Halaveny

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 0,5 mg eribulina mezilata.

Las sustancias auxiliares: el etanol, el ácido clorhídrico y el sodio el hidróxido, el agua para las inyecciones.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Eribulin se refiere a los inhibidores de la dinámica de los microhojaldres netaksanovogo al lado, que pertenece a galihondrinovoy al grupo de los medios antioncóticos. Por la estructura el preparado representa el análogo agilizado sintético galihondrina En, la sustancia natural distinguida de la esponja Halichondriaokadai de mar. Eribulin frena la fase del crecimiento de los microhojaldres, sin influir sobre la fase del acortamiento que lleva a la formación tubulinovyh de los grupos de máquinas que no poseen la actividad funcional. La acción antioncótica eribulina se realiza a través del mecanismo tubulin-mediato antimitótico que conduce al bloqueo del ciclo celular vfazah G2/M (la fase del ciclo GAP celular 2/mitoza) y la infracción de la formación mitoticheskih de los husos que, en resumen, lleva a apoptoticheskoy las pérdidas de la jaula como resultado del bloqueo largo mitoza.

Farmakokinetika. La distribución. Farmakokinetika eribulina es caracterizado por la fase rápida de la distribución cambiada por la fase larga de la deducción con el período final de la semideducción (Tsh), por término medio, cerca de 40 h. El preparado tiene el volumen grande de la distribución (por término medio, que varía de 43 hasta 114 l/m2).

Eribulin comunica con flojamente los proteínas del plasma. A las concentraciones en el plasma de la persona de 100 hasta 1000 ng/ml, la parte vinculado a los proteínas del plasma eribulina compone de 49 % hasta 65 %.

El metabolismo. En la cultura primaria gepatotsitov de la persona no era descubierto indutsiruyuschego del potencial eribulina respecto a los isofermentos 1А o POR (en las concentraciones hasta 5 dm), también 2С9 o 2С19 (hasta 10 dm) el citocromo Р450.

Después de la introducción a los pacientes 14S-mechennogo eribulina, la fracción del preparado no cambiado en el plasma era que aplasta. Las concentraciones metabolitov correspondían menos de 0.6 % inicial eribulina, confirmando aquel hecho que significativo metabolitov eribulina en el organismo de la persona no se forma.

La deducción. Eribulin posee el valor bajo del claro (por término medio, que varía de 1,16 hasta 2,42 l/h/m2). A la introducción semanal eribulina significativo kumulyatsii no se observa. Los parámetros Farmakokinetichesky eribulina no dependen de la dosis o el tiempo en el intervalo de 0,22 hasta 4,0 mg/m2.

Desaparece eribulin, principalmente, con la hiel. El proteína de transporte que responde por ekskretsiyu del preparado con la hiel, en la actualidad es desconocido. Las investigaciones Doklinichesky indican a la participación en este proceso de la R-glicoproteína. Después de la introducción a los pacientes 14S-mechennogo eribulina aproximadamente 82 % de la dosis desaparecían con kalom y 9 % - con la orina que habla sobre lo que el claro renal no es la vía significativa de la deducción del preparado. La mayor parte de la marca radioactiva en kale y la orina presentaba no cambiado eribulin.

Farmakokinetika a la insuficiencia de hígado. La apreciación farmakokinetiki eribulina a los pacientes con fácil (la clase Y por Chayld-bebo) o moderado (la clase En por Chayld-bebo) por la insuficiencia de hígado, en comparación con los pacientes con la función normal del hígado (п=6), ha mostrado que la exposición eribulina en primero dos grupos de los pacientes era más alta, respectivamente, en 1,8 y 2,5 veces. La aplicación del preparado de Halaven en la dosis de 1,1 mg/m2 a los pacientes con la insuficiencia fácil de hígado y en la dosis de 0,7 mg/m2 - los pacientes con la insuficiencia moderada de hígado abastecía alrededor de la misma exposición, así como a la aplicación de 1,4 mg/m2 a los pacientes con la función normal del hígado.

