Hereditario óptico neyropatiya Lebera

La descripción:

Óptico neyropatiya Lebera (la atrofia del nervio óptico de Lebera) — la enfermedad hereditaria que caracteriza rápidamente o poco a poco infracciones bilaterales que se desarrollan de la vista central a somaticheski de los jóvenes sanos.

La historia de la investigación del problema. La enfermedad por primera vez es descrita Theodor Leber en 1871, que ha informado sobre 15 pacientes de cuatro familias. En ulterior muchos autores han publicado las observaciones de las familias de Europa, Ásia, América, África y Australia, cerca de que miembros en algunas generaciones revelaban óptico neyropatiyu.

Las causas hereditario óptico neyropatii Lebera:

La atención de la mayoría de los investigadores era concentrada al estudio de los mecanismos de la sucesión de la patología. Los enredos del problema de la investigación de los mecanismos de la sucesión óptico neyropatii Lebera consisten en lo que la enfermedad pasa exclusivamente por la línea maternal y se desarrolla principalmente a las personas muzhskoyu del suelo. En 1963 A. van Senus ha demostrado que pasa nunca por los hombres. Al mismo tiempo a H-enganchado retsessivnyh las enfermedades la frecuencia esperada de la derrota de las mujeres no supera 1 % que es significativo más abajo del nivel observado a óptico neyropatii por Lebera. Fundando en estos hechos contradictorios, D.C. Wallace (1970) ha hecho la conclusión siguiente:« El estudio superficial de la familia sorprendida causa la impresión sobre enganchado con la sucesión hueca. El investigador que acaba el trabajo, puede suponer la sucesión citoplasmática. Un análisis más detallado lleva a la confusión ». En los trabajos ulteriores él ha subrayado la gran importancia vnehromosomnyh de los factores maternales. Algunos autores no excluían la posibilidad del traslado persistiruyuschih virusopodobnyh de las substancias en maternal ovoplazmu o transplatsentarnogo de la derrota del embrión.

Al mismo tiempo era estudiado el impacto de los factores del medio exterior a la corriente de la enfermedad. J. Wilson (1965) ha descubierto la correlación entre el peso de las manifestaciones clínicas óptico neyropatii por Lebera y el fumar. En razon de las observaciones él ha supuesto que en el fondo de los desajustes visuales a los pacientes con óptico neyropatiey Lebera están las infracciones del metabolismo de los cianuros. Más tarde AQUELLA. Berninger y soavt. (1989) han revelado el aumento del nivel de los cianuros en la sangre a los pacientes con óptico neyropatiey en la fase aguda. K Tsao y soavt. (1999) han confirmado la correlación de la antigüedad y el volumen del fumar con penetrantnostyu y el carácter expresivo óptico neyropatii a Lebera.

Las investigaciones genéticas. En la actualidad es demostrado que el desarrollo neyropatii Lebera es condicionado tochkovymi por las mutaciones en mitohondrialnoy el ADN, que llevan a la sustitución de un aminoacido otro. predpolakgaemoe mitohondrialnoe la sucesión óptico neyropatii Lebera era confirmado en 1988 D.C Wallace y soavt., que primero identificaban el punto de la mutación mitohovdrialnoy el ADN en nukleotvdnoy las posiciones 11778 a los enfermos con óptico neyropatiey Lebera de nueve familias. Como resultado de esta mutación hay una sustitución arginina a la histidina en kodone 340 genes sub'edinitsy 4 NADF-degidrogenazy. La mutación 11778 es identificada en 50—60 % todo inquirido genetikami de las familias, que miembros eran enfermos neyropatiey de Lebera.

Otra patogeneticheski la mutación significativa (primaria) en la posición 3460 mitohondrialnoy el ADN a los enfermos con neyropatiey Lebera de tres familias, cerca de que miembros no es revelada la mutación 11778, han establecido K Huoponen y soavt. (1991). La mutación dada en el colón 52 genes, que codifica sub'edinitsu 1 NADF-degidrogenazy, lleva a la sustitución de la alanina treoninom. Más tarde N. Howell y soavt. (1991), también D.R. Johns (1992) identificaban la mutación en nukleotidnoy las posiciones 3460 aun en 15 familias de los enfermos con óptico neyropatiey Lebera. La mutación en el punto 3460 es determinada aproximadamente cerca de 8 % de los pacientes con neyropatiey Lebera.

