado de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom eran bajados a los pacientes con la hepatitis del genotipo 1а con el polimorfismo NS3 Q80K en comparación con los pacientes sin polimorfismo NS3 Q80K. En caso de la accesibilidad de los tests correspondientes es necesario examinar la posibilidad de la realización opredelenieya del polimorfismo Q80K a los pacientes con la hepatitis del genotipo 1а. En caso de la realización de tal definición, los resultados del test deben ser tomados en consideración durante la aceptación de la decisión del destino de la terapia por el preparado de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom. Además, para el control de la respuesta al tratamiento es posible usar los resultados de la definición del nivel RNK del virus de la hepatitis Con.

El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos.

En la actualidad son desconocidos efectos cualesquiera del medicamento de Sovriady a la capacidad de la dirección de los medios de transporte y los mecanismos. Las investigaciones especiales sobre la apreciación del impacto del medicamento de Sovriady a la capacidad de la dirección de los medios de transporte y los mecanismos no era pasado. La terapia combinada simeprevirom, peginterferonom el alfa y ribavirinom puede influir en las capacidades del paciente de la dirección de los medios de transporte y los mecanismos. La información sobre los efectos potenciales peginterferona el alfa y ribavirina respecto a las capacidades de la dirección de los medios de transporte y los mecanismos es llevada en las instrucciones correspondientes de la aplicación.

Los efectos secundarios:

Es necesario aplicar el medicamento de Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom. Las reacciones indeseables observadas a la terapia peginterferonom el alfa y ribavirinom, son descritas en las instrucciones correspondientes de la aplicación.

El perfil general de la seguridad para la combinación del medicamento de Sovriady a la aplicación en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom a los pacientes con la hepatitis C del genotipo 1, antes que no recibían las terapias, o con la ineficacia del tratamiento que precede en base al interferón con ribavirinom o sin él, es fundado en los datos de resumen de dos investigaciones IIb clínicas de la fase (la investigación C205 y C206) y 3 investigaciones clínicas de III fase (la investigación C208, C216 y HPC3007). Los datos de resumen de las investigaciones IIb e III fase incluían la información sobre los 1486 pacientes que aceptaba simeprevir en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom (de ellos 924 pacientes aceptaban simeprevir en la dosis de 150 mg de 1 vez en el día durante 12 semanas), y los 540 pacientes que recibía platsebo con peginterferonom el alfa y ribavirinom.

En la tabla son más abajo enumeradas las reacciones indeseables por lo menos al peso medio (e.d., el grado ≥ 2), registrado a los pacientes durante la terapia de 12 semanas por el medicamento de Sovriady en la dosis de 150 mg de 1 vez en el día o platsebo en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom conforme a los datos de resumen de las investigaciones de III fase (la investigación C208, C216 y HPC3007). Estos efectos secundarios son enumerados en concordancia con las clases de sistema-de órgano y la frecuencia. Ningunos otros efectos secundarios en las otras investigaciones clínicas no es registrado.

En los datos de resumen de la seguridad de las investigaciones de III fase la mayoría de las reacciones registradas indeseables durante la terapia de 12 semanas por el medicamento de Sovriady por el peso se referían al grado 1 o 2. Los Efectos secundarios del grado 3 o 4 eran registrados cerca de 2,8 % de los enfermos que recibían el medicamento Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom, y cerca de 0,5 % de los enfermos de los grupos platsebo con peginterferonom el alfa y ribavirinom. Los efectos secundarios serios eran registrados cerca de 0,3 % de los enfermos que recibían simeprevir, mientras que en los grupos platsebo con peginterferonom el alfa y ribavirinom de tales reacciones no es notado. La anulación del medicamento de Sovriady o platsebo a consecuencia de las reacciones indeseables ha sida necesario cerca de 0,9 % y 0,3 % de los pacientes que recibían simeprevir con peginterferonom el alfa y ribavirinom o platsebo con peginterferonom el alfa y ribavirinom, respectivamente.

La tabla: los Efectos secundarios, por lo menos, el grado medio del peso (e.d., el grado 2-41), registrado a los pacientes adultos con la hepatitis C del genotipo 1 (según los resultados de las investigaciones de III fase C208, C216 y HPC3007; las primeras 12 semanas de la terapia; el análisis en concordancia con el tratamiento fijado).