Halaven no era estudiado a los pacientes con la insuficiencia pesada de hígado (la clase Con por Chayld-bebo).

Farmakokinetika a la insuficiencia renal. Las investigaciones especiales farmakokinetiki eribulina a los enfermos con la insuficiencia renal no era pasado. Conforme a los datos accesibles se supone que srednegeometricheskie los valores de los índices de la exposición de sistema normalizada por la dosis, a los enfermos con las infracciones fáciles de la función de los riñones (el claro de la creatinina - KK, 50-80 ml/minas) corresponderán a los valores a los pacientes con la función normal de los riñones. Con todo eso, a los enfermos con las infracciones moderadas de la función de los riñones (KK 30-50 ml/minas) srednegeometricheskie los valores de los índices de la exposición de sistema normalizada por la dosis, eran doblados en comparación con los datos de los pacientes con la función normal de los riñones.

El impacto de la edad, el suelo o la raza en farmakokinetiku. Los datos populyatsionnogo del análisis han demostrado la ausencia es clínico el impacto significativo de la edad, el suelo o la raza en farmakokineticheskie los parámetros eribulina.

Las indicaciones:

La monoterapia a los pacientes con el cáncer mestno-difundido o metastático de la mama, dos regímenes que han recibido antes no menos distintos de la quimioterapia a propósito de la enfermedad difundida. La terapia que precede debe incluir antratsikliny y taksany, a excepción de aquellos pacientes, por que no podían ser fijados los preparados dados.

El modo de la aplicación y la dosis:

Intravenosamente. Debe pasar el tratamiento por el preparado de Halaven solamente bajo el control del médico que tiene la experiencia correspondiente de la aplicación de los medicamentos citotóxicos. Los medios antieméticos se recomiendan en caso del surgimiento al paciente de la náusea y el vómito.

La dosis recomendada del preparado de Halaven compone 1,4 mg/m2. La dosis dada es introducida intravenosamente durante 2-5 minutos en los 1 y 8 días de cada ciclo de 21 días. La demora de la introducción de la dosis siguiente durante la terapia

• es necesario aplazar la Introducción del preparado de Halaven en el 1 o 8 día del ciclo de la terapia en existencia de cualquier de los estados siguientes:
◦ el número Absoluto neytrofilov (ACHN) <1 h 109/l
◦ la Cantidad trombotsitov <75 h 109/l
◦ la toxicidad Negematologichesky de 3 o 4 grados.
• la Introducción del preparado de Halaven para 8 día del ciclo puede ser aplazada el máximo para 1 semana.
◦ Si por 15 día las manifestaciones tóxicas no han sidas permitidas o ellos
◦ la Expresividad no se ha disminuido hasta 2 grados y menos, debe dejar pasar la introducción de la dosis siguiente del preparado.
◦ En caso del permiso o el descenso de la expresividad de las manifestaciones tóxicas hasta 2 grados o más abajo por 15 día, el preparado de Halaven debe ser introducido en la dosis bajada, además la realización del ciclo siguiente del tratamiento debe ser comenzada no antes que en 2 semanas.

El descenso de la dosis durante el tratamiento. Las recomendaciones del cálculo de la dosis al reanudamiento de la terapia son llevadas en la Tabla 1.

La tabla 1. Las recomendaciones del descenso de la dosis del preparado de Halaven.

Después del descenso de la dosis por la toxicidad su aumento de vuelta en los ciclos ulteriores no es recomendable.

No es necesario las acciones especiales en caso de la anulación del tratamiento por el preparado de Halaven.

La aplicación a los pacientes con la insuficiencia de hígado la dosis Recomendada del preparado de Halaven para los pacientes con la insuficiencia fácil de hígado (la clase Y por Chayld-bebo) compone 1,1 mg/m2 intravenosamente durante 25 minutos en los 1 y 8 días del ciclo de 21 días medicinal. La dosis recomendada del preparado de Halaven para los pacientes con la insuficiencia moderada de hígado (la clase En por Chayld-bebo) compone 0,7 mg/m2 intravenosamente durante 2-5 minutos en los 1 y 8 días del ciclo de 21 días de la terapia.

