Aktemray

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 20 mg totsilizumaba.

Las sustancias auxiliares: polisorbat 80, la sacarosa, el sodio del hidrofosfato dodekagidrat, el sodio digidrofosfata el dihidrato, el agua para las inyecciones.

Primero monoklonalnoe el anticuerpo creado para el tratamiento revmatoidnogo de la artritis.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Totsilizumab – rekombinantnoe humanizado monoklonalnoe el anticuerpo al receptor humano interleykina-6 (el IL-6) de la subclase immunoglobulinov IgG1. Totsilizumab es selectivo se comunica y aplasta soluble, así como los receptores de membrana el IL-6 (sIL-6R y mIL-6R). El IL-6 es multifuncional tsitokinom, producido por los tipos distintos de las jaulas, y participa en parakrinnoy las regulaciones, los procesos de sistema fisiológicos y patalógicos, tales como la estimulación de la secreción Ig, la activación de las T-jaulas, la estimulación de la fabricación de los proteínas de la fase aguda en el hígado y la estimulación de la hematopóyesis. El IL-6 es atraído en la patogenía de las enfermedades distintas, incluso las enfermedades inflamatorias, la osteoporosis y los neoplasmas.

No es posible excluir la probabilidad de la influencia negativa totsilizumaba a la defensa antioncótica y antiinfecciosa del organismo. No es conocido el papel ingibirovaniya del receptor el IL-6 en el desarrollo de los hinchazones.

La eficiencia clínica a revmatoidnom la artritis (RA). La eficiencia del preparado a los pacientes que recibían totsilizumab en la monoterapia, así como en la combinación con metotreksatom o los preparados de base antiinflamatorios (BPVP), no dependía de la presencia o la ausencia revmatoidnogo del factor, la edad, el suelo, el accesorio racial, el número de los cursos que preceden del tratamiento o la fase de la enfermedad. La respuesta a la terapia surgía rápidamente (ya en la segunda semana), se reforzaba en lo sucesivo y se conservaba más de 3 años en las investigaciones abiertas que continúan extendidas.

A los pacientes que recibían totsilizumab en la dosis de 8 mg/kg, baja esencialmente el índice de la actividad de la enfermedad por la escala DAS28 en comparación con los pacientes que recibían platsebo + BPVP. El número de los pacientes que han alcanzado la remisión clínica (DAS28 <2.6) en 24 semana, era considerablemente más en el grupo de la terapia totsilizumabom (28-34 %) en comparación con el grupo de control (1-12 %). Por 52 semana de la terapia el número de pacientes que han alcanzado DAS28 <2.6, se aumenta hasta 47 % en comparación con 33 % en 24 semana de la terapia.

La respuesta buena o satisfactoria según los criterios EULAR se notaba más a menudo a los pacientes que recibían totsilizumab, que que recibían platsebo + BPVP.

En 2 años de la terapia totsilizumabom/MT cerca de 14 % de los pacientes se observaba la respuesta considerable clínica (el ACRE 70 se conservaba a lo largo de 24 semanas y más).

La apreciación Rentgenologichesky. Cerca de 83 % de los pacientes que recibían la terapia totsilizumabom/MT durante el año, no es registrado las progresiones destruktsii de las articulaciones (el cambio del índice sumario de Sharpa es igual al cero o menos) en comparación con 67 % de los pacientes que recibían platsebo/MT. El resultado dado se conservaba a lo largo de 2 años de la terapia. Cerca de 93 % de los pacientes faltaba la progresión destruktsii de las articulaciones entre 52 y 104 semanas de la terapia.

Los índices de la cualidad de la vida. A los pacientes que recibían totsilizumab en la dosis de 8 mg/kg (la monoterapia o en la combinación con BPVP), en comparación con los que recibía MT/БПВП, se observaba es clínico el mejoramiento significativo de la actividad funcional (por el índice HAQ-DI), el descenso de la fatiga (por la escala de la apreciación funcional de la terapia de las enfermedades crónicas por el índice de la fatiga FACIT-Fatigue), también el mejoramiento como los índices físico, y los índices de la salud mental por el cuestionario SF-36.

Los índices de laboratorio. Después de la introducción totsilizumaba hay un descenso rápido de los valores medios ostrofazovyh de los índices, el proteína C-de reacción, SOE y syvorotochnogo del amiloido Y, el descenso del número trombotsitov dentro de los límites de los valores normales, también el aumento de la hemoglobina (Hb), que se observaba al máximo grado a los pacientes con la anemia crónica vinculada con RA.

La eficiencia clínica a los pacientes con temprano revmatoidnym por la artritis (rra), antes que no recibían la terapia MT. A la aplicación totsilizumaba en la monoterapia en la dosis de 8 mg/kg y totsilizumaba en la dosis de 4 o 8 mg/kg cada 4 semanas en la combinación con MT el índice de la actividad de la enfermedad por la escala DAS28 baja esencialmente en los grupos que recibían totsilizumab en la dosis de 8 mg/kg, en comparación con los pacientes que recibían la monoterapia MT. El número de los pacientes que han alcanzado la remisión clínica (DAS28 <2.6) en 24 semana, es considerablemente más grande en los grupos que recibían totsilizumab (38.7-44.8 %), en comparación con el grupo de la monoterapia MT (15 %). Por 52 semana el número de los pacientes que han alcanzado DAS28 <2.6 en grupos la terapia totsilizumabom, se aumenta hasta 39.4-49 % en comparación con 19.5 % en el grupo de la monoterapia MT. El número de los pacientes que han alcanzado la respuesta el ACRE 20, 50, 70, es esencialmente más alto también en los grupos de la terapia totsilizumabom (70.2-74.5 %; 47.6-56.9 %; 30.1-38.6 % en 24 semana y 63-67.2 %; 49.3-55.9 %; 36-43.1 % en 52 semana, respectivamente) en comparación con el grupo de la monoterapia MT (65.2 %; 43.2 %; 25.4 % en 24 semana y 57.1 %; 40.8 %; 28.9 % en 52 semana, respectivamente).

La apreciación Rentgenologichesky. La ausencia de la progresión destruktsii de las articulaciones (el cambio del índice sumario de Sharpa es igual al cero o menos) se observa cerca de 82-83 % de los pacientes que recibían totsilizumab en la dosis de 8 mg/kg en calidad de la monoterapia o en la combinación con MT, en comparación con 73 % de los pacientes en el grupo de la monoterapia MT.

Los índices de la cualidad de la vida. Es clínico el mejoramiento significativo de la actividad funcional por el índice HAQ-DI se observa a los pacientes que recibían totsilizumab en la dosis de 8 mg/kg en calidad de la monoterapia o las combinaciones con MT, en comparación con los que recibía la monoterapia MT.

A la monoterapia totsilizumabom (en la dosis de 8 mg/kg intravenosamente cada 4 semanas a los pacientes con RA, c por el carácter insufrible MT o a la infructuosidad de la continuación de la terapia MT (incluso a la respuesta inadecuada a la terapia MT)) se observaba más expresado es estadístico el descenso significativo de la actividad de la enfermedad por la escala DAS28 en comparación con la monoterapia adalimumabom (en la dosis de 40 mg subcutáneamente cada 2 semanas). La cantidad de pacientes que han respondido a la terapia con los índices DAS28 <2.6 y DAS28 ≤3.2, era más a la terapia totsilizumabom, que a la terapia adalimumabom (39.9 % contra 10.5 % y 51.5 % contra 19.8 %, respectivamente). Las respuestas el ACRE 20, 50, 70 se observaban cerca de 65 %, 47.2 %, 32.5 % de los pacientes que recibían totsilizumab, en comparación con 49.4 %, 27.8 %, 17.9 % de los pacientes que recibían adalimumab.

La eficiencia clínica a poliarticulatorio yuvenilnom la artritis idiopática (pyuia). Las respuestas el ACRE 30, 50, 70, 90 eran recibidas cerca de 89.4 %, 83.0 %, 62.2 % y 26.1 % de los pacientes, respectivamente. La parte de los pacientes con la respuesta el ACRE 30, 50, 70 en 40 semana de la terapia acerca de los índices al comienzo de la terapia ha compuesto 74.4 %, 73.2 % y 64.6 %, respectivamente.