Poco tiempo después byi son descubiertas las mutaciones en nukleotidnyh las posiciones 15257 y 15182 en el gen apotsitohroma b. A la inquisición de las 120 familias, que miembros eran enfermos óptico neyropatiey de Lebera, la mutación 15257 es revelada cerca de 8 % de las genealogías.

D.Besch Y soavt. (1999) han establecido al enfermo con óptico neyropatiey Lebera, su madre y cuatro miembros no sorprendidos de esta familia por la línea maternal primario tochkovuyu la mutación mitohondrialnoy el ADN en nukleotidnoy a la posición 14568. Esta mutación condicionaba la sustitución del glicino por unas series en el gen ND6. A la madre probanda no es descubierto los desajustes visuales, pero a oftalmoskopii es revelada peripapillyarnaya mikroangiopatiya.

Esto ni mucho menos toda la lista de las mutaciones establecidas a los enfermos con ópticas neyropatiey por Lebera. En la actualidad es conocido cerca de 20 tochkovyh de las mutaciones. En todos los casos tocan los componentes de los complejos (e III cadena respiratoria de oxidación fosforilirovaniya.

El complejo 1 (NADH-degidrogenaznyy el complejo) — un más gran componente albuminado de la cadena respiratoria que contiene más 22 polipeptidnyh de cadenas, codificado como mitohondrialnym, y nuclear por los genomas. Es establecido que la mutación G3460A en el gen ND1 en cultivado fibroblastah lleva al descenso de la actividad NADH-degidrogenazy hasta 40 % en comparación con la norma, además vinculado al complejo I síntesis ATF se queda invariable.

V.Carelli Y soavt. (1999) investigaban el impacto de las mutaciones 14459 y 14484 en subedinitse ND6 (Met 64 Val) al complejo I. La mutación 14459 es revelada a los enfermos con óptico neyropatiey por Lebera que se combina con la distonia muscular. La mutación dada indutsiruet la reconstitución de la actividad NADH-degidrogenaznogo específica del complejo aumenta su sensibilidad a detsilubihinolu — el sustrato del complejo-S | de la cadena respiratoria (el complejo II). Así, el complejo I ingibiruetsya por el producto de la reacción, catalizada por ello. La mutación 14484 no presta el impacto semejante a la actividad específica del complejo I, condiciona sin embargo una más alta sensibilidad de este complejo fermentativo en comparación con las formas no mutadas a los inhibidores — los análogos ubihinona.

El análisis de 70 consecuencias ND6-sub'edinitsy distintas ha mostrado que a la mutación 14484 le es sujeta la esfera más conservadora de la molécula albuminada que recuerda es local a la parte del citocromo, que coopera con ubihinonom o ubihinolom en tsitohromoksidaznom el complejo (el complejo III).

Así, todas las mutaciones influyen el sistema de oxidación fosforilirovaniya, violando de ese modo el cambio energético en la jaula. Conforme a la hipótesis A. Sadun (1998), como resultado de la reducción del número de las moléculas ATF más abajo de determinado porogovogo del nivel es bloqueado anterógrado aksonalnyy el transporte mitohondry que lleva al déficit ATF y en resumen a la pérdida de la neurona.

La identificación del diagnóstico por medio del análisis mitohondrialnoy el ADN ha mostrado que óptico neyropatiya Lebera abarca una banda más ancha de edad, y las mujeres están enfermas considerablemente más a menudo, que suponían antes. N. Thicme y soavt. (1999) han informado sobre la familia, 9 que miembros tenían óptico neyropatiya Lebera condicionado por la mutación 11778 sub'edinitsy ND4, ocho de ellos — la muchacha de edad hasta 10 años.

Cinco mutaciones (11778, 3460, 14484, 15257 y 14568) componen juntos más de 90 % tochkovyh de las mutaciones reveladas en todas las genealogías con fenotipom ópticas neyropatii por Lebera. Suponen que cada uno ellos tiene el valor primario patogenético. Son identificadas también algunas mutaciones secundarias, que, influyendo la combinación como sinergisty, pueden llamar el desarrollo óptico neyropatii Lebera.

R.I Oostra y soavt. (1994) investigaban la distribución de 7 mutaciones mitohondrialnoy el ADN y su enlace con las manifestaciones clínicas óptico neyropatii Lebera a 334 pacientes de 29 familias. Las mutaciones en nukleotidnyh las posiciones 11778, 3460 y 14484, que se encuentran solamente a óptico neyropatii Lebera, eran descubiertas en 15 2 y 9 familias, respectivamente. En 3 familias no es revelado ni una de estas mutaciones. Las mutaciones en nukleotidnyh las posiciones 15257, 13708, 4917 y 4216, que eran descubiertos antes como a los pacientes con óptico neyropatiey Lebera, y a las personas sanas, son identificadas en 1 10 3 y 12 familias, respectivamente. Las combinaciones de las mutaciones mitohondrialnoy el ADN son descubiertas a los miembros de la mayoría de las familias inquiridas. A los pacientes de 11 familias, en que era revelada solamente una mutación — 11778, la enfermedad manifestaba por término medio a la edad de 29,2 años, y la agudeza total de la vista componía por término medio 0,113. El peso fenotipicheskih de las manifestaciones óptico neyropatii Lebera a los enfermos con las mutaciones en otros nukleotidnyh las posiciones dependía de mitohondrialnogo del genotipo.

En las familias de los enfermos con óptico neyropatiey Lebera es descrito el fenómeno geteroplazmii: la cantidad mutantnoy mitohovdrialnoy el ADN varía a los pacientes diferentes de 5 hasta 300 % de todo que hay mitohovdrialnoy el ADN. La enfermedad se desarrolla cuando el porcentaje mutantnoy el ADN alcanza porogovogo el valor. La cantidad mutantnoy correlaciona el ADN en las jaulas del organismo con el peso de los síntomas clínicos. Durante la evolución geteroplazmiya mitohondrialnoy el ADN puede effectivamente ser apoyado a lo largo de algunas generaciones. Además cerca de la parte de las personas es posible la fijación de un de las formas mitohondrialnoy el ADN como resultado de la eliminación casual completa de otra forma en el curso oogeneza. Así, en algunos casos agradeciendo geteroplazmii a la madre mutantnaya el ADN no pasa a los niños. M.T. Lott y soavt. (1990) han informado sobre las genealogías, en que la cantidad mutantnoy el ADN se aumentaba de la generación a la generación, correlacionando con el peso fenotipicheskih de las manifestaciones. Los autores han descubierto también que el contenido mutantnoy el ADN en la sangre y los cabellos es distinto al mismo sujeto. Así, la revelación y la apreciación cuantitativa geteroplazmii tiene extraordinariamente la gran importancia para la diagnosis, la pronosticación y la definición fenotipicheskoy de la fuerza expresiva.

Aunque la atrofia del nervio óptico de Lebera cuentan tradicionalmente la enfermedad familiar hereditaria, en la actualidad bastante a menudo los clínicos observan a los enfermos, la manifestación de la enfermedad a que se puede examinar como esporádico. Los casos familiares óptico neyropatii Lebera componen 43 % del número total de los pacientes para la mutación 11778, 78 % - para la mutación 3460, 65 % — para la mutación 14484 y 57 % — para la mutación 15257.

Los síntomas hereditario óptico neyropatii Lebera:

Es clínico — el comienzo agudo de la pérdida de la vista, primero en un ojo, y luego a través del intervalo del tiempo de algunas semanas a algunos meses — en otro. Comienza habitualmente en la juventud, pero había unos mensajes de la edad inicial en la banda de 7-75 años. La edad inicial es un poco más alta a las mujeres, (la banda de 19-55 años: por término medio 31,3 años), que los hombres (la banda de 15-53 años: por término medio 24,3 años). La correlación entre los hombres y las mujeres se conmueve depende de las mutaciones: 3: 1 para 3460 G> A, 6: 1 para 11 778 G> Y y 8: 1 para 14484 T> C.

Esto se desarrolla, como regla, en la atrofia muy pesada del nervio óptico y el descenso constante de la agudeza de la vista, reflejando en los dos ojos al mismo tiempo (25 % de los casos) o es consecutivo (75 % de los casos) con el intervalo medio de 8 semanas. Sólo rara vez solamente un ojo puede sufrir. En la fase aguda que dura de algunas semanas, el ojo sorprendido muestra la aparición del hinchazón de la capa de las fibras nerviosas, especialmente en los manojos arqueados aumentado o teleangiektaticheskih y tortuoso okolososkovyh de los vasos (mikroangiopatii). Los rasgos principales son visibles a oftalmoskopii, ante o después de la pérdida de la vista. Los defectos de la pupila pueden ser visibles también en la fase aguda. El análisis muestra el descenso de la agudeza de la vista, la pérdida de la vista de color y tiflotsentralnuyu skotomu al test de la vista.

LHON el Más.