La experiencia de la aplicación del preparado de Halaven a los pacientes con la insuficiencia pesada de hígado (la clase Con por Chayld-bebo) falta.

La aplicación a los pacientes con la insuficiencia renal. Las recomendaciones especiales del cambio de la dosis a los pacientes con la insuficiencia fácil renal no existen. La dosis recomendada del preparado de Halaven para los pacientes con la insuficiencia moderada renal (KK 30-50 ml/minas) compone 1,1 mg/m2 intravenosamente durante 2-5 minutos en los 1 y 8 días del ciclo de 21 días medicinal. La seguridad de la aplicación del preparado de Halaven a los pacientes con la insuficiencia pesada renal (KK <30 ml/minas) no era estudiada.

La aplicación a los niños. Los datos de la seguridad y la eficiencia del preparado de Halaven a los pacientes son más jóvenes que 18 años faltan.

La aplicación a las personas de la edad avanzada. Las recomendaciones especiales para las personas de la edad avanzada del cambio de la dosis no es previsto.

Las instrucciones del cultivo del preparado ante la introducción. El preparado de Halaven crían en las condiciones asépticas no más que en 100 ml de 0,9 % de la solución del sodio del cloruro para las inyecciones. El preparado no es posible mezclar con otros medios medicinales, también criar en 5 % la solución dekstrozy.

Ante la introducción debe abastecer el acceso bueno a las venas periféricas o a la vena central. Halaven no presta que irrita o nekrotiziruyuschego la acción en el lugar de la introducción. En el caso ekstravazatsii el tratamiento debe ser sintomático.

Los rasgos de la aplicación:

Hematológico. Mielosupressiya es dozozavisimoy y se expresa, en primer lugar, en el tipo neytropenii. El tiempo medio hasta el mínimo esperado del número neytrofilov componía (el nadir) 13 días, y el tiempo medio antes de la reconstitución después de pesado neytropenii (<0,5 h 109/l) ha compuesto 8 días. A cada paciente ante la introducción de cualquier dosis del preparado de Halaven debe pasar la análisis de sangre clínica. El tratamiento por el preparado de Halavenmozhno comenzar solamente a ACHN son más alto 1,5 h 10 9 / l y el número trombotsitov son más alto 100 х109 / l.

Menos que cerca de 5 % de los pacientes que reciben Halaven, se observaba febrilnaya neytropeniya. Al desarrollo al paciente febrilnoy neytropenii, también a pesado neytropenii o trombotsitopenii, debe corregir el tratamiento en concordancia con las recomendaciones llevadas más arriba.

A la actividad ALT o ACT, la norma, que supera la frontera superior, más de tres veces, al paciente sube el riesgo del desarrollo neytropenii 4 grados y febrilnoy neytropenii. A los valores de la bilirrubina que superan la frontera superior de la norma más de en vez y media, sube también el riesgo del desarrollo neytropenii 4 grados y febrilnoy neytropenii, aunque los datos que confirman a esta dependencia, son limitados. A pesado neytropenii por la decisión del médico de cabecera y en concordancia con las recomendaciones activas puede ser fijado granulotsitarnyy koloniestimuliruyuschy el factor (G-KSF) o su análogo.

Periférico neyropatiya. Debe conducir la observación constante de los indicios posibles periférico a motor o sensorial neyropatii a los pacientes.

En la práctica clínica era mostrado que a los pacientes con neyropatiey, que había antes del comienzo de la terapia por el preparado de Halaven, no se observaba bolshy el riesgo del desarrollo nuevo o la agravación ya sus síntomas que hay, a diferencia de los pacientes que no tenían periféricos neyropatii antes del comienzo de la terapia el preparado Halaven.