La eficiencia clínica a de sistema yuvenilnom la artritis idiopática   (syuia). La eficiencia totsilizumaba para el tratamiento activo syuia era estudiada en de 12 semanas randomizirovannom, doble ciego platsebo el período controlado de la investigación con 2 grupos paralelos. En 12 semana la parte de los pacientes que han alcanzado la respuesta el ACRE 30, 50, 70, 90 a YUIA, era también más en el grupo de la terapia totsilizumabom, que en el grupo platsebo: 90.7 % contra 24.3 %, 85.3 % contra 10.8 %, 70.7 % contra 8.1 %, 37.3 % contra 5.4 %, respectivamente (r <0.0001). La respuesta a la terapia se conservaba y en el período abierto extendido de la investigación.

Los efectos de sistema. Cerca de 85 % de los pacientes que tenían inicialmente la fiebre, en 12 semanas de la terapia totsilizumabom la fiebre faltaba en comparación con 21 % de los pacientes que recibían platsebo (r <0.0001). Además, cerca de 64 % de los pacientes que tenían la eflorescencia inicialmente, en 12 semanas de la terapia totsilizumabom la eflorescencia faltaba en comparación con 11 % de los pacientes que recibían platsebo (р=0.0008).

Se observaba el descenso significativo de la intensidad del síndrome doloroso en el grupo de la terapia totsilizumabom en comparación con platsebo en 12 semana. El cambio corregido medio de la apreciación del dolor por la escala visual analógica (SU) después de 12 semanas de la terapia totsilizumabom correspondía a 41 punto (de 0 hasta 100 puntos) en comparación con 1 punto a los pacientes que recibían platsebo (r <0.0001). Los efectos de sistema se conservaban y en el período abierto que continúa extendido de la investigación.

El descenso de la dosis glyukokortikosteroidov. A 8 de 31 pacientes en el grupo platsebo y a 48 de 70 pacientes en el grupo totsilizumaba, que recibían glyukokortikosteroidy inicialmente, se observaba la respuesta el ACRE 70 a YUIA en 6 o 8 semana que ha permitido bajar la dosis glyukokortikosteroidov. Además 24 % de los pacientes en el grupo totsilizumaba y 3 % de los pacientes en el grupo platsebo podían bajar la dosis glyukokortikosteroidov como mínimo a 20 % sin descenso ulterior de la frecuencia de la respuesta según los criterios el ACRE 30 a YUIA (según los criterios del Colegio Americano de los Reumatólogos, el ACRE) o el surgimiento de las manifestaciones de sistema por 12 semana (р=0.028). El descenso de la dosis glyukokortikosteroidov ha continuado, además 44 pacientes no recibían glyukokortikosteroidy en 44 semana, y las respuestas el ACRE no eran cambiadas.

Los índices de la cualidad de la vida. En 12 semana la parte de los pacientes en el grupo totsilizumaba, que muestran mínimo es clínico el mejoramiento significativo del índice por el cuestionario CHAQ-DI (determinado como el descenso del punto individual general en ≥0.13), era considerablemente más alto que la parte de los pacientes en el grupo platsebo – 77 % contra 19 %, respectivamente (r <0.0001). Las respuestas se conservaban y en el período abierto que continúa extendido de la investigación.

Los índices de laboratorio. Inicialmente cerca de 67 % de los pacientes del grupo totsilizumaba el contenido Hb era más abajo de la banda normal. Cerca de 80 % de estos pacientes en 12 semana se observaba el aumento Hb dentro de los límites de la banda normal en comparación con 7 % de los pacientes en el grupo platsebo (r <0.0001). Cerca de 88 % de los pacientes del grupo totsilizumaba, que tenían el contenido Hb inicialmente bajado, su nivel se ha aumentado en ≥10 g/l por 6 semana, en el grupo platsebo la frecuencia del aumento ha compuesto 3 % (r <0.0001).

La parte de los pacientes que tenían inicialmente trombotsitoz y cerca de que en 12 semana se observaba el número normal trombotsitov, era más alta en el grupo totsilizumaba en comparación con el grupo platsebo – 90 % contra 4 % (r <0.0001).

Después de la introducción totsilizumaba había un descenso rápido de los valores medios ostrofazovyh de los índices: el proteína C-de reacción, SOE y syvorotochnogo del amiloido Y.

Las seguridades Doklinichesky dadas. La cancerogenicidad: las investigaciones sobre el estudio de la cancerogenicidad totsilizumaba no eran pasadas. Que hay doklinicheskie los datos muestran la contribución pleyotropnogo el IL-6 en la progresión de los neoplasmas malignos y la estabilidad a apoptozu a las formas distintas del cáncer. Estos datos no suponen que el tratamiento totsilizumabom lleva al riesgo esencial del desarrollo y la progresión del cáncer.

Mutagennost: estandartizado genotoksicheskie los tests en prokarioticheskih, así como en eukarioticheskih las jaulas eran negativos.

El impacto en fertilnost: que hay doklinicheskie los datos no suponen el impacto de los análogos totsilizumaba en fertilnost. En las investigaciones sobre el estudio de la toxicidad crónica a los macacos javaneses y a las hembras o los varones de los ratones con la insuficiencia el IL-6 del impacto negativo totsilizumaba a los órganos endocrinos o reproductivos no es descubierto.

Teratogennost: no es descubierto el impacto directo o mediato desfavorable al embarazo o el desarrollo intrauterino a la introducción intravenosa totsilizumaba a los macacos javaneses sobre los plazos tempranos gestatsionnogo del período.

Otro: se notaba el aumento insignificante de los casos del aborto / espontáneo de la pérdida intrauterina del fruto a un alto nivel de la influencia de sistema acumulativa (más de en 100 veces que supera tal a la persona) a la introducción de la dosis de 50 mg/kg/día en comparación con platsebo o el nivel menor de las dosis introducidas. La frecuencia del aborto era dentro de los límites del control histórico para los macacos javaneses que contienen en cautividad; los casos separados del aborto / de la pérdida intrauterina no mostraban intercomunicación cualquiera entre los fenómenos dados y la dosis o la duración de la introducción totsilizumaba.

A pesar de que el IL-6 no juegue, aparentemente, el papel principal en el desarrollo del fruto o la regulación inmunológica del sistema la madre-fruto, la intercomunicación de estos fenómenos con la introducción totsilizumaba no puede ser excluida.

Se observaba ekskretsiya del análogo de ratón totsilizumaba en la leche laktiruyuschih de los ratones.

La aplicación del análogo de ratón totsilizumaba no prestaba la acción tóxica en yuvenilnyh de los ratones. En particular, no se observaba las infracciones del crecimiento del esqueleto, la función inmune y el desarrollo sexual.

Farmakokinetika. La artritis revmatoidnyy. Los parámetros Farmakokinetichesky totsilizumaba no se cambian con el transcurso del tiempo. Más de dozozavisimoe el aumento del área bajo la curva "la concentración-tiempo" (AUC) y la concentración mínima (Cmin) se nota para las dosis de 4 y 8 mg/kg cada cuatro semanas. La concentración máxima (Cmax) se aumenta directamente proporcional al aumento de la dosis. En el estado equiponderante de pago AUC y Cmin en 2.7 y 6.5 veces eran más altos a la dosis de 8 mg/kg en comparación con la dosis de 4 mg/kg, respectivamente.

Los índices AUC, Cmin y Cmax crecen con el aumento de la masa del cuerpo. A la masa del cuerpo de ≥100 kg la media de pago (± la desviación estandartizada) AUC en el estado equiponderante ha compuesto 55500±14100 mkg h h/ml, Cmin y Cmax 19.0±12.0 mkg/ml y 269±57 mkg/ml, respectivamente. Ya que los índices dados superan los valores medios de la exposición en la populación de los pacientes, no es recomendable el aumento de la dosis del preparado más arriba 800 mg a una infuziyu a los pacientes con la masa del cuerpo de ≥100 kg (cm. La sección «el Modo de la aplicación y la dosis»).

Poliarticulatorio yuvenilnyy la artritis idiopática. Para los pacientes con la masa del cuerpo de ≥30 kg que reciben totsilizumab en la dosis de 8 mg/kg de cada 4 semanas, son característicos los índices siguientes: media de pago (± la desviación estandartizada) AUC4нед, Cmax y Cmin totsilizumaba ha compuesto 29500±8660 mkg h h/ml, 182±37 mkg/ml y 7.49±8.2 mkg/ml, respectivamente.