Las infracciones de la parte zheludochno - la carretera intestinal:

- La cerradura (2):  

- 2 (0,3 %) - Sovriady + peginterferon el alfa + ribavirin N=781; n del (%);

- 2 (0,5 %) - Platsebo + peginterferon el alfa + ribavirin N=397; n del (%);

Las infracciones por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías:

- El aumento del nivel de la bilirrubina en la sangre (3):

- 42 (5,4 %) - Sovriady + peginterferon el alfa + ribavirin N=781; n del (%);

- 9 (2,3 %) - Platsebo + peginterferon el alfa + ribavirin N=397; n del (%);

Las infracciones por parte de la piel y el tejido celular hipodérmico:

- La eflorescencia (4):

- 59 (7,6 %) - Sovriady + peginterferon el alfa + ribavirin N=781; n del (%);

- 15 (3,8 %) - Platsebo + peginterferon el alfa + ribavirin N=397; n del (%);

- El picor (5):

- 24 (3,1 %) - Sovriady + peginterferon el alfa + ribavirin N=781; n del (%);

- 3 (0,8 %) - Platsebo + peginterferon el alfa + ribavirin N=397; n del (%);

- La reacción de la fotosensibilidad (6):

- 6 (0,8 %) - Sovriady + peginterferon el alfa + ribavirin N=781; n del (%);

- 0 (0,0 %) - Platsebo + peginterferon el alfa + ribavirin N=397; n del (%);

Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino:

- El ahoguío (7):

- 92 (12 %) - Sovriady + peginterferon el alfa + ribavirin N=781; n del (%);

- 30 (8 %) - Platsebo + peginterferon el alfa + ribavirin N=397; n del (%);

(1). En la conformidad con la escala de la apreciación del grado de la toxicidad de la OMS.

(2). El término de grupo "la cerradura" incluye el término preferible la cerradura.

(3). El término de grupo «el aumento del nivel de la bilirrubina en la sangre» incluye los términos siguientes preferibles: los aumentos del nivel kon'yugirovannogo de la bilirrubina, el aumento del nivel de la bilirrubina en la sangre, el aumento del nivel nekon'yugirovannogo de la bilirrubina y giperbilirubinemiya.

(4). El término de grupo "la eflorescencia" incluye los términos siguientes preferibles: voldyr, la dermatitis medicinal, el eritema, el eritema del párpados, eksfoliativnaya la eflorescencia, generalizovannye los hinchazones, la mancha, ladonnaya el eritema, la pápula, rosado priva, fácil polimorfo vysypaniya, la eflorescencia, la eflorescencia eritemática, la eflorescencia folicular, generalizovannaya la eflorescencia, makuleznaya la eflorescencia, makulopapuleznaya la eflorescencia, korepodobnaya la eflorescencia, papuleznaya la eflorescencia que se acompaña del picor la eflorescencia, la eflorescencia pustular, el eritema del escroto, la peladura de la piel, la irritación de la piel, la reacción de la piel, de la piel tóxico vysypaniya, el eritema umbilical y vaskulitnaya la eflorescencia.

(5). El término de grupo "el picor" incluye los términos siguientes preferibles: el picor del párpados, prurigo, el picor y generalizovannyy el picor.

(6). El término de grupo «la reacción de la fotosensibilidad» incluye los términos siguientes preferibles: la fotodermatosis, la reacción de la fotosensibilidad, la dermatitis solar y las quemaduras solares.

(7). El término de grupo "el ahoguío" incluye el término preferible el ahoguío y el ahoguío al cargamento físico.

La eflorescencia y el picor.

A lo largo de 12 semanas de la terapia por el medicamento de Sovriady la eflorescencia y el picor eran registradas cerca de 21,8 % y 21,9 % de los pacientes que aceptaban simeprevir, en comparación con 16,6 % y 14,6 % de los pacientes del grupo platsebo con peginterferonom el alfa y ribavirinom, respectivamente. La mayoría de las manifestaciones de la eflorescencia y el picor a los pacientes que aceptaban el medicamento Sovriady, era fácil o el peso medio (el grado 1 o 2). La eflorescencia o el picor del grado 3 eran registradas cerca de 0,5 % y 0,1 % de los pacientes que recibían simeprevir, respectivamente. Los mensajes de la eflorescencia o el picor del grado 4 no es registrado. El cese terapiilekarstvennym por el preparado de Sovriady a consecuencia de la eflorescencia o el picor fue necesario cerca de 0,8 % y 0,1 % de los enfermos que aplicaban simerveir, en comparación con 0,3 % y 0 % de los enfermos del grupo platsebo con peginterferonom el alfa y ribavirinom, respectivamente.

El ahoguío.

Durante 12 semanas de la terapia el ahoguío se notaba cerca de 12 % de los pacientes del grupo que recibía el preparado Sovriady en comparación con 8 % patsentov del grupo platsebo. Todos los casos del ahoguío a los pacientes que recibían el preparado Sovriady, eran el peso fácil o medio (el 1 y 2 grado). El ahoguío de 3 o 4 grados no surgía. Además ni un paciente no ha cesado el tratamiento por el ahoguío. 61 % de todos los casos del ahoguío se notaba durante primero 4 semanas de la terapia por el preparado de Sovriady.

El aumento del nivel de la bilirrubina.

A lo largo de 12 semanas de la terapia por el medicamento de Sovriady el aumento del nivel de la bilirrubina en la sangre era registrado cerca de 7,4 % de los enfermos que recibían simeprevir en comparación con 2,8 % de los pacientes, que recibían platsebo con peginterferonom el alfa y ribavirinom. El aumento del nivel de la bilirrubina en la sangre del grado 3 o 4 era registrado cerca de 2 % y 0,3 % de los pacientes que aceptaban el medicamento Sovriady, respectivamente (según los resultados de las investigaciones de II fase). El cese de la terapia simeprevirom a consecuencia del aumento del nivel de la bilirrubina en la sangre era necesario raramente (0,1 %; n=1).

El aumento de la bilirrubina directa e indirecta era principalmente fácil o el peso medio y tenía el carácter convertible. Los aumentos del nivel de la bilirrubina no se acompañaban habitualmente del aumento del nivel transaminaz del hígado y eran condicionados por el descenso de la eliminación de la bilirrubina a consecuencia de ingibirovaniya de los proteínas de transporte gepatotsitov OATP1B1 y MRP2 bajo la acción simeprevira. Estos cambios no son apreciados como es clínico significativo.

Las reacciones de la fotosensibilidad.

A lo largo de la terapia de 12 semanas por el medicamento de Sovriady de la reacción de la fotosensibilidad eran registrados cerca de 4,7 % de los enfermos del grupo simeprevira en comparación con 0,8 % de los pacientes del grupo platsebo con peginterferonom el alfa y ribavirinom. La mayoría de las reacciones de la fotosensibilidad a los pacientes que aceptaban el medicamento Sovriady, eran fáciles o el peso medio (el grado 1 o 2); cerca de 0,1 % de los pacientes que aceptaban simeprevir, eran registradas las reacciones dadas del grado 3. Las reacciones de la fotosensibilidad del grado 4 no es notado. Ni un de los enfermos no ha cesado la terapia a consecuencia de la aparición de las reacciones de la fotosensibilidad.

Las desviaciones por parte de los índices de laboratorio.

De las distinciones en el nivel de la hemoglobina o la cantidad neytrofilov y trombotsitov entre los grupos no es registrado. Las desviaciones, que han surgido durante la terapia, por parte de los índices de laboratorio, que eran registrados con bolshey por la frecuencia a la terapia por el medicamento de Sovriady en comparación con la combinación platsebo con peginterferonom el alfa y ribavirinom, son llevadas en la tabla más abajo.

La tabla: las desviaciones, que Han surgido durante el tratamiento, por parte de los índices de laboratorio (con el grado más grande de la toxicidad por la escala de la OMS de 1 hasta 4), que registraban con una más alta frecuencia a la terapia por el medicamento de Sovriady (según los resultados de las investigaciones de III fase C208, C216 y HPC3007; las primeras 12 semanas de la terapia; el análisis en concordancia con el tratamiento fijado).

La análisis de sangre bioquímica:

La banda para el grado correspondiente de la toxicidad por la OMS:

Alcalino fosfataza:

- El grado 1: de ≥ 1,25 hasta ≤ 2,50 VGN;

- El grado 2: de> 2,50 to ≤ 5,00 VGN.

giperbilirubinemiya:

- El grado 1: de ≥ 1,1 hasta ≤ 1,5 VGN;

- El grado 2: de> 1,5 hasta ≤ 2,5 VGN;

- El grado 3: de> 2,5 hasta ≤ 5,0 VGN;

- El grado 4: de> 5,0 VGN.

Sovriady + peginterferon el alfa + ribavirin N=781 n del (%):

Alcalino fosfataza:

- El grado 1: 26 (3,3 %);

- El grado 2: 1 (0,1 %).

giperbilirubinemiya:

- El grado 1: 208 (26,7 %);

- El grado 2: 143 (18,3 %);

- El grado 3: 32 (4,1 %);

- El grado 4: 3 (0,4 %).

Platsebo + peginterferon de las alfas + ribavirin N=397 n del (%):

Alcalino fosfataza:

- El grado 1: 5 (1,3 %);

- El grado 2: 0 (0 %).

giperbilirubinemiya:

- El grado 1: 61 (15,4 %);

- El grado 2: 36 (9,1 %);

- El grado 3: 6 (1,5 %);

- El grado 4: 0 (0 %).

VGN = la frontera superior de la norma de las Desviaciones por parte del nivel alcalino fosfatazy los grados 3 o 4 no es registrado.

La información adicional sobre los grupos especiales de los pacientes.

Los pacientes con koinfitsirovaniem el HIV-1.

El perfil de la seguridad del medicamento de Sovriady a los pacientes es comparativo a la hepatitis C del genotipo 1 con koinfitsirovaniem el HIV-1 (N=106) y sin él.

La seguridad a los pacientes adultos con la hepatitis C del genotipo 4.

El perfil de la seguridad del medicamento de Sovriady a los pacientes es comparativo a la hepatitis C del genotipo 4 (N=107) y el genotipo 1.

La interacción con otros medios medicinales:

Por el isofermento básico que participa en el metabolismo simeprevira, es CYP3A. Así, es posible el desarrollo mediato por el isofermento CYP3A es clínico los efectos significativos de otros medicamentos en farmakokinetiku simeprevira. Simeprevir no presta indutsiruyuschego la acción a los isofermentos CYP1A2 o 3A4 en gepatotsitah de la persona. Según los resultados de las investigaciones in vitro simeprevir es el inhibidor moderado de la actividad de los isofermentos CYP2A6, 2C8 y 2D6 (el valor IC50> 32 mkg/ml) y el inhibidor débil de los isofermentos CYP2C19 y 3A (el valor IC50> 64 mkg/ml).

Simeprevir no es es clínico por el inhibidor significativo de la actividad fermentativa katepsina A (IC50> 37 mkg/ml).

Según las investigaciones in vitro simeprevir es el sustrato de los proteínas de transporte de los medicamentos, incluso la P-glicoproteína, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 y OATP1B3. Simeprevir ingibiruet los proteínas de transporte de la toma OATP1B1 y NTCP, también los proteínas de transporte de la deducción activa de la jaula la P-glicoproteína/MDR1, MRP2 y BSEP. Los proteínas OATP1B1 y MRP2 participan en el transporte de la bilirrubina en gepatotsity y atrás.

La aplicación común simeprevira con los inhibidores potentes del isofermento CYP3А puede llevar al aumento considerable del nivel simeprevira en el plasma, mientras que la aplicación común con los inductores potentes del isofermento CYP3A puede considerablemente bajar el nivel simeprevira en el plasma y llevar a la pérdida de su eficiencia. Así, no es recomendable la aplicación común del medicamento de Sovriady con las sustancias que son los inhibidores potentes o los inductores de la actividad del isofermento CYP3A.

Simeprevir es el inhibidor débil de la actividad de los isofermentos CYP1A2 y 3А4 en el intestino, mientras que el impacto a la actividad del isofermento CYP3А4 en el hígado falta. La aplicación común del medicamento de Sovriady con los preparados, metaboliziruemymi principalmente por el isofermento CYP3А4, puede llevar al aumento de la concentración de estos preparados en el plasma. La aplicación común del medicamento de Sovriady con los preparados que son los sustratos de los proteínas OATP1B1 de transporte y la P-glicoproteína puede llevar al aumento de la concentración de tales preparados en el plasma.

Las contraindicaciones:

- La sensibilidad excesiva a simepreviru o cualquier componente auxiliar del preparado;

- La edad infantil hasta 18 años;

- El embarazo, incluso el embarazo de la mujer-compañera del hombre que pasa el tratamiento el preparado Sovriady en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom;

- El período de la lactación;

- El déficit de la lactasa;

- El carácter insufrible de la lactosa;

- glyukozo-galaktoznaya malabsorbtsiya;

- La recepción simultánea con los preparados que son los inductores moderados o potentes o los inhibidores del isofermento CYР3A: protivosudorozhnye los preparados (karbamazepin, okskarbazepin, el fenobarbital, fenitoin), los bloqueadores H1-gistaminovyh de los receptores (astemizol, terfenadin), los antibióticos (eritromitsin, klaritromitsin, telitromitsin), los preparados antimicéticos para uso interno (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, flukonazol, vorikonazol), los preparados antituberculosos (rifampitsin/rifampin, rifabutin, rifapentin), glyukokortikosteroidnye los preparados (deksametazon a la aplicación de sistema), prokinetiki (tsizaprid), los preparados vegetales (rastoropsha pintado (Silybum marianum), el corazoncillo (Hypericum perforatum), los preparados para el tratamiento del HIV-infección (los preparados que contienen kobitsistat; nenukleozidnye los inhibidores de vuelta transkriptazy: efavirenz, delavirdin, etravirin, nevirapin; los inhibidores proteazy: La combinación darunavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir, fosamprenavir, amprenavir, lopinavir, indinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir);

- Las contraindicaciones a la terapia peginterferonom el alfa y ribavirinom son aplicables también y a la terapia combinada con el medicamento de Sovriady: la infracción de la función de los riñones (el claro de la creatinina menos de 50 ml/minas), dekompensirovannyy la cirrosis del hígado, la infracción de la función del hígado del grado medio y pesado (las clases En y Con por Chayld-bebo). La lista completa de las contraindicaciones es llevada a la terapia peginterferonom el alfa y ribavirinom en las instrucciones correspondientes de la aplicación.

Con la precaución:

El preparado de Sovriady debe aplicarse con la precaución:

- A los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado pesado (el claro de la creatinina menos de 30 ml/minas);

- A los pacientes de edad avanzada (la edad es mayor de 65 años);

- A la recepción simultánea con los preparados, metaboliziruemymi principalmente por el isofermento CYP3А4, también con los preparados que son los sustratos de la P-glicoproteína: antiaritmicheskie los medicamentos (amiodaron, dizopiramid, flekainid, lidokain (es de sistema), meksiletin, propafenon, hinidin), los bloqueadores de los canales "lentos" cálcicos (amlodipin, bepridil, diltiazem, felodipin, nikardipin, la nifedipina, nisoldipin, el verapamilo), sedativnye los preparados/anksiolitiki (midazolam, triazolam).

La sobredosis:

Los síntomas.

La información sobre la sobredosis simeprevirom a la persona es limitada. A la recepción una sola vez simeprevira en las dosis hasta 600 mg o a la recepción repetida en las dosis hasta 400 mg de 1 vez en el día durante 5 días a los voluntarios sanos adultos, también en la dosis de 200 mg de 1 vez en el día durante 4 semanas a los pacientes adultos con la hepatitis C el preparado dado se transportaba, como regla, bien.

El tratamiento.

Específico antidot es desconocido. En caso de la sobredosis se recomienda la realización de la terapia que apoya (por ejemplo, el lavado del tracto intestinal) y la observación del estado del paciente. Simeprevir es caracterizado por un alto grado de la atadura con los proteínas del plasma de la sangre, por eso la hemodiálisis con un alto grado de la probabilidad no llevará a la deducción considerable simeprevira.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar con la temperatura no es más alto 25 °s en el lugar, protegido de luz . Guardar en el lugar, inaccesible para los niños.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las cápsulas, 150 mg; por 7 cápsulas en blister de PVH/PE/PVDH/Al. Por 1 o 4 blistera en el paquete de cartón junto con la instrucción de la aplicación.