El impacto a la función reproductiva. Las mujeres de la edad genital deben ser informadas de la necesidad de la preservación del embarazo durante el uso por ellos o sus socios preparatahalaven, también sobre la aplicación obligatoria de los métodos eficaces de la contracepción durante el tratamiento por el preparado de Halaven y durante 3 meses después de su terminación.

En doklinicheskih las investigaciones se observaba testikulyarnaya la toxicidad del preparado. Antes del comienzo del tratamiento los pacientes del sexo masculino deben dirigirse detrás de la consulta a propósito de la conservación de la esperma, ya que al tratamiento por el preparado de Halaven hay una probabilidad del desarrollo de la esterilidad irreversible.

El alargamiento del intervalo Q-T. El alargamiento del intervalo Q-T se notaba en 8 pon, independientemente de la concentración eribulina y a los valores normales del intervalo en el 1 día. En el fondo del tratamiento por el preparado de Halaven se recomienda pasar el monitoring EKG a los pacientes con la insuficiencia cardíaca y bradiaritmiyami, también a la recepción simultánea de los medios medicinales que alargan el intervalo Q-T (incluso antiaritmicheskih IA e III clases). Antes del comienzo del tratamiento por el preparado de Halaven se recomienda eliminar elektrolitnyy el desequilibrio (por ejemplo, la hipocaliemía, gipomagniemiyu), y en el fondo del tratamiento monitorirovat el contenido de estos electrólitos en la sangre.

No es recomendable fijar el preparado de Halaven al enfermos que tiene el síndrome del alargamiento connatural del intervalo Q-T.

Las medidas especiales de la prevención a la utilización y el uso la Preparación y la introducción del preparado puede realizarse exclusivamente por las personas que tienen la experiencia correspondiente del trabajo con tsitostatikami.

Halaven representa el preparado citotóxico antioncótico, y al trabajo con él, tanto como con otras sustancias tóxicas, debe manifestar la precaución. Se Recomienda usar los guantes, las gafas de protección y la ropa protectora. En caso del impacto de la solución del preparado a la piel, es necesario en seguida escrupulosamente lavar esta parte de piel por el agua con el jabón. Al contacto del preparado con las membranas mucosas, es necesario escrupulosamente lavar el lugar del contacto por el agua. Al embarazo no debe trabajar con el preparado de Halaven.

El almacenaje del embalaje abierto. Del punto de vista microbiológico de Halaven debe usar inmediatamente. El almacenaje del preparado después de la apertura del embalaje o después de su cultivo no es previsto, a excepción de aquellas situaciones, cuando el almacenaje de tal preparado se realiza en controlado y standartizovannyh las condiciones asépticas. Si el preparado no se aplica en seguida después de la apertura del embalaje, por los plazos y las condiciones de su almacenaje responde la persona que trabaja con el preparado.

Si Halaven no se aplica en forma de la solución no criada en seguida después de la apertura del embalaje, el plazo máximo del almacenaje a 25°С sobre luz dispersa compone 4 h, y en condiciones del refrigerador (2-8°С) - 24 h.

La solución criada del preparado de Halaven (en las concentraciones de 0,02 mg/ml hasta 0,2 mg/ml en 0,9 % la solución del sodio del cloruro para las inyecciones) puede estar no más 24 h con la temperatura 2-8°С, a excepción de aquellas situaciones, cuando el cultivo de la solución inicial se realizaba en standartizovannyh las condiciones controladas asépticas. Debe utilizar los restos no usados del preparado y los materiales usados conforme a las exigencias, que funciona en la Federación Rusas.

El impacto a la capacidad de la conducción de un automóvil y el trabajo con los mecanismos. A la recepción del preparado de Halaven pueden observarse tales efectos secundarios como los cansancio o el vértigo, que pueden ejercer la influencia débil o moderada sobre la posibilidad de dirigir el automóvil o usar los mecanismos. Debe informar a los pacientes que a la aparición del sentimiento del cansancio o el vértigo no les es posible dirigir el automóvil o usar los mecanismos.