Para los pacientes con la masa del cuerpo <30 kg que reciben totsilizumab en la dosis de 10 mg/kg de cada 4 semanas, son característicos los índices siguientes: media de pago (± la desviación estandartizada) AUC4нед, Cmax y Cmin totsilizumaba ha compuesto 23200±6100 mkg h h/ml, 175±32 mkg/ml y 2.35±3.59 mkg/ml, respectivamente.

El coeficiente kumulyatsii ha compuesto 1.05 y 1.16 para AUC4нед y 1.43 y 2.22 para Cmin en la dosis de 10 mg/kg (para los pacientes con la masa del cuerpo <30 kg) y 8 mg/kg (para los pacientes con la masa de ≥30 kg), respectivamente. Kumulyatsii para Cmax no se observaba. 

De sistema yuvenilnyy la artritis idiopática. Son característicos los índices siguientes: media de pago (± la desviación estandartizada) AUC2нед – 32200±9960 mkg h h/ml, Cmax y Cmin – 245±57.2 mkg/ml y 57.2±23.3 mkg/ml, respectivamente. El coeficiente kumulyatsii para Cmin (12 ned/2 ned) – 3.2±1.3. Cmin totsilizumaba se estabilizaba después de 12 semanas. Los coeficientes medios de pago de la exposición totsilizumaba no se distinguían en el grupo de los pacientes con la masa del cuerpo de ≥30 kg y en el grupo de los pacientes con la masa del cuerpo <30 kg.

La distribución. Después de la introducción intravenosa totsilizumab sufre la deducción bifásica de la hemorragia de sistema. A los pacientes con RA el volumen de la distribución en la cámara central compone 3.5 l, en la cámara periférica – 2.9 l, y el volumen de la distribución en el estado equiponderante compone 6.4 l.

A los niños con pyuia el volumen de la distribución en la cámara central compone 1.98 l, en la cámara periférica – 2.1 l, y el volumen de la distribución en el estado equiponderante compone 4.08 l. A los niños con syuia el volumen de la distribución en la cámara central compone 0.94 l, en la cámara periférica – 1.6 l, y el volumen de la distribución en el estado equiponderante compone 2.54 l.

La deducción. El claro general totsilizumaba depende de la concentración y representa la suma de claro lineal y no lineal. El claro lineal compone 12.5 ml/h a los pacientes con RA, 5.8 ml/h a los niños con pyuia y 7.1 ml/h a los niños con syuia. El claro no lineal que depende de la concentración, tiene el valor más grande a las concentraciones bajas totsilizumaba. A unas más altas concentraciones totsilizumaba predomina el claro lineal en relación a la saturación de la vía del claro no lineal.

El período de la semideducción (t1/2) depende de la concentración a RA. A RA dependiente de la concentración que parece t1/2 para totsilizumaba en la dosis de 4 mg/kg una vez en 4 semanas compone hasta 11 días, y para totsilizumaba en la dosis de 8 mg/kg una vez en 4 semanas – hasta 13 días.

A pyuia t1/2 para totsilizumaba (en la dosis de 8 mg/kg para los niños con la masa del cuerpo de ≥30 kg y en la dosis de 10 mg/kg para los niños con la masa del cuerpo <30 kg en el estado equiponderante) componen hasta 16 días.

A syuia t1/2 para totsilizumaba (en la dosis de 8 mg/kg para los niños con la masa del cuerpo de ≥30 kg y en la dosis de 12 mg/kg para los niños con la masa del cuerpo <30 kg) en 12 semana componen hasta 23 días.

Farmakokinetika cerca de los grupos especiales de los pacientes. Los pacientes con la insuficiencia de hígado. Farmakokinetika totsilizumaba a los pacientes con la insuficiencia de hígado no era estudiado.

Los pacientes con la insuficiencia renal. Las investigaciones especiales en los enfermos con la insuficiencia renal no era pasado. La mayoría de los enfermos RA tomados en consideración en populyatsionnom farmakokineticheskom el análisis, tenía una función normal de los riñones o la infracción de la función de los riñones del grado fácil del peso (el claro de la creatinina por la fórmula De Kokrofta-Golta <80 ml/minas y ≥50 ml/minas), que no influía en farmakokinetiku totsilizumaba. La corrección de la dosis totsilizumaba a los pacientes con la infracción de la función de los riñones del grado fácil del peso no es necesario.

Suelo, la raza, la edad avanzada. populyatsionnyy farmakokinetichesky el análisis a los pacientes adultos con RA ha mostrado que la edad, el suelo y la raza no influyen en farmakokinetiku totsilizumaba. La corrección de la dosis totsilizumaba no es necesario.

Las indicaciones:

La artritis revmatoidnyy. La artritis revmatoidnyy con un alto grado medio o de la actividad a los adultos en forma de la monoterapia, así como en la combinación con metotreksatom (MT) y/o con otros preparados de base antiinflamatorios (BPVP), incluso para el frenaje rentgenologicheski demostrado destruktsii de las articulaciones.

Poliarticulatorio yuvenilnyy la artritis idiopática.

Activo poliarticulatorio yuvenilnyy la artritis idiopática a los pacientes a la edad de 2 años y es mayor en forma de la monoterapia, así como en la combinación con MT.

De sistema yuvenilnyy la artritis idiopática.

De sistema activo yuvenilnyy la artritis idiopática a los pacientes a la edad de 2 años y es mayor en forma de la monoterapia, así como en la combinación con MT.

El modo de la aplicación y la dosis:

El régimen estandartizado dozirovaniya. El preparado de Aktemray debe divorciarse por el médico o la enfermera los 0.9 % estériles por la solución del sodio del cloruro en las condiciones asépticas. Se Recomienda introducir intravenosamente kapelno durante, como mínimo, 1 h.

La artritis revmatoidnyy. Intravenosamente kapelno en la dosis de 8 mg/kg de 1 vez en cuatro semanas.
El preparado de Aktemray puede aplicarse en la monoterapia, así como en la combinación con MT y/o BPVP.

No es recomendable el aumento de la dosis más de 800 mg a una infuziyu a los pacientes con la masa del cuerpo más arriba 100 kg (cm. La sección «la acción Farmacológica», la subsección "Farmakokinetika").

La preparación de la solución:
1. Contar la cantidad del preparado necesario para la introducción al paciente (calculando 0.4 ml en 1 kg de la masa del cuerpo (0.4 ml/kg)).
2. En las condiciones asépticas de infuzionnogo del frasco (paquete) que contiene 100 ml de 0.9 % de la solución del sodio del cloruro (la solución debe ser estéril y apirogennym), quitar por la jeringa desechable estéril la cantidad 0.9 % de la solución del sodio del cloruro, igual a la cantidad, contada para la introducción, del preparado de Aktemray.
3. Por otra jeringa desechable estéril en las condiciones asépticas del frasco con el preparado de Aktemray quitar la cantidad contada del preparado e introducirlo en infuzionnyy el frasco (paquete) con 0.9 % por la solución del sodio del cloruro; como resultado del volumen de la solución preparada debe ser 100 ml iguales.
4. Para la mezcla volver exactamente el frasco (paquete) en la evitación penoobrazovaniya.

Ante la introducción es necesario examinar la solución preparada con el fin de la ausencia de las partículas extrañas o el cambio de la coloración.
Debe introducir solamente transparente u opalestsiruyuschy la solución incolora o amarilla claro sin partículas visibles extrañas.

 

El aumento de la actividad de los fermentos "de hígado":

El valor del índice	La corrección del tratamiento
El exceso ВГН* 1-3 veces	En caso necesario pasar la corrección de la dosis al mismo tiempo fijado BPVP. Al aumento estable de la actividad transaminaz en esta banda bajar la dosis del preparado de Aktemray hasta 4 mg/kg o interrumpir el tratamiento por el preparado antes de la normalización de los índices alaninaminotransferazy (ALT) o aspartataminotransferazy (AST). Recomenzar el tratamiento por el preparado en la dosis de 4 mg/kg o 8 mg/kg en concordancia con la necesidad clínica.
El exceso VGN de 3-5 veces	Interrumpir el tratamiento por el preparado de Aktemray antes del descenso del índice hasta el nivel menos que en 3 veces que supera VGN; más seguir las recomendaciones para el exceso VGN 1-3 veces (cm. Más arriba). Cesar el tratamiento por el preparado de Aktemray al aumento estable del índice que supera VGN más de en 3 veces (confirmado a la investigación repetida, cm. La sección «las instrucciones Especiales»).
El exceso VGN más de en 5 veces	Cesar el tratamiento por el preparado de Aktemray.