«LHON el Más» — el nombre dado los casos raros la enfermedad del ojo en existencia de otras condiciones.
Los síntomas de esta forma superior de la enfermedad incluyen la pérdida de la capacidad del cerebro controlar los movimientos de los músculos, tremor, y la arritmia cordial. En muchos casos LHON el Más era comparativo a la esclerosis dispersa por la falta del control muscular.

El tratamiento hereditario óptico neyropatii Lebera:

Sin conocimiento de la historia de la familia LHON el diagnóstico exige, como regla, la apreciación nerviosa-oftalmológica y la análisis de sangre para mitohondrialnoy de la apreciación del ADN. Es importante excluir Aquí el impacto de otras causas posibles de la pérdida de la vista y los síndromes importantes, vinculados, tales como la conductibilidad cordial eléctrica de las anomalías de sistema. El pronóstico para que han sufrido, que se quedan incurable, significa casi siempre la continuación del descenso esencial de la vista en los dos ojos. Las comprobaciones regulares de la agudeza de la vista y la comprobación perimetrii se recomienda para los pasos ulteriores de las personas que han sufrido. Hay una terapia hermosa para algunos casos de esta enfermedad, especialmente para el comienzo temprano de la enfermedad. Además, las actas experimentales del tratamiento continúan. Debe ser propuesta la consulta genética. La salud y el modo de vida deben ser revisadas, especialmente a la luz de las teorías tóxicas y alimenticias de la fuerza expresiva de los genes. Los ayudantes videntes y los trabajos reconstructivos deben ser usados para el prestar de la ayuda en la conservación de los puestos de trabajo.

Para los que son los portadores de la mutación LHON, doklinicheskie los marcadores pueden ser usados para el monitoring del progreso. Por ejemplo la fotografía del fondo puede controlar el hinchazón de la capa de las fibras nerviosas. La tomografía óptica coherente puede ser usada para un estudio más detallado del espesor de la capa de las fibras nerviosas de la retina. El test rojo-verde tsvetooschuscheniya puede descubrir las pérdidas. La sensibilidad contrastante puede ser reducida. Puede ser revelado anormal elektroretinogramma o el potencial visual llamado. La Neurona-enolaza y los marcadores de los axones de la cadena pesada neyrofilamentov de la sangre puede predecir el estatus de la transformación para que han sufrido.

TSianokobalamin (la forma de la vitamina В12) sigue evitar, ya que esto puede llevar a la ceguedad a los Lebera, enfermos de la enfermedad.

Se recomienda evitar como regla las toxinas del nervio óptico, especialmente el tabaco y el alcohol. Algunas medicinas, dejadas ir por la receta, llevan, como es conocido, el riesgo potencial, así que debe referirse a todos los preparados con la sospecha y comprobar ante el uso el grado del riesgo. Etambutol era participante, en particular, como el impulso a la pérdida de la vista cerca de los portadores LHON. Realmente, tóxico y alimenticio óptico neyropatii pueden tener que se cruzan con LHON los síntomas, mitohondrialnye los mecanismos de la enfermedad y la dirección. Debe notar, cuando el paciente como resultado de LHON o la neuropatía tóxica / alimenticia óptica ha llevado la crisis hipertónica, uslozhnyuyuschy el proceso de la enfermedad, nitroprussid (el nombre comercial: Nipride) no deben usarse en relación al riesgo subido de la isquemia del nervio óptico, como la consecuencia de la reacción a este antigipertenzivnyy el preparado.

Idebenon en la investigación pequeña platsebo-controlada, era mostrado aproximadamente a la mitad de los pacientes para el logro de la utilidad moderada. Los mejores resultados eran a las personas, que eran a principios de la enfermedad.

α-Tokotrienol-quinone, metabolit de la vitamina E, tenía en las investigaciones pequeñas abiertas algún éxito en circulación hacia atrás pérdidas que ha comenzado de la vista.

Hay unos accesos distintos al tratamiento, que pasaban las pruebas preliminares o las proposiciones, ni uno no ha llevado las pruebas convincentes de la utilidad y la seguridad para el tratamiento o la profiláctica aquel número: brimonidin, Minotsiklin, kurkumin, glutation, la fototerapia de la irradiación infrarroja, y los métodos del vector virulento.

«La fecundación extracorporal en la tercera persona» es la prueba de la concepción de los métodos de investigación para la prevención mitohondrialnoy las enfermedades en el desarrollo del fruto humano. Hasta ahora, eran hechos los macacos viables. Pero los obstáculos del carácter ético e informativo paran el uso de este método en público.