La aplicación al embarazo y durante la alimentación de pecho. El embarazo. Los datos sobre la aplicación del preparado de Halaven a embarazado no existen. En doklinicheskih las investigaciones eribulin prestaba embriotoksicheskoe, fetotoksicheskoe y teratogennoe la acción. Halaven no debe aplicar al embarazo. La lactación

Los animales no existen los datos sobre la penetración eribulina o ello metabolitov en la leche materna de la persona o. Ya que el riesgo para los recién nacidos y los lactantes no puede ser excluido, no debe aplicar Halaven durante la alimentación de pecho.

Los efectos secundarios:

Para designación de la frecuencia de los fenómenos indeseables se usa la clasificación siguiente: muy a menudo (> 1/10 casos); a menudo (> 1/100, <1/10); infrecuentemente (> 1/1000, <1/100); raramente (> 1/10000, <1/1000); muy raramente (<1/10000) es desconocido (la frecuencia no puede ser determinada de los datos que hay).

Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático. Muy a menudo: neytropeniya, la leucopenia, la anemia. A menudo: febrilnaya neytropeniya, trombotsitopeniya, la linfopenia.

Las infracciones por parte del metabolismo Muy a menudo: el descenso del apetito. A menudo: la hipocaliemía, gipomagniemiya, la deshidratación, la hiperglicemia, gipofosfatemiya.

Las infracciones mentales. A menudo: el insomnio, la depresión.

Las infracciones por parte del sistema nervioso. Muy a menudo: periférico neyropatiya (sensorial, a motor y sensomotornaya neyropatiya), parestezii, polineyropatiya (incluyendo demieliniziruyuschuyu polineyropatiyu), el dolor de cabeza. A menudo: disgevziya, el vértigo, la hipoestesia, la letargia, neyrotoksichnost.

Las infracciones por parte del órgano de la vista. A menudo: el aumento de la secreción lacrimal, la conjuntivitis.

Las infracciones por parte del órgano del rumor y las infracciones laberínticas. A menudo: el vértigo vinculado a la infracción del aparato vestibular. Infrecuentemente: el sonido en las orejas.

Las infracciones por parte del sistema cardiovascular. A menudo: "las afluencias", la taquicardia. Infrecuentemente: la trombosis (incluso la trombosis de las venas profundas y tromboemboliyu de la arteria neumónica).

Las infracciones por parte de los órganos de la respiración, los órganos del tórax y el mediastino. A menudo: el ahoguío, la tos, orofaringealnaya el dolor, la hemorragia nasal, rinoreya, nazofaringit, rinit, la infección de las vías superiores respiratorias. Infrecuentemente: las enfermedades intersticiales fácil.

Las infracciones por parte del tracto intestinal (ZHKT). Muy a menudo: la náusea, la cerradura, la diarrea, el vómito. A menudo: la estomatitis, la sequedad de la cavidad bucal, la dispepsia, el dolor en el vientre, gastroezofagealnaya reflyuksnaya la enfermedad, la ulceración de la membrana mucosa de la cavidad bucal, kandidiaz las cavidades bucales, la inflamación del vientre.

Las infracciones por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías. A menudo: el aumento de la actividad alaninaminotransferazy (ALT) y aspartataminotransferazy (ACT) en la sangre. Infrecuentemente: la infracción de la función del hígado, giperbilirubinemiya.

Las infracciones por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías. Infrecuentemente: la disuria, la hematuria, proteinuriya, la insuficiencia renal, la infección mochevyvodyaschih de las vías.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas. Muy a menudo: alopetsiya. A menudo: la eflorescencia, el picor, la derrota de las uñas, de noche potlivost, ladonno-podoshvennaya eritrodizesteziya, la sequedad de la piel, el eritema, gipergidroz. Infrecuentemente: angionevrotichesky el hinchazón.

Las infracciones por parte de kostno-muscular y el tejido conjuntivo. Muy a menudo: artralgiya, mialgiya. A menudo: el dolor en las extremidades, el espasmo muscular, la debilidad muscular, la mialgia, el dolor en la espalda, el dolor en los pechos, el dolor en los huesos.