ВГН* - La frontera superior de la norma

El número bajo absoluto neytrofilov (ACHN):

El valor del índice (El número de las jaulas h 109/l)	La corrección del tratamiento
ACHN> 1	La dosis no cambiar.
ACHN 0.5-1	Interrumpir el tratamiento por el preparado de Aktemray. Con el aumento del índice hasta> 1 h 109/l recomenzar el tratamiento por el preparado en la dosis de 4 mg/kg y aumentar la dosis hasta 8 mg/kg en concordancia con la necesidad clínica.
ACHN <0.5	Cesar el tratamiento por el preparado de Aktemray.

El número bajo trombotsitov:

El valor del índice (El número de las jaulas h 103/mkl)	La corrección del tratamiento
50-100	Interrumpir el tratamiento por el preparado de Aktemray. Con el aumento del índice> 100 h 103/mkl recomenzar el tratamiento por el preparado en la dosis de 4 mg/kg y aumentar la dosis hasta 8 mg/kg en concordancia con la necesidad clínica.
<50	Cesar el tratamiento por el preparado de Aktemray.

Poliarticulatorio yuvenilnyy la artritis idiopática. Intravenosamente kapelno 1 vez en cuatro semanas en la dosis:
·        a los pacientes con la masa del cuerpo <30 kg – 10 mg/kg;
·        a los pacientes con la masa del cuerpo de ≥30 kg – 8 mg/kg.
El cambio de la dosis es posible exclusivamente en caso del cambio resistente de la masa del cuerpo del paciente. El preparado de Aktemray puede aplicarse en la monoterapia, así como en la combinación con MT.

La preparación de la solución. Los pacientes con la masa del cuerpo de ≥30 kg:
1. Contar la cantidad del preparado necesario para la introducción al paciente (calculando 0.4 ml en 1 kg de la masa del cuerpo (0.4 ml/kg)).
2. En las condiciones asépticas de infuzionnogo del frasco (paquete) que contiene 100 ml de 0.9 % de la solución del sodio del cloruro (la solución debe ser estéril y apirogennym), quitar por la jeringa desechable estéril la cantidad 0.9 % de la solución del sodio del cloruro, igual a la cantidad, contada para la introducción, del preparado de Aktemray.
3. Por otra jeringa desechable estéril en las condiciones asépticas del frasco con el preparado de Aktemray quitar la cantidad contada del preparado e introducirlo en infuzionnyy el frasco (paquete) con 0.9 % por la solución del sodio del cloruro; como resultado del volumen de la solución preparada debe ser 100 ml iguales.
4. Para la mezcla volver exactamente el frasco (paquete) en la evitación penoobrazovaniya.

Los pacientes con la masa del cuerpo <30 kg:
1. Contar la cantidad del preparado necesario para la introducción al paciente (calculando 0.5 ml en 1 kg de la masa del cuerpo (0.5 ml/kg)).
2. En las condiciones asépticas de infuzionnogo del frasco (paquete) que contiene 50 ml de 0.9 % de la solución del sodio del cloruro (la solución debe ser estéril y apirogennym), quitar por la jeringa desechable estéril la cantidad 0.9 % de la solución del sodio del cloruro, igual a la cantidad contada para la introducción del preparado por Aktemray.
3. Por otra jeringa desechable estéril en las condiciones asépticas del frasco con el preparado de Aktemray quitar la cantidad contada del preparado e introducirlo en infuzionnyy el frasco (paquete) con 0.9 % por la solución del sodio del cloruro; como resultado del volumen de la solución preparada debe ser 50 ml iguales.                                   
4. Para la mezcla volver exactamente el frasco (paquete) en la evitación penoobrazovaniya.

De sistema yuvenilnyy la artritis idiopática. Intravenosamente kapelno 1 quincenalmente en la dosis:
·        a los pacientes con la masa del cuerpo <30 kg – 12 mg/kg;
·        a los pacientes con la masa del cuerpo de ≥30 kg – 8 mg/kg.
El cambio de la dosis es posible solamente en caso del cambio resistente de la masa del cuerpo del paciente. El preparado de Aktemray puede aplicarse en la monoterapia, así como en la combinación con MT.

La preparación de la solución. Los pacientes con la masa del cuerpo de ≥30 kg:
1. Contar la cantidad del preparado necesario para la introducción al paciente (calculando 0.4 ml en 1 kg de la masa del cuerpo (0.4 ml/kg)).
2. En las condiciones asépticas de infuzionnogo del frasco (paquete) que contiene 100 ml de 0.9 % de la solución del sodio del cloruro (la solución debe ser estéril y apirogennym), quitar por la jeringa desechable estéril la cantidad 0.9 % de la solución del sodio del cloruro, igual a la cantidad, contada para la introducción, del preparado de Aktemray.
3. Por otra jeringa desechable estéril en las condiciones asépticas del frasco con el preparado de Aktemray quitar la cantidad contada del preparado e introducirlo en infuzionnyy el frasco (paquete) con 0.9 % por la solución del sodio del cloruro; como resultado del volumen de la solución preparada debe ser 100 ml iguales.
4. Para la mezcla volver exactamente el frasco (paquete) en la evitación penoobrazovaniya.

Los pacientes con la masa del cuerpo <30 kg:
1. Contar la cantidad del preparado necesario para la introducción al paciente (calculando 0.6 ml en 1 kg de la masa del cuerpo (0.6 ml/kg)).
2. En las condiciones asépticas de infuzionnogo del frasco (paquete) que contiene 50 ml de 0.9 % de la solución del sodio del cloruro (la solución debe ser estéril y apirogennym), quitar por la jeringa desechable estéril la cantidad 0.9 % de la solución del sodio del cloruro, igual a la cantidad, contada para la introducción, del preparado de Aktemray.
3. Por otra jeringa desechable estéril en las condiciones asépticas del frasco con el preparado de Aktemray quitar la cantidad contada del preparado e introducirlo en infuzionnyy el frasco (paquete) con 0.9 % por la solución del sodio del cloruro; como resultado del volumen de la solución preparada debe ser 50 ml iguales.
4. Para la mezcla volver exactamente el frasco (paquete) en la evitación penoobrazovaniya.

Ante la introducción es necesario examinar la solución preparada con el fin de la ausencia de las partículas extrañas o el cambio de la coloración.

Debe introducir solamente transparente u opalestsiruyuschy la solución incolora o amarilla claro sin partículas visibles extrañas.

Las recomendaciones de la corrección de la dosis con el cambio de los índices de laboratorio a los pacientes con pyuia y syuia. El descenso de la dosis del preparado de Aktemray no era estudiado a los pacientes con pyuia y syuia. Las interrupciones en la introducción del preparado a los pacientes con pyuia o syuia en caso del surgimiento de los cambios de los índices de laboratorio se recomiendan en las mismas situaciones, que son enumeradas para los pacientes con RA más arriba (cm. También las secciones «las instrucciones Especiales», «Con la precaución»). En caso necesario debe cambiar la dosis al mismo tiempo aceptado MT y/o otros preparados acompañantes o cesar su recepción, también hacer la interrupción en la introducción del preparado de Aktemray hasta la explicación de la situación clínica. A los pacientes con pyuia o syuia la decisión del cese de la terapia por el preparado de Aktemray durante el surgimiento de los cambios en los índices de laboratorio debe ser aceptado depende de la situación individual clínica.

Las reglas del almacenaje de la solución preparada. Preparado infuzionnyy la solución del preparado de Aktemray es físico y químico es estable en 0.9 % la solución del sodio del cloruro durante 24 h con temperatura 30 ° Con.

Del punto de vista microbiológico la solución preparada debe ser usada inmediatamente.

Si el preparado no se usa en seguida, el tiempo y las condiciones del almacenaje de la solución preparada son la responsabilidad del usuario y no deben superar 24 h con la temperatura de 2 ° Con hasta 8 ° Con (guardar en el refrigerador) y solamente en caso de que la preparación de la solución era pasada en controlado y validiruemyh las condiciones asépticas.

La instrucción de la destrucción del preparado no usado, también a la expiración del plazo de la validez. El impacto de los medicamentos junto con retiradas en el medio ambiente debe ser reducido al mínimo. No debe utilizar el preparado por medio de las aguas residuales o junto con los desechos diarios. Es necesario usar en la medida de lo posible los sistemas especiales para la utilización de los medicamentos.

Dozirovanie en los casos especiales. Los pacientes de edad avanzada. La corrección de la dosis a los pacientes de edad avanzada (≥65 años) no es necesario.

Los pacientes con la insuficiencia renal. La corrección de la dosis a los pacientes con la insuficiencia renal del grado fácil del peso no es necesario (cm. La sección «la acción Farmacológica», la subsección «Farmokokinetika cerca de los grupos especiales de los pacientes»). La aplicación totsilizumaba a los pacientes con la insuficiencia moderada y pesada renal no era estudiada.

Los pacientes con la insuficiencia de hígado. La seguridad y la eficiencia totsilizumaba a los pacientes con la insuficiencia de hígado no era estudiadas (cm. La sección «las instrucciones Especiales»).

Los rasgos de la aplicación:

De sistema yuvenilnyy la artritis idiopática. El síndrome de la activación de los macrófagos es serio zhizneugrozhayuschim por el estado, que puede desarrollarse a los pacientes con syuia. La eficiencia y la seguridad del preparado de Aktemray durante el surgimiento del síndrome de la activación de los macrófagos no eran estudiadas.

Los cambios de los índices de laboratorio. Para todas las indicaciones. neytropeniya: la terapia por el preparado de Aktemray se juntaba a una más alta frecuencia del desarrollo neytropenii y no se juntaba al desarrollo de las infecciones serias. Debe manifestar la precaución al destino del preparado de Aktemray a los pacientes con neytropeniey, e.d. a ACHN <2.0 h 109 / l. A ACHN <0.5 x 109/l el tratamiento por el preparado de Aktemray no es recomendable.

A RA debe monitorirovat el número neytrofilov en el día de la realización 2 o 3 infuzii, y en lo sucesivo en concordancia con la práctica clínica. Las recomendaciones por dozirovaniyu del preparado depende de ACHN son presentadas en la sección «el Modo de la aplicación y la dosis».

A pyuia y syuia debe controlar el número neytrofilov en el día de la realización 2 infuzii, y en lo sucesivo en concordancia con la práctica clínica (cm. La sección «el Modo de la aplicación y la dosis»).

Trombotsitopeniya: la terapia por el preparado de Aktemray se juntaba al descenso del número trombotsitov y no se juntaba a los casos serios de las hemorragias. Debe observar la precaución a la decisión de la pregunta del comienzo de la terapia por el preparado de Aktemray al número trombotsitov más abajo 100 h 103/mkl. El tratamiento no es recomendable al número trombotsitov <50 h 103/mkl.

A RA debe monitorirovat el número trombotsitov en el día de la realización 2 o 3 infuzii, y en lo sucesivo en concordancia con la práctica clínica. Las recomendaciones por dozirovaniyu del preparado depende del número trombotsitov son presentadas en la sección «el Modo de la aplicación y la dosis».

A pyuia y syuia debe controlar el número trombotsitov en el día de la realización 2 infuzii, y en lo sucesivo en concordancia con la práctica clínica (cm. La sección «el Modo de la aplicación y la dosis»).

El aumento de la actividad de "de hígado" transaminaz: se observaba el aumento fácil o moderado de la actividad de "de hígado" transaminaz sin indicios de la insuficiencia de hígado (cm. La sección "el Efecto secundario"). La frecuencia del surgimiento de los cambios semejantes crecía al uso del preparado de Aktemray junto con los preparados que poseen potenciales gepatotoksicheskim la acción (por ejemplo, MT). Debe observar la precaución a la decisión de la pregunta del comienzo de la terapia por el preparado de Aktemray a los pacientes con el índice ALT o AST, que supera VGN más de en 1.5 veces. La terapia por el preparado de Aktemray no es recomendable al índice ALT o AST, que supera VGN más de en 5 veces.

A RA debe monitorirovat ALT y AST en el día de la realización 2 o 3 infuzii, y en lo sucesivo en concordancia con la práctica clínica. Las recomendaciones por dozirovaniyu del preparado depende de la actividad de "de hígado" transaminaz son presentadas en la sección «el Modo de la aplicación y la dosis».

A pyuia y syuia ALT y AST debe controlar en el día de la realización 2 infuzii, y en lo sucesivo en concordancia con la práctica clínica.

El cambio de los índices del cambio lipídico: se observaba el aumento de los índices del cambio lipídico (la colesterina general, LPNP, los triglicéridos).

A RA debe estimar los índices del cambio lipídico en el día de la realización 2 o 3 infuzii por el preparado de Aktemray, y a pyuia y syuia – en el día de la realización 3, 4 o 5 infuzii. A la gestión de los pacientes debe guiarse por las recomendaciones nacionales del tratamiento giperlipidemii.

Los rasgos de la acción del medicamento a la primera recepción o a su anulación. Las investigaciones sobre el estudio de la posibilidad del preparado de Aktemray llamar la dependencia no eran pasado. En vista de los datos que hay, el preparado de Aktemray no posee tal acción.

El embarazo y el período de la alimentación de pecho. La seguridad y la eficiencia de la aplicación del preparado de Aktemray al embarazo son estudiadas insuficientemente. Las investigaciones no han descubierto a los monos dismorfogeneticheskogo el potencial del preparado de Aktemray. Sin embargo a la introducción del preparado en las altas dosis es descubierto el riesgo subido del aborto espontáneo / de la pérdida intrauterina. El valor de la información dada para las personas no es conocido (cm. La sección «la acción Farmacológica», la subsección "Farmakodinamika").

No debe aplicar totsilizumab durante el embarazo, a excepción de los casos que hay una necesidad evidente clínica.

No sabe, si desaparece el preparado de Aktemray con la leche materna a la persona. A pesar de la separación endógeno IgG en la leche materna, la absorción de sistema del preparado a la alimentación de pecho es poco probable en relación a rápido proteoliticheskoy por la degradación de tales proteínas en el sistema de la digestión.

A la aceptación de la decisión de la continuación/interrupción de la mamada o la continuación/anulación de la terapia totsilizumabom debe tener en cuenta la utilidad de la alimentación de pecho para el niño y la utilidad de la continuación de la terapia para la madre.

Los niños. La seguridad y la eficiencia de la aplicación totsilizumaba a los niños no son establecidas, a excepción de sistema yuvenilnogo de la artritis idiopática y poliarticulatorio yuvenilnogo de la artritis idiopática (los niños hasta 2 años no eran investigados).

El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte, los mecanismos. Las investigaciones sobre el estudio del impacto del preparado a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos no eran pasado. Sin embargo, tomando en consideración aquel hecho que a la terapia por el preparado de Aktemray se observaba a menudo el vértigo, los pacientes que prueba la reacción dada indeseable, debe recomendar no dirigir los medios de transporte y los mecanismos hasta que el vértigo no cese.

Con la precaución. En la documentación médica del enfermo debe indicar el nombre comercial prepa-rata (Aktemray). Para todas las indicaciones. Las infecciones: a los pacientes que reciben immunosupressanty (incluso el preparado de Aktemray) se observaban los casos serios del surgimiento de las enfermedades infecciosas (a veces con el fallecimiento) (cm. La sección "el Efecto secundario"). No debe comenzar el tratamiento por el preparado de Aktemray a los pacientes con las enfermedades infecciosas activas. Al desarrollo de las infecciones serias la terapia por el preparado de Aktemray debe ser interrumpida antes de la eliminación de la infección. Debe observar la precaución al uso del preparado de Aktemray a los pacientes con retsidiviruyuschimi por las enfermedades infecciosas en la anamnesia, también a las enfermedades acompañantes predisp al desarrollo de las infecciones (por ejemplo, a divertikulite, la diabetes).

Debe manifestar la precaución especial con el fin de la revelación temprana de las enfermedades infecciosas serias a los pacientes con RA de una alta actividad media y o a los pacientes con pyuia o syuia, que reciben los preparados biológicos, ya que los indicios o los síntomas de la inflamación aguda pueden ser borrados en relación al aplastamiento de la reacción de la fase aguda. Es necesario instruir a los pacientes y los padres/tutores de los niños con pyuia o syuia sobre el recurso inmediato al médico a cualesquiera síntomas que testimonian la aparición de la infección, con el fin de la diagnosis oportuna y el destino del tratamiento necesario.

Las complicaciones divertikulita: a los pacientes con RA se comunicaban los casos de la perforación del divertículo como las complicaciones divertikulita. Debe observar la precaución a la aplicación del preparado de Aktemray a los pacientes con la derrota ulcerosa de los órganos del tracto intestinal (ZHKT) o divertikulitom en la anamnesia. Los pacientes con los indicios probablemente que indican en complicados divertikulit (el dolor en el vientre), deben ser inmediatamente inquiridos con el fin de la revelación temprana de la perforación ZHKT.

La tuberculosis: antes del destino del preparado de Aktemray, tanto como al destino de otros preparados biológicos para el tratamiento RA, pyuia o syuia, debe pasar la inquisición preliminar de los pacientes a la presencia de la tuberculosis latente. A la revelación de la tuberculosis latente debe pasar el curso estandartizado antimikobakterialnoy las terapias ante el comienzo del tratamiento por el preparado de Aktemray.

La inmunización: no debe pasar la inmunización por las vacunas vivas y vivas debilitadas al mismo tiempo con la terapia por el preparado de Aktemray, ya que la seguridad de la combinación semejante no es establecida. Faltan los datos sobre la transmisión secundaria de la infección de los pacientes que reciben las vacunas vivas, a los pacientes que recibe totsilizumab. A los pacientes con RA, que recibían la terapia totsilizumabom/MT, la respuesta en 23-valentnuyu pnevmokokkovuyu polisaharidnuyu la vacuna y el anatoxín tetánico era comparativa a tal a los pacientes que reciben la monoterapia MT.

Se recomienda que antes del comienzo del tratamiento por el preparado de Aktemray todos los pacientes, especialmente los pacientes con pyuia y syuia, han pasado la vacuna en concordancia con el calendario nacional de las inoculaciones. Debe observar el intervalo (en concordancia con las recomendaciones activas de la inmunización) a los pacientes que reciben la terapia immunosupressivnymi los preparados, entre la inmunización por las vacunas vivas y el comienzo de la terapia por el preparado de Aktemray.

Las reacciones de la hipersensibilidad: a infuzii del preparado de Aktemray se observaban las reacciones serias de la hipersensibilidad (cm. La sección "el Efecto secundario"). A postmarketingovom la aplicación los fenómenos serios de la hipersensibilidad y la anafilaxia surgían a los pacientes que recibían las dosis distintas del preparado Aktemray independientemente de la presencia de la terapia acompañante para el tratamiento revmatoidnogo de la artritis, premedikatsii y/o las reacciones de la hipersensibilidad en la anamnesia. A postmarketingovom la aplicación del preparado de Aktemray para la introducción intravenosa eran registrados los casos con la salida mortal. Los fenómenos dados surgían ya durante primero infuzii del preparado (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y "el Efecto secundario").

A la introducción intravenosa del preparado de Aktemray debe ser previsto el complejo de las medidas necesarias para el tratamiento de la reacción posible anafiláctica.

Durante el surgimiento de la reacción anafiláctica u otra reacción seria de la hipersensibilidad la introducción del preparado de Aktemray sigue inmediatamente parar y no recomenzar la terapia por el preparado en lo sucesivo.

Las enfermedades activas del hígado y la insuficiencia de hígado: la terapia por el preparado de Aktemray, especialmente al mismo tiempo con MT, puede ser juntada al aumento de la actividad de "de hígado" transaminaz, por eso debe manifestar la precaución a los pacientes con la enfermedad activa del hígado o la insuficiencia de hígado (cm. Las secciones «la Aplicación durante el embarazo y durante la alimentación de pecho», "el Efecto secundario").

Reaktivatsiya de las infecciones virulentas: a los pacientes con RA, que recibían la terapia por los preparados biológicos, se observaban los casos reaktivatsii de la infección virulenta (por ejemplo, la hepatitis virulenta). Los pacientes que tenían el resultado positivo a skriningovom la inquisición a la hepatitis, no se incluían en las investigaciones clínicas del preparado de Aktemray.

Las enfermedades demieliniziruyuschie: debe manifestar la precaución especial con el fin de la revelación temprana de los síntomas probablemente que indican al desarrollo demieliniziruyuschih de las enfermedades del sistema nervioso central (TSNS). En la actualidad la capacidad totsilizumaba llamar demieliniziruyuschie las enfermedades TSNS no es conocido.

Los efectos secundarios:

La artritis revmatoidnyy. Para la descripción de la frecuencia de las reacciones indeseables se usan las categorías siguientes: muy a menudo (≥1/10), a menudo (≥1/100 y <1/10), infrecuentemente (≥1/1000 y <1/100), es raro (≥1/10000 y <1/1000), es muy raro (<1/10000, incluso los casos separados).

Las reacciones llevadas más abajo indeseables son enumeradas a título de la importancia clínica para el paciente.

La tabla 1. Los datos generalizados sobre las reacciones indeseables registradas a los enfermos RA, los Aktemray, que recibían el preparado, en calidad de la monoterapia o en la combinación con MT u otros БПВП*.

El sistema el Órgano la Clase	Muy a menudo	A menudo	Infrecuentemente
Las infecciones	Las infecciones de las vías superiores respiratorias	Las infecciones llamadas Herpes simplex de 1 tipo y Herpes zoster	divertikulit
Por parte del sistema de la digestión		Los dolores en el vientre, la úlcera de la cavidad bucal, la gastritis	La estomatitis, la úlcera de estómago, la perforación ZHKT
Por parte de la piel y sus apéndices		La eflorescencia, el picor, la mariposa de la ortiga, el flemón
Por parte del sistema nervioso		El dolor de cabeza, el vértigo
Los cambios de los índices de laboratorio		El aumento de la actividad de "de hígado" transaminaz, el aumento de la masa del cuerpo	El aumento de la bilirrubina general
Por parte del sistema cardiovascular		El aumento de la presión arterial (el INFIERNO)
Por parte de la sangre y el sistema linfático		La leucopenia, neytropeniya
Por parte del cambio de las sustancias		La hipercolesteremia	gipertriglitseridemiya
Por parte del organismo en entero y la reacción en el lugar de la introducción		Los hinchazones periféricos
Por parte del sistema respiratorio		La tos, el ahoguío
Por parte del órgano de la vista		La conjuntivitis
De la parte mochevydelitelnoy los sistemas			nefrolitiaz
Por parte del sistema endocrino			La hipotireosis
Por parte del sistema inmunitario		Las reacciones de la hipersensibilidad	Las reacciones anafilácticas

*вся la populación controlada - todos los pacientes que tomaban parte en el período doble ciego de cada investigación básica, del momento de randomizatsii antes del primer cambio del régimen del tratamiento o al logro de 2 años.
 
Los fenómenos indeseables a los pacientes con pyuia eran análogos que se observaba a los pacientes con RA y syuia.

El perfil de la seguridad totsilizumaba, investigado a los pacientes con rra de un alto grado medio y de la actividad, que no recibían antes la terapia MT y la terapia por los preparados biológicos, confrontaremos con el perfil conocido de la seguridad totsilizumaba.

Es más abajo presentada la información adicional sobre las reacciones separadas indeseables.

Las infecciones: eran registradas las enfermedades infecciosas siguientes serias: la neumonía, el flemón, las infecciones llamadas Herpes zoster, el gastroentérito, divertikulit, la septicemia, la artritis bacterial, algunos de ellos se acompañaban del fallecimiento. Se comunicaban los casos del surgimiento de las infecciones oportunistas.

Las perforaciones ZHKT: principalmente los casos de la perforación ZHKT se comunicaban como las complicaciones divertikulita e incluían derramado purulento las peritonitis, la perforación de los departamentos ZHKT inferiores, la fístula y el absceso.

Las reacciones infuzionnye: las reacciones indeseables, que más a menudo eran marcadas durante la introducción del preparado, eran los episodios del aumento el INFIERNO. Por las reacciones indeseables, que se notaban durante 24 h después de la terminación de la introducción del preparado, eran el dolor de cabeza y las reacciones por parte de las epidermis (la eflorescencia, la mariposa de la ortiga). Estas reacciones no llevaban a la restricción de la terapia.

La frecuencia de la anafilaxia en era más alta algunas veces a los pacientes que recibían el preparado en la dosis de 4 mg/kg, que a los pacientes que recibían el preparado en la dosis de 8 mg/kg. Es clínico las reacciones significativas de la hipersensibilidad condicionada por la introducción del preparado por Aktemray y que han exigido el cese el tratamiento, se notaban cerca de 0.3 % de los pacientes. Las reacciones dadas se observaban, como regla, en el período entre segundo y quinto infuziey del preparado de Aktemray (cm. La sección «Con la precaución»).

Immunogennost: los anticuerpos a totsilizumabu eran revelados cerca de 1.6 % de los pacientes inquiridos. A 5 de ellos eran notados es clínico las reacciones significativas de la hipersensibilidad que ha llevado a la anulación completa del tratamiento. Cerca de 1.1 % de los pacientes son revelados los anticuerpos que neutralizan (cm. Más arriba tabla 1).

Poliarticulatorio yuvenilnyy la artritis idiopática. Las infecciones: más a menudo las infecciones que se encuentran eran nazofaringit y la infección de las vías superiores respiratorias. La frecuencia de las infecciones pesadas, también las infecciones que llevan al cese temporal del uso totsilizumaba, es considerablemente más alta a los pacientes con la masa del cuerpo <30 kg que recibían totsilizumab en la dosis de 10 mg/kg, en comparación con los pacientes, que masa del cuerpo era ≥30 kg que recibían totsilizumab en la dosis de 8 mg/kg.

Las reacciones infuzionnye: las reacciones vinculadas con infuziey, a los pacientes con pyuia estaban determinadas como cualquier fenómeno que surge en el tiempo o durante 24 h después de infuzii. Cerca de 5.9 % de los pacientes que recibían totsilizumab, se notaban infuzionnye las reacciones directamente en el tiempo infuzii, cerca de 20.2 % de los pacientes infuzionnye las reacciones se notaban durante 24 horas después de infuzii. Las reacciones indeseables a los pacientes con pyuia, que marcaban en el tiempo infuzii o durante 24 horas después de infuzii, por el carácter no se distinguían de tales, que se observaban a los pacientes con RA y syuia (cm. La sección "el Efecto secundario").

Immunogennost: los anticuerpos a totsilizumabu sin desarrollo de la reacción de la hipersensibilidad eran revelados a un paciente con la masa del cuerpo <30 kg, 10 mg/kg que recibía totsilizumaba, y posteriormente que ha cesado el tratamiento.

De sistema yuvenilnyy la artritis idiopática. En general las reacciones indeseables a los pacientes con syuia por el carácter no se distinguen de tales, que se observaban a los pacientes con RA (cm. La sección "el Efecto secundario" es más alta).

Las infecciones: las infecciones registradas serias no se distinguían de tales a los pacientes con RA, a excepción de la varicela y la otitis media.

Las reacciones infuzionnye: las reacciones vinculadas con infuziey, a los pacientes con syuia estaban determinadas como cualquier fenómeno que surge en el tiempo o durante 24 h después de infuzii. A los pacientes que recibían totsilizumab, los fenómenos indeseables eran: la eflorescencia, la mariposa de la ortiga (el fenómeno serio), la diarrea, la incomodidad en epigastrii, artralgiya, el dolor de cabeza etc.

A <1 % de los pacientes que recibían totsilizumab, es registrada es clínico la reacción significativa de la hipersensibilidad vinculada a la terapia y que ha exigido su anulación.

Immunogennost: los anticuerpos a totsilizumabu eran revelados a 2 de 112 pacientes inquiridos. Cerca de un de ellos se ha desarrollado la reacción de la hipersensibilidad que ha llevado a la anulación del tratamiento.

Los cambios por parte de los índices de laboratorio. Las infracciones hematológicas. neytrofily. La artritis revmatoidnyy. El descenso del número neytrofilov más abajo 1 h 109/l era notado cerca de 3.4 % de los pacientes, por que el preparado de Aktemray introducían en la dosis de 8 mg/kg en las combinaciones con BPVP, por la comparación menos que con 0.1 % de los pacientes que recibían platsebo en la combinación con BPVP. Aproximadamente en la mitad de los casos el descenso ACHN más abajo 1 h 109/l surgía dentro de los límites de 8 semanas después del comienzo del tratamiento. El descenso del número neytrofilov más abajo 0.5 h 109/l se comunicaba cerca de 0.3 % de los pacientes que recibían el preparado Aktemray en la dosis de 8 mg/kg en la combinación con BPVP (cm. Las secciones «el Modo de la aplicación y la dosis», «Con la precaución», «las instrucciones Especiales»).

Del enlace preciso entre el descenso del número neytrofilov más abajo 1 h 109/l y el desarrollo de las enfermedades infecciosas serias no se notaba.

Poliarticulatorio yuvenilnyy la artritis idiopática. Al monitoring rutinario de los índices de laboratorio el descenso del número neytrofilov más abajo 1 h 109/l se notaba cerca de 3.7 % de los pacientes que recibían el preparado Aktemray.

No se notaba los enlaces entre el descenso del número neytrofilov más abajo 1 h 109/l y el desarrollo de las enfermedades infecciosas serias.

De sistema yuvenilnyy la artritis idiopática. Al monitoring rutinario de los índices de laboratorio durante 12 semanas de la terapia el descenso del número neytrofilov más abajo 1 h 109/l ha surgido cerca de 7 % de los pacientes que recibían el preparado Aktemray, y faltaba a los pacientes que recibían platsebo.

En el período ulterior de la observación el descenso del número neytrofilov más abajo 1 h 109/l es registrado cerca de 15 % de los pacientes que reciben el preparado Aktemray.

Del enlace preciso entre el descenso del número neytrofilov más abajo 1 h 109/l y el desarrollo de las enfermedades infecciosas serias no se notaba.

Trombotsity. La artritis revmatoidnyy. El descenso del número trombotsitov más abajo 100 h 103/mkl era notado cerca de 1.7 % de los pacientes que recibían el preparado Aktemray en la dosis de 8 mg/kg en la combinación con BPVP, y no se acompañaba del desarrollo de los episodios de la hemorragia.

Poliarticulatorio yuvenilnyy la artritis idiopática. Al monitoring rutinario de los índices de laboratorio el descenso del número trombotsitov ≤50 h 103/mkl ha surgido cerca de 1 % de los pacientes que recibían el preparado Aktemray. Los cambios dados no se acompañaban del desarrollo de los episodios de la hemorragia.

De sistema yuvenilnyy la artritis idiopática. Al monitoring rutinario de los índices de laboratorio durante 12 semanas de la terapia el descenso del número trombotsitov ≤100 h 103/mkl ha surgido cerca de 1 % de los pacientes, en el período ulterior de la observación el descenso del número trombotsitov más abajo 100 h 103/mkl es registrado cerca de 3 % de los pacientes que reciben el preparado Aktemray. Los cambios dados no se acompañaban del desarrollo de los episodios de la hemorragia.

El aumento de la actividad de "de hígado" transaminaz. La artritis revmatoidnyy. La asociación a la monoterapia totsilizumabom de los preparados que poseen potenciales gepatotoksicheskim la acción (por ejemplo, MT), llevaba al aumento de la frecuencia de los casos del aumento de la actividad transaminaz. El aumento de la actividad de "de hígado" transaminaz no se acompañaba es clínico por el aumento significativo de la concentración de la bilirrubina directa, también las manifestaciones clínicas de la hepatitis o la insuficiencia de hígado. A los pacientes que recibían totsilizumab en la dosis de 8 mg/kg en la combinación con BPVP, la frecuencia del exceso de la frontera superior de la norma de la bilirrubina indirecta ha compuesto 6.2 %. El aumento tranzitornoe de la actividad ALT (más de en 3 veces que supera VGN), que se observaba a los pacientes adultos con rra de un alto grado medio o de la actividad (la duración media de la enfermedad de ≥6 meses), que no recibían antes la terapia MT, tenía una tendencia más expresada del regreso a los valores normales en comparación con la populación de los pacientes con RA.

Poliarticulatorio yuvenilnyy la artritis idiopática. Al monitoring rutinario de los índices de laboratorio el aumento de la actividad ALT o AST en ≥3 veces que supera VGN es registrado cerca de 3.7 % y <1 % de los pacientes, respectivamente.

De sistema yuvenilnyy la artritis idiopática. Al monitoring rutinario de los índices de laboratorio en el período de 12 semanas del tratamiento el aumento de la actividad ALT o AST en ≥3 veces que supera VGN es registrado cerca de 5 % y 3 % de los pacientes que recibían totsilizumab, respectivamente. En el período ulterior de la observación el aumento de la actividad ALT o AST en ≥3 veces que supera VGN es registrado cerca de 12 % y 4 % de los pacientes que recibían totsilizumab, respectivamente.

El cambio de los índices del cambio lipídico. La artritis revmatoidnyy. A la terapia por el preparado de Aktemray se observaba el aumento de los índices del cambio lipídico (la colesterina general, los triglicéridos, LPVP, LPNP). El aumento resistente del índice de la colesterina general> 6.2 mmol/l (240 mg/dl) se observaba cerca de 24 % de los pacientes, y el aumento resistente del índice LPNP de ≥4.1 mmol/l (160 mg/dl) – cerca de 15 % de los pacientes. Cerca de la mayoría de los pacientes el índice aterogennosti no subía, y el aumento de la concentración de la colesterina general es eficaz korrigirovalos gipolipidemicheskimi por los preparados.

Poliarticulatorio yuvenilnyy la artritis idiopática. Al monitoring rutinario de los índices de laboratorio el aumento del índice de la colesterina general> 1.5xВГН - 2xВГН se notaba a un paciente (0.5 %), el Aktemray, que recibía el preparado. El aumento del índice LPNP> 1.5xВГН - 2xВГН se notaba sólo a un paciente (0.5 %), el Aktemray, que recibía el preparado.

De sistema yuvenilnyy la artritis idiopática. El aumento del índice de la colesterina general> 1.5xВГН - 2xВГН surgía cerca de 1.5 % de los pacientes que recibían el preparado Aktemray. El aumento del índice LPNP> 1.5xВГН - 2xВГН surgía cerca de 1.9 % de los pacientes que recibían el preparado Aktemray.

La observación postmarketingovoe. El perfil de la seguridad del preparado a postmarketingovom la aplicación concordará con los datos de las investigaciones clínicas, a excepción de los casos del desarrollo de la anafilaxia fatal, registrado a la aplicación del preparado de Aktemray (cm. Las secciones de "la Contraindicación", «Con la precaución»). En el curso postmarketingovogo las aplicaciones se observaba el síndrome de Stivensa-Dzhonsona.

La interacción con otros medios medicinales:

populyatsionnyy farmakokinetichesky el análisis de las investigaciones clínicas no ha revelado influencia MT cualquiera, nesteroidnyh de los preparados antiinflamatorios o glyukokortikosteroidov al claro totsilizumaba.

Los parámetros Farmakokinetichesky totsilizumaba se quedan invariable con la aplicación simultánea de otros preparados para el tratamiento revmatoidnogo de la artritis (tales como protivomalyariynye los preparados (hlorhinin y sus derivadas), immunosupressanty (azatioprin, leflunomid), el ácido fólico y sus derivadas, los inhibidores tsiklooksigenazy-2 (tselekoksib) y los analgésicos (paratsetamol, tramadol, la codeína y sus derivadas)).

La introducción simultánea una sola vez totsilizumaba en la dosis de 10 mg/kg y MT en la dosis de 10-25 mg no prestaba es clínico una vez a la semana el impacto significativo a la exposición MT.

Las investigaciones sobre el estudio de la aplicación combinada totsilizumaba con otros biológico BPVP no eran pasadas.

Ya que la fuerza expresiva de los isofermentos CYP450 de hígado es aplastada bajo la acción tsitokinov (por ejemplo, el IL-6, que estimula la inflamación crónica), durante la realización de la terapia por los medios, ingibiruyuschimi la acción tsitokinov (por ejemplo, totsilizumab), la fuerza expresiva de los isofermentos CYP450 puede ser violada.

En las investigaciones in vitro, pasado sobre la cultura gepatotsitov de la persona, era mostrado que el IL-6 llama el descenso de la fuerza expresiva de los isofermentos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. La aplicación totsilizumaba normaliza la fuerza expresiva de estos isofermentos.

El impacto del preparado de Aktemray a los isofermentos CYP (excepto СYP2C19 y CYP2D6) tiene el valor clínico para los preparados que son los sustratos CYP450, con el índice estrecho terapéutico y/o para que las dosis se forman individualmente.

A los pacientes con RA la concentración simvastatina (el sustrato СYP3A4) en 1 semana después de la introducción una sola vez totsilizumaba bajaba a 57 %, e.d. había un poco subido o análogo tal a los voluntarios sanos.

En el comienzo o a la terminación del curso de la terapia por el preparado de Aktemray debe escrupulosamente observar los pacientes que reciben los medios medicinales en individualmente dosis recogidas, y que metaboliziruyutsya por medio de los isofermentos CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (por ejemplo, atorvastatin, los bloqueadores de los canales "lentos" cálcicos, teofillin, varfarin, fenitoin, tsiklosporin o benzodiazepiny). Para el mantenimiento de la acción terapéutica de estos preparados será necesario probablemente el aumento de su dosis. Tomando en consideración largo t1/2 del preparado de Aktemray, su acción a la actividad CYP450 de los fermentos puede conservarse durante algunas semanas después del cese de la terapia.

Las contraindicaciones:

La hipersensibilidad a totsilizumabu, cualquier componente del preparado en la anamnesia; las enfermedades infecciosas activas (incluido la tuberculosis).

La edad infantil hasta 2 años para los pacientes con poliarticulatorio yuvenilnym por la artritis idiopática y de sistema yuvenilnym por la artritis idiopática.

La edad infantil hasta 18 años para los pacientes con revmatoidnym por la artritis.

La combinación con los inhibidores el FNO-ALFA o la aplicación durante 1 mes después del tratamiento anti-FNO por los anticuerpos.

La sobredosis:

Los datos accesibles sobre la sobredosis del preparado de Aktemray son limitados. En un caso de la sobredosis impremeditada del preparado en la dosis de 40 mg/kg al paciente con plural mielomoy de las reacciones indeseables no es notado. No se notaba también las reacciones serias indeseables a los voluntarios sanos, que recibían es una sola vez el preparado de Aktemray en la dosis hasta 28 mg/kg, aunque se observaba neytropeniya, exigente el descenso de la dosis.

Las condiciones del almacenaje:

El plazo de la validez 2 años de 6 meses. No debe usar el preparado a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Guardar con temperatura 2-8 ° Con en el lugar, protegido de luz. No congelar. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez. 2 años de 6 meses. No usar a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

El concentrado para la preparación de la solución para infuzy 20 mg/ml. Por 4 ml (80 mg/4 de ml), 10 ml (200 mg/10 de ml) o 20 ml (400 mg/20 de ml) del preparado en los frascos fabricados del cristal incoloro (la clase hidrolítica 1 EF), ukuporennye por la tapa de butilkauchuka, comprimido por los manguitos de aluminio y cerrado por las tapas plásticas; el color del manguito y la tapa corresponde al color, a que es distinguida la dosificación del preparado sobre la etiqueta del frasco y sobre el paquete. 1 o 4 frasco junto con la instrucción de la aplicación colocan en el paquete de cartón con los suplementos (tabiques) de cartón adentro. Sobre el paquete hay un control de la apertura.

El embalaje en la sociedad por acciones "Farmstandart-UfaVITA": 1 o 4 frasco colocan en la bandeja de plástico o en el suplemento de cartón, que junto con la instrucción de la aplicación médica colocan en el paquete del cartón importado.

Con el fin del control de la primera apertura al paquete pegan que se autoencolan redondo stikery con la inscripción «el control de la apertura».