Otros. Muy a menudo: la fatiga y la astenia, la fiebre. A menudo: la inflamación de las membranas mucosas, los hinchazones periféricos, el escalofrío, grippopodobnyy el síndrome, el descenso de la masa del cuerpo, la asociación de las infecciones secundarias. Infrecuentemente: la neumonía, neytropenichesky la septicemia, el herpes de la membrana mucosa de la cavidad bucal, que ciñe priva.

La interacción con otros medios medicinales:

La incompatibilidad medicinal. El preparado dado no es posible mezclar con otros medicamentos. No debe criar la solución para las inyecciones de Halaven en 5 % la solución dekstrozy para infuzy.

Eribulin principalmente ekskretiruetsya con la hiel. El proteína de transporte que responde por este proceso, no es revelado. En relación a esto, no es recomendable simultáneo con eribulinom la aplicación de los preparados (por ejemplo, tales como, tsiklosporin, ritonavir, sakvinavir, lopinavir, efavirents, emtritsitabin, el verapamilo, klaritromitsin, la quinina, hinidin, dizopiramid y dr), los proteínas de hígado de transporte, que son los inhibidores, (orgánico el anión-de transporte del proteína (OATPs), la R-glicoproteína, los proteínas de la estabilidad plural medicinal (MSP) y dr).

No es recomendable la recepción simultánea con rifampitsinom, karbamazepinom, fenitoinom, el corazoncillo agujereado, ya que estos preparados pueden llevar al descenso visible de la concentración eribulina en el plasma.

La interacción medicinal con los inhibidores del isofermento CYP3А4 del citocromo Р-450 no se espera. Es clínico las distinciones significativas en la exposición eribulina (AUC y Sshah) a su aplicación junto con ketokonazolom (el inhibidor del isofermento CYP3 А4) no se observaba.

Eribulin no presta ingibiruyuschego la acción a los isofermentos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, СУР2Е1или CYP3A4 en la banda terapéutica de las concentraciones.

Las contraindicaciones:

La hipersensibilidad keribulinu o cualquier de las sustancias auxiliares. La insuficiencia pesada de hígado (la ausencia de los datos de la aplicación). La insuficiencia pesada renal (la ausencia de los datos de la aplicación). El embarazo y el período de la alimentación de pecho. La edad hasta 18 años.

Con la precaución: al síndrome del alargamiento connatural del intervalo Q-T, las enfermedades del corazón (la insuficiencia cardíaca, el infarto del miocardo, la bradicardia), elektrolitnom el desequilibrio (por ejemplo, la hipocaliemía, gipomagniemiya), a la recepción simultánea de los medios medicinales que alargan el intervalo Q-T (incluso antiaritmicheskih IA e III clases).

La sobredosis:

En un de los casos de la sobredosis al paciente eran introducidos erróneamente 8,6 mg del preparado de Halaven (aproximadamente en 4 veces más arriba dosis planeada), como resultado se ha desarrollado la reacción de la hipersensibilidad de 3 grados al 3 día y neytropeniya 3 grados - en 7. Las dos reacciones indeseables han sidas permitidas por medio de la terapia que apoya.

antidot a la sobredosis por el preparado de Halaven es desconocido. En caso de la sobredosis se recomiendan la observación constante del paciente y el uso de la terapia sintomática.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar con la temperatura de 8 hasta 25 °s. No congelar y no guardar en el refrigerador. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez - 3 años. No aplicar a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

La solución para la introducción intravenosa, 0,5 mg/ml. Por 2 ml del preparado en los frascos del cristal transparente incoloro hidrolítico como I (F. Los EEUU) la capacidad nominal de 5 ml, ukuporennyh gris butilkauchukovymi por los tapones con teflonovym por el cubrimiento (Teflon® 2) y envuelto por los manguitos de aluminio abastecidos otryvnymi de los discos de plástico (FLIP OFF) de color azul. Por 1 frasco junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón.