Leflunomid

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 10 mg, 20 mg o 100 mg liflunamida en 1 pastilla.

El preparado que presta expresado protivorevmaticheskoe, inmunodepresivo, antiproliferativnoe, la acción antiinflamatoria.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. El mecanismo de la acción es condicionado ingibirovaniem digidroorotatdegidrogenazy – el fermento que participa en la síntesis pirimidinov.

Farmakokinetika. Después de la recepción dentro leflunomid metaboliziruetsya en activo metabolit А77 1726 (más designado como М1), que condiciona la acción del preparado in vivo.

Leflunomid en el plasma de la sangre se revela en sledovyh las cantidades, por eso a farmakokineticheskih las investigaciones estaban determinadas las concentraciones М1.

Después de la recepción dentro Cmax  es alcanzado en 6–12 h. El tiempo de la semivida en el plasma largo (Т1/2  cerca de 2 ned). Para el logro rápido de la concentración М1 equiponderante en el plasma de la sangre en las pruebas clínicas se usaba la aplicación de la dosis de carga del preparado por 100 mg durante 3 días. Es mostrado que sin dosis preliminar de carga la concentración М1 en el plasma alcanza los valores equiponderantes durante 2 meses. Las concentraciones М1 resultantes en el plasma de la sangre, determinado después de la recepción de las dosis de carga y ulteriores terapéuticas leflunomida, muestran que los niveles М1 plasmáticos son dozozavisimymi.

La definición farmakokineticheskih de los parámetros М1 pasaban a la recepción dentro leflunomida en las dosis 5 diarias, 10 y 25 mg por día (las dosis preliminares de carga – 50 100 y 100 mg, respectivamente) a los enfermos revmatoidnym por la artritis (n=54). En 24 h después de la dosis de carga de la concentración М1 componían 4,0±0,6; 8,4±2,1 y 8,5±2,2 mkg/ml respectivamente; en 24 h después de la recepción de las dosis terapéuticas y en el estado del equilibrio – 8,8±2,9; 18±9,6 y 63±36 mkg/ml.

La bioaccesibilidad tabletirovannoy las formas leflunomida — 80 %. La recepción común dentro de las pastillas leflunomida y la comida grasa no presta el impacto esencial al nivel М1 en el plasma de la sangre.

М1 Tiene el volumen bajo las distribuciones (0,13l/kg) y un alto grado de la atadura con la albumina plasmática (> 99,3 %) a los pacientes sanos. Es mostrado que la atadura con los proteínas es lineal a las concentraciones terapéuticas. El nivel de la fracción M1 no vinculada es un poco más alto a los enfermos revmatoidnym por la artritis y se dobla aproximadamente a los pacientes con la insuficiencia crónica renal. El mecanismo y el valor de estos aumentos son desconocidos.

Leflunomid metaboliziruetsya hasta uno principal (М1) y alguno secundario metabolitov. De secundario metabolitov solamente 4-triftormetilalanin (TFMA) está determinado cuantitativamente a algunos pacientes en las concentraciones bajas. Las uniones parentescas están determinadas raramente en el plasma. En la actualidad no son revelados los lugares específicos del metabolismo leflunomida. En razon de las investigaciones in vivo e in vitro es posible suponer la participación en este proceso de la pared gastrointestinal y el hígado. Los fermentos específicos del metabolismo leflunomida no son distinguidos, es mostrada sin embargo la participación citoplasmático y mikrosomalnoy de las fracciones de las jaulas del hígado en el metabolismo de la unión.

Activo metabolit М1 desaparece como por medio del metabolismo ulterior y ekskretsii por los riñones, y por medio de la deducción directa con la hiel. En la investigación de 28 días de las vías de la deducción de la unión (n=3), con el uso de la dosis una sola vez es radioactivo mechennogo del preparado, es mostrado que cerca de 43 % de la dosis radioactiva desaparece con la orina y 48 % — con los excrementos. El análisis ulterior de los modelos ha mostrado que básicos metabolitami en la orina son glyukuronidy leflunomida y los derivados М1. Básica metabolitom en los excrementos era М1. De estas dos vías la deducción con la orina era más significativa en las primeras 96 h, después de que dominaba la segunda vía ekskretsii. En la investigación con v/v por la introducción М1 el claro era igual 31 ml/h.

En las investigaciones pequeñas con el uso del carbón activo (n=1) y kolestiramina (n=3) para el alivio de la deducción LS del valor Т1/2  М1 del plasma in vivo bajaban con más de 1 semana hasta aproximadamente 1 día. Los descensos Т1/2 semejantes  se observaban cerca del grupo de los voluntarios (n=96), que participaban en las investigaciones con kolestiraminovoy por el cargamento. Este hecho da los motivos de suponer que la absorción repetida de la hiel aporta la contribución básica al mantenimiento largo Т1/2  М1 del plasma. Las investigaciones pasadas a la aplicación de la hemodiálisis y de dispensario peritonealnogo de la dialisis, muestran que М1 no dializiruetsya del plasma y peritonealnoy los líquidos.

La dependencia de los parámetros farmakokinetiki de algunos factores. Las distinciones auténticas sexuales y de edad en farmakokinetike М1 in vivo no es revelado.

populyatsionnyy farmakokinetichesky el análisis en la Fase de III investigaciones muestra que a los fumadores el claro crece a 38 % en comparación con los no fumadores; no hay sin embargo distinciones en la eficiencia clínica (leflunomida) a que fuman y los no fumadores.

A los enfermos con la insuficiencia crónica renal, que tienen necesidad de la hemodiálisis o de laboratorio peritonealnom la dialisis (n=6), después de la recepción LS una sola vez no es revelado el impacto significativo a los niveles que circula М1. La fracción no vinculado М1 era prácticamente doblada, pero el mecanismo de este acrecentamiento no es conocido. A la luz de lo que los riñones participan en el proceso de la deducción del preparado y por falta de las investigaciones adecuadas a la aplicación leflunomida a los enfermos con la insuficiencia renal, debe observar la precaución al destino del tratamiento en este preparado.

Las investigaciones del impacto de la insuficiencia de hígado en farmakokinetiku М1 no eran pasadas. Teniendo en cuenta el metabolismo leflunomida en activo metabolity, el papel del hígado en la eliminación y el reciclo en el organismo de las medicinas, el riesgo posible del acrecentamiento gepatotoksichnosti, la aplicación leflunomida a los enfermos con la insuficiencia de hígado no es recomendable.

La cancerogenicidad, mutagennost y el impacto en fertilnost. En las investigaciones de dos años sobre las ratas la cancerogenicidad leflunomida no era revelada a peroralnyh las dosis, hasta máximamente llevado — 6 mg/kg (son aproximadas 1/40 exposiciones М1 máximas de sistema a la persona, fundado en AUC). Sin embargo en las investigaciones de dos años sobre los ratones-varones se observaba el aumento de los casos de la formación del linfoma a máximo investigado peroralnoy a la dosificación de 15 mg/kg (la exposición М1 1,7-múltiple a la persona, fundado en AUC). En las mismas investigaciones cerca de los ratones-hembras se observaba sochetannoe, dozozavisimoe el aumento de la formación bronhoalveolyarnyh de las adenomas y los carcinomas a las dosis que crecen, a partir de 1,5 mg/kg (son aproximadas 1/10 exposiciones М1 a la persona, fundado en AUC). El valor de estos datos acerca del uso clínico leflunomida no es determinado.

Leflunomid no manifestaba mutagennosti en el suegro Eymsa, el test de fuera del plan la síntesis del ADN y/o el test con гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой las jaulas del ovario chino homyachka. También leflunomid no manifestaba klastogennyh las propiedades en el test micronuclear de los ratones in vivo y en el test citogenético de las jaulas de la médula chino homyachkov in vivo. Sin embargo 4-triftormetilanilin (TFMA), secundario metabolit leflunomida, manifestaba mutagennye las propiedades en el suegro Eymsa y en el test con гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой las jaulas del ovario chino homyachka y ha mostrado klastogennye las propiedades en el test de las aberraciones cromosómicas de las jaulas chino homyachka in vitro. TFMA no ha mostrado klastogennyh las propiedades en el test micronuclear de los ratones in vivo o el test citogenético de las jaulas de la médula chino homyachka in vivo.

Leflunomid no influye en fertilnost de los varones y las hembras de las ratas a peroralnyh las dosificaciones hasta 4,0 mg/kg (aproximadamente 1/30 exposiciones М1 a la persona, fundado en AUC).

Las pruebas clínicas. La eficiencia leflunomida en el tratamiento revmatoidnogo de la artritis (RA) era prodemonstrirovanav 3контролируемых las pruebas. El alivio de la sintomatología era estimado por medio del Criterio de la respuesta ACR20, que es el complejo de las investigaciones clínicas, de laboratorio y funcionales a RA (ACR20 Responder Index, ACR – American College of Rheumatology — el colegio Americano de los reumatólogos). «ACR20 responderom» es el paciente con RA, cerca de que se observan 20 % o más del mejoramiento a la apreciación del número de las articulaciones dolorosas/enconadas de los sauces 3из de 5 criterios siguientes: la apreciación general del estado por el médico, la apreciación general del estado por el paciente, el índice invalidizatsii (según el cuestionario modificado de la apreciación de la salud — MHAQ - Modified Health Assessment Questionnaire), el análogo visual de la escala dolorosa y el índice SOE o la concentración del proteína S-de reacción.« ACR20 responderom en el punto final »es el paciente, cerca de que en el momento de la terminación de las investigaciones se observaban 20 % o más del mejoramiento de los parámetros indicados más arriba. La demora en la progresión de los daños estructurales de las articulaciones en comparación con el control estaba determinada por medio de la escala de Sharpa por medio del cálculo general de las erosiones territoriales y los estrechamientos sustavnyh de las hendiduras de los pinceles/muñecas y el departamento delantero del pies.

A principios de las pruebas clínicas todos los pacientes, por que era fijado leflunomid, aceptaban la dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días.

En las pruebas US301 clínicas en los EEUU había randomizirovany 482 pacientes con la forma RA activa por la duración no menos 6 meses los Pacientes recibían leflunomid en la dosificación de 20 mg/día (n=182), o metotreksat con la dosificación que crece de 7,5 hasta 15 mg por semana (n=182), o platsebo (n=118). Todos los pacientes aceptaban el ácido fólico por 1 mg dos veces al día. El tiempo del tratamiento componía 52 ned.

En las investigaciones MN301 en Europa eran randomizirovany 358 pacientes con la forma RA activa, que recibían o leflunomid 20 mg/día (n=133), o sulfasalazin 2,0 g/día (n=133), o platsebo (n=92). La duración del tratamiento – 24 ned. Las pruebas MN303 clínicas en Europa eran la continuación adicional de 6 meses platsebo-incontrolable de las investigaciones MN301, que resultado era la comparación de la eficiencia leflunomida y sulfasalazina durante 12 meses

En las pruebas MN302 clínicas en Europa eran randomizirovany 999 pacientes con la forma RA activa, que recibían o leflunomid por 20 mg/día (n=501), o metotreksat en la dosificación que crece de 7,5 hasta 15 mg por semana (n=498). 10 % de los pacientes aceptaban complementariamente el ácido fólico. El tiempo del tratamiento componía 52 ned.

Los resultados de las pruebas clínicas. Según el Criterio de la respuesta ACR20 en el punto final, la cantidad de los enfermos RA con los mejoramientos al tratamiento leflunomidom era estadística fidedignamente más arriba en comparación con la respuesta en platsebo: 41 % y 18 % respectivamente en el grupo US301, 49 % y 28 % respectivamente en los grupos MN301/303. Por esta modificación del Criterio de la respuesta ACR20 la eficiencia del tratamiento era estable con el transcurso del tiempo y componía a través de 6 mes 41 %, y a través de 12 mes — 49 %. Las distinciones auténticas en la eficiencia del tratamiento entre leflunomidom y metotreksatom y entre leflunomidom y sulfasalazinom no es revelado.

Por la modificación ACR20 básica es estadístico el efecto significativo del tratamiento leflunomidom cerca del grupo US301 en comparación con platsebo estaba determinado ya a través de 1 mes después del comienzo de la terapia (38 y 20 % respectivamente), alcanzaba el máximo y se estabilizaba en 3–6 mes (50-55 y 26-30 % respectivamente) y no era cambiado prácticamente durante 6 meses ulteriores

Según los datos rentgenologicheskih de las investigaciones de las derrotas estructurales de las articulaciones estimadas por la escala por Sharpa, el tratamiento leflunomidom en comparación con platsebo es estadístico disminuye fidedignamente la velocidad de la progresión RA. A los pacientes del grupo US301 este parámetro ha compuesto 0,5 unidades por año a la velocidad de 2,2 unidades en el caso platsebo, y en las investigaciones MN301/303 se observaba la estabilización del proceso, mientras que a la recepción platsebo la velocidad rentgenologicheskogo las progresiones era 5,5 unidades por año. Las distinciones auténticas al tratamiento leflunomidom y metotreksatom o leflunomidom y sulfasalazinom no se observaba.

Las indicaciones:

Según Physician Desk Reference (2005), leflunomid es mostrado a los adultos para el tratamiento activo RA, el descenso de los síntomas objetivos y el mejoramiento del estado subjetivo de los enfermos, la demora de la formación de las erosiones territoriales de las articulaciones y los estrechamientos sustavnyh de las hendiduras reveladas rentgenoskopicheski. El tratamiento por el ácido acetilsalicílico, NPVS y/o las dosis bajas kortikosteroidov puede ser continuado a la terapia leflunomidom. El uso combinado leflunomida con protivomalyariynymi por los preparados, los preparados del oro para la introducción intramuscular o la recepción dentro, penitsillaminom, azatioprinom y metotreksatom no es investigado bastante.

El modo de la aplicación y la dosis:

Dentro. La dosis de carga. Para el logro rápido del nivel М1 necesario terapéutico en el plasma de la sangre, a principios de la terapia leflunomidom es necesario el uso de la dosis LS de carga. En lo sucesivo, en relación a largo T1/2  del plasma М1 y el intervalo recomendado dozirovaniya (24), basta la realización de la terapia por las dosis menores. Se Recomienda iniciar la terapia leflunomidom por la dosificación de carga por 100 mg por día durante 3 días.

La terapia que apoya. A los pacientes con RA para el tratamiento se les recomienda la dosis diaria no más 20 mg. Cerca del número pequeño de los pacientes (n=104), 25 mg/día que recibían, era revelado más de reacciones secundarias: la alopecia, la pérdida del peso, la elevación de la actividad de los fermentos de hígado. Las dosis son más altas 20 mg por día no se recomiendan. Si la dosificación en 20 mg/día no se transporta es clínico bien, posible es bajada a environ 10 mg por día.

Debe controlar el nivel de la actividad de los fermentos del hígado y, en caso necesario, pasar la corrección de la dosificación (cm. «Las restricciones a la aplicación. Gepatotoksichnost»). En relación al tiempo prolongado de la semivida activo metabolita leflunomida, los pacientes deben escrupulosamente observarse después del descenso de la dosis, porque puede pasar algunas semanas antes del descenso de los niveles metabolita.

Los rasgos de la aplicación:

La necesidad de la deducción del preparado. Activo metabolit leflunomida desaparece despacio del plasma. En los casos de la manifestación de la alta toxicidad leflunomida y/o la hipersensibilidad, es necesario la aplicación de la metodología de la deducción del preparado para un descenso más rápido de la concentración LS en el plasma después del cese de la terapia leflunomidom. La recepción prolongada kolestiramina o el carbón activo es necesaria para el logro de la deducción rápida y suficiente, la duración de la recepción puede ser cambiada depende del estatus clínico del paciente. Kolestiramin, aceptado dentro en la dosificación 8 g 3 veces por día durante 24 h por tres voluntarios sanos, bajaba los niveles М1 plasmáticos durante 24 h aproximadamente a 40 %, y durante 48 h – a 49-65 %. Era mostrado que la recepción del carbón activo (lleva los polvos en forma de la suspensión) dentro o a través de la sonda gástrica (por 50 g cada 6 h durante 24) al descenso de las concentraciones plasmáticas activo metabolita М1 a 37 % por 24 h y a 48 % por 48 h. Estos procedimientos de la deducción del preparado pueden ser repetidos en caso de la necesidad clínica.

La insuficiencia renal. En las investigaciones con la recepción una sola vez leflunomida era mostrado que a los pacientes que han pasado el procedimiento de la hemodiálisis, la concentración libre М1 en el plasma se dobla. No hay sin embargo datos clínicos sobre la aplicación leflunomida a los enfermos con las infracciones renales. Por eso debe aplicar con la precaución el preparado cerca del grupo dado de los enfermos.

La vacuna. Los datos clínicos sobre la eficiencia y la seguridad de la vacuna durante el tratamiento leflunomidom faltan. Sin embargo la vacuna por las vacunas vivas no es recomendable. Es necesario tomar en consideración la duración del tiempo de la semivida leflunomida a la intención de la introducción de la vacuna viva después del cese de la terapia leflunomidom.

Las investigaciones de laboratorio. El nivel de la actividad ALT es el índice básico diagnóstico gepatotoksichnosti y debe ser controlado mensualmente y luego, a la estabilización, estar determinado por la situación individual clínica.

A los pacientes con el riesgo subido de la manifestación gematotoksichnosti debe ser garantizado un control más escrupuloso, incluso hematológico (cm. «Las restricciones a la aplicación. La posibilidad immunodepressii»).

En relación a la acción específica en schetochnuyu la orladura renal proksimalnyh kanaltsev, leflunomid llama la aceleración de la deducción del ácido úrico (urikozurichesky el efecto). A algunos pacientes se observa separadamente gipofosfaturiya. Estos efectos no se observan juntamente y no son alternativo uno a otro.

La aplicación a los hombres. La información accesible no da las razones para la suposición que la aplicación leflunomida sube el riesgo de dependiente del hombre fetalnoy de la toxicidad. Los experimentos en los animales dedicados a la apreciación de este riesgo específico, no era pasado. Para la minimización de cualquier riesgo posible del hombre, que desean hacerse los padres, deben interrumpir el tratamiento leflunomidom y aceptar kolestiramin dentro по8 g 3 veces cada día durante 11 días.

El uso en la pediatría. La seguridad y la eficiencia leflunomida a la aplicación a los niños no es investigadas. El uso leflunomida por los pacientes más de un aspecto jóven 18 años no es recomendable.

La geriatría. A los pacientes son mayores 65 años la corrección dozirovaniya leflunomida no es necesario.

La posibilidad del abuso y la dependencia de leflunomida no es revelada.

La información para los pacientes. Es necesario discutir con las pacientes — las mujeres de la edad genital — la probabilidad del riesgo subido de los defectos connaturales cerca del fruto. Las mujeres durante la visita al médico tienen que explicar que se encontrarán en el grupo del riesgo subido del nacimiento del niño con los defectos connaturales, si comenzar aceptar leflunomid durante el embarazo, quedar embarazada durante el paso del curso del tratamiento o antes de la interrupción del tratamiento y la realización del procedimiento de la deducción del preparado. Los hombres, que desean hacerse los padres, deben interrumpir el tratamiento leflunomidom.

Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad raro, pero las reacciones serias de la piel, sobre la necesidad del contacto urgente con el médico en caso de la aparición de la eflorescencia de la piel o la derrota de las membranas mucosas.

Los pacientes deben ser informados sobre posible gepatotoksicheskih los efectos leflunomida y la necesidad del control de la actividad de los fermentos del hígado.

Los pacientes, que reciben la terapia inmunodepresiva junto con la recepción leflunomida, o han acabado esta terapia ante el tratamiento leflunomidom, o tienen en la anamnesia la patología esencial hematológica, deben ser informados del desarrollo posible pantsitopenii y la necesidad del control frecuente hematológico. Deben ser instruidos sobre el aviso inmediato del médico en caso del descubrimiento de los síntomas pantsitopenii (la formación fácil de los hematomas hipodérmicos, la disposición a las infecciones, la palidez y la fatiga excesiva).

Los efectos secundarios:

Las reacciones secundarias vinculadas a la aplicación leflunomida al tratamiento RA, incluyen: la diarrea, el aumento de la actividad de los fermentos de hígado (ALT y AST), alopetsiyu y la eflorescencia. Son más abajo presentadas las reacciones secundarias reveladas durante las pruebas controladas (independientemente de la causalidad) y ≥3 %, que se observaban con la frecuencia, por lo menos en un de los grupos investigados (la tabla 4).

La tabla 4. Los Efectos secundarios leflunomida

Los sistemas del organismo	La frecuencia de las reacciones secundarias, el %
	Todas las investigaciones	Las investigaciones platsebo-controladas				Las investigaciones platsebo-incontrolables
		MN301 Y US301				MN 302
	Leflunomid, n=13391	Leflunomid, n=315	Platsebo, n=210	Sulfasalazin, n=133	Metotreksat, n=182	Leflunomid, n=501	Metotreksat, n=498
El organismo en total
Las reacciones alérgicas	2	5	2	0	6	1	2
La astenia	3	6	4	5	6	3	3
El síndrome de gripe	2	4	2	0	7	0	0
Las infecciones	4	0	0	0	0	0	0
La lesión casual	5	7	5	3	11	6	7
El dolor	2	4	2	2	5	1
El dolor en el vientre	6	5	4	4	8	6	4
El dolor en la espalda	5	6	3	4	9	8	7
Cardiovascular
Гипертензия2	10	9	4	4	3	10	4
El dolor en el pecho	2	4	2	2	4	1	2
Gastrointestinal
La anorexia	3	3	2	5	2	3	3
La diarrea	17	27	12	10	20	22	10
La dispepsia	5	10	10	9	13	6	7
El gastroentérito	3	1	1	0	6	3	3
El aumento del hígado	5	10	2	4	10	6	17
La náusea	9	13	11	19	18	13	18
El dolor gastrointestinal/abdominalnaya	5	6	4	7	8	8	8
Las úlceras en la boca	3	5	4	3	10	3	6
El vómito	3	5	4	4	3	3	3
El metabolismo
La hipocaliemía	1	3	1	1	1	1
El descenso del peso	4	2	1	2	0	2	2
Skeletno-muscular
artralgiya	1	4	3	0	9		1
Los calambres de los pies	1	4	2	2	6	0	0
Las enfermedades de las articulaciones	4	2	2	2	2	8	6
Sinovit	2		1	0	2	4	2
Tendosinovit	3	2	0	1	2	5	1
Nervioso
El vértigo	4	5	3	6	5	7	6
El dolor de cabeza	7	13	11	12	21	10	8
Paresteziya	2	3	1	1	2	4	3
Respiratorio
La bronquitis	7	5	2	4	7	8	7
El reforzamiento de la tos	3	4	5	3	6	5	7
Las infecciones respiratorias	15	21	21	20	32	27	25
La faringitis	3	2	1	2	1	3	3
La neumonía	2	3	0	0	1	2	2
Rinit	2	5	2	4	3	2	2
Sinusit	2	5	5	0	10	1	1
La piel y los apéndices (pieles)
La alopecia	10	9	1	6	6	17	10
La eccema	2	1	1	1	1	3	2
El picor	4	5	2	3	2	6	2
La eflorescencia	10	12	7	11	9	11	10
La sequedad de la piel	2	3	2	2	0	3	1
Urogenitalnaya
Las infecciones mochevyvodyaschih de las vías	5	5	7	4	2	5	6

Todos los pacientes del grupo US301 aceptaban el ácido fólico; en el grupo MN301 el ácido fólico no aceptaban; solamente 10 % de los pacientes del grupo MN302 aceptaban el ácido fólico.

¹ - incluso todas las pruebas controladas y no controladas con leflunomidom.

² - la hipertensión, como el estado que ha surgido antes del comienzo de las pruebas, asistía en todos los grupos por la investigación de la acción leflunomida en III fase de las pruebas. El análisis de los casos le muestra a la hipertensión que ha surgido de nuevo la ausencia de las distinciones entre los grupos investigados.

En el complemento son presentadas las reacciones secundarias que se observaban a los pacientes con RA, que pasaban el tratamiento leflunomidom en las pruebas controladas clínicas, con la frecuencia de 1 % hasta

El organismo en total: el absceso, kista, la fiebre, la hernia, la indisposición, el dolor, el dolor en el cuello, el dolor pelviano.

El sistema Cardiovascular: la estenocardia, la jaqueca, los golpes del corazón, la taquicardia, varikoz de las venas, vaskulit, vazodilatatsiya.

El sistema Gastrointestinal: zhelchnokamennaya la enfermedad, la colitis, la cerradura, ezofagit, el meteorismo, la gastritis, la gingivitis, la melena, la candidiasis de la membrana mucosa de la cavidad bucal, la faringitis, el aumento de las glándulas salivales, la estomatitis (o la estomatitis aftosa), la enfermedad de los dientes.

El sistema endocrino: la diabetes, la hipertireosis.

Los sistemas hematopoyéticos y linfáticos: la anemia (incluyendo zhelezodefitsitnuyu la anemia), ekhimoz.

El metabolismo: el aumento de la actividad kreatininfosfokinazy, la hiperglicemia, giperlipidemiya, el hinchazón periférico.

El sistema skeletno-muscular: la artrosis, la necrosis del hueso, el dolor de hueso, bursit, los calambres musculares, mialgiya, la ruptura del tendón.

El sistema nervioso: la alarma, la depresión, la sequedad en la boca, insomniya, la neuralgia, la neuritis, la infracción del sueño, subido potlivost, el vértigo.

El sistema respiratorio: la asma, el ahoguío, la hemorragia nasal, la enfermedad fácil.

La piel y los apéndices de la piel: las anguillas, la dermatitis de contacto, la dermatitis de hongos, el cambio de la coloración de los cabello y el color de piel, el hematoma, el herpes simple que ciñe el herpes, papuleznaya la eflorescencia, la enfermedad de las uñas, las enfermedades cutáneas, los nudos de la piel, los nudos hipodérmicos, la úlcera de la piel.

Los órganos de los sentimientos: la vaguedad de la vista, la catarata, la conjuntivitis, la enfermedad de los ojo, la deformación del gusto.

El sistema urogenital: albuminuriya, la cistitis, la disuria, la hematuria, los desajustes menstruales, la enfermedad predstatelnoy zhelezy, la aceleración de la evacuación urinaria, vaginalnyy la candidiasis.

Las reacciones secundarias aún más raras que se observaban en las pruebas clínicas, incluían los siguientes: 1 caso de la reacción anafiláctica que ha pasado durante las investigaciones en la Fase II durante el comienzo repetido de la prueba del preparado después de la interrupción del tratamiento por la aparición de la eflorescencia; la mariposa de la ortiga; eozinofiliya; tranzitornaya trombotsitopeniya (raramente); la leucopenia ³ (raramente). En postmarketingovyh las investigaciones se observaban los casos separados pantsitopenii, el síndrome de Stivensa — Dzhonsona, tóxico epidermalnogo nekroliza y mnogoformnoy los eritemas.

La interacción con otros medios medicinales:

En in vivo las investigaciones sobre la interacción LS es revelada la interacción poco importante entre leflunomidom y los anticonseptivos trifásicos para uso interno, y tsimetidinom.

In vitro las investigaciones de la atadura LS con los proteínas han mostrado la ausencia de la influencia varfarina a la atadura por los proteínas activo metabolita М1. Era mostrado Al mismo tiempo que М1 aumenta en 13–50 % el contenido de las fracciones libres diklofenaka, ibuprofena y tolbutamida en las concentraciones de la banda clínica. In vitroисследования del metabolismo leflunomida han mostrado que М1 ingibiruet CYP2C9, que responde por el metabolismo NPVS. Es mostrado que М1 ingibiruet la formación 4-gidroksidiklofenaka de diklofenaka in vitro. La importancia clínica de estos datos no es conocido, sin embargo en las pruebas clínicas se usaba ampliamente la aplicación NPVS acompañante y los efectos semejantes no se observaba.

La recepción kolestiramina o el carbón activo por los pacientes (n=13) y los voluntarios (n=96) lleva al descenso rápido y auténtico en el plasma М1 (cm. «Las medidas de la prevención»).

Metotreksat. A 30 pacientes la recepción común leflunomida (100 mg/día durante 2 días, más – 10–20 mg/día) y metotreksata (10–25 mg/ned con el ácido fólico) ha mostrado la ausencia farmakokineticheskogo las interacciones entre los preparados. Sin embargo la recepción común aumenta el riesgo gepatotoksichnosti.

Los preparados gepatotoksichnye. El acrecentamiento de los efectos secundarios puede manifestarse a la recepción común leflunomida y gepatotoksichnyh de las uniones. Es necesario tenerlo en cuenta, cuando tales preparados se aplican justamente después del tratamiento leflunomidom sin uso preliminar del procedimiento de la deducción leflunomida. En la investigación pequeña (n=30) a la aplicación común leflunomida y metotreksata a 5 de 30 pacientes se observaban 2–3-кратные las elevaciones de la actividad de los fermentos del hígado. Estas elevaciones bajaban: en 2 casos — a la continuación de la recepción de los dos preparados, en 3 casos — después de la anulación leflunomida. Más del aumento 3-múltiple se observaba a otros 5 pacientes. Estas elevaciones han bajado: a 2 pacientes – a la continuación de la recepción de los dos preparados, a 3 — después de la anulación leflunomida.

Rifampitsin. A la recepción común de la dosis una sola vez leflunomida y las dosis repetidas rifampitsina los niveles М1 subían aproximadamente a 40 % en comparación con su valor sin recepción rifampitsina. Por eso en relación a la posibilidad del aumento de los niveles leflunomida a su aplicación repetida, durante el uso común con rifampitsinom, es necesario manifestar la precaución.

Las contraindicaciones:

La hipersensibilidad, el embarazo.

Las restricciones a la aplicación. La posibilidad immunodepressii. Leflunomid no es recomendable a los pacientes con pesado immunodefitsitami, la displasia de la médula, las infecciones pesadas, incontrolables.

En los mensajes poco numerosos era indicado a la revelación pantsitopenii a la recepción leflunomida. En la mayoría de estos casos los enfermos recibían el tratamiento común metotreksatom u otros preparados inmunodepresivos, o la terapia por estas uniones era anulada ante la investigación; en algunos casos a los pacientes en la anamnesia eran reveladas las infracciones esenciales hematológicas. Al tratamiento de tales pacientes leflunomidom la terapia debe ser pasada con la precaución y bajo el control constante clínico y hematológico. El uso leflunomida en la terapia combinada con metotreksatom en las investigaciones controladas no es estudiado adecuadamente.

A la revelación de la opresión de la médula al paciente que acepta leflunomid, el tratamiento por este preparado debe ser cesado, y el descenso rápido en el plasma de la sangre de la concentración activo metabolita leflunomida tiene que usar kolestiramin o el carbón activo (cm. «La farmacología. Farmakokinetika», «las Medidas de la prevención. La necesidad de la deducción del preparado»).

En caso de que es aceptada la decisión de la sustitución leflunomida otra protivorevmaticheskim por el preparado con conocido gematodepressivnymi por las propiedades, es razonable continuar controlar gematotoksichnost por la imposición posible mutua de la acción de sistema de los dos preparados. La deducción leflunomida con la ayuda kolestiramina o el carbón activo puede bajar este riesgo, pero puede y empeorar el estado del enfermo, susceptible al tratamiento leflunomidom.

Las reacciones de la piel. Hay unos mensajes de los casos separados del surgimiento del síndrome de Stivensa — Dzhonsona y tóxico epidermalnogo nekroliza los enfermos que aceptaban leflunomid. En caso del desarrollo al paciente que acepta leflunomid, un de estos estados, es necesario interrumpir la terapia leflunomidom y pasar el procedimiento recomendado de la deducción del preparado (cm. «La farmacología. Farmakokinetika», «las Medidas de la prevención. La necesidad de la deducción del preparado»).

Gepatotoksichnost. En las pruebas clínicas el tratamiento leflunomidom cerca de un cierto número de los pacientes era vinculado al aumento de la actividad de los fermentos de hígado, en primer lugar ALT y AST; estos efectos eran en la mayoría de los casos convertibles. La mayoría de los aumentos de la actividad transaminaz era media (la frontera ≤2-múltiple superior de la norma, VGN) y bajaba habitualmente a la continuación del tratamiento. Los aumentos esenciales (> 3-múltiple VGN) se revelaban infrecuentemente y eran convertible al descenso de la dosificación o la interrupción del tratamiento. En la tabla 3 son mostrados los datos sobre el aumento de la actividad de los fermentos de hígado, que estaban determinado a las pruebas clínicas mensualmente. Es necesario notar que la ausencia de la aplicación del ácido fólico en las pruebas MN302 clínicas se junta con bolshey por la frecuencia del aumento de la actividad de los fermentos de hígado al tratamiento metotreksatom.

La fase Doklinichesky de la enfermedad del hígado. En relación al hecho del riesgo probable del reforzamiento de la acción tóxica al hígado, el papel del hígado en la activación, la deducción y el reciclo de las medicinas, la aplicación leflunomida no es recomendable a los pacientes con la infracción esencial de las funciones del hígado o inquinado por los viruses de la hepatitis B o C.

 

Malignizatsiya. El riesgo malignizatsii, especialmente limfoproliferativnyh de las enfermedades, crece con la aplicación de algunos LS con la acción inmunodepresiva. Leflunomid posee la posibilidad de la acción inmunodepresiva. En las pruebas clínicas con la aplicación leflunomida no se observaba los aumentos de la frecuencia malignizatsii o el surgimiento limfoproliferativnyh de las enfermedades, sin embargo para la definición del riesgo posible de la manifestación de estos procesos son necesarias unas investigaciones más anchas y largas.

La metodología de la deducción del preparado. Se Recomienda la metodología siguiente de la deducción del preparado, que permite alcanzar su nivel, no determinado en el plasma, (menos que 0,02 mg/l o 0,02 mkg/ml) después del cese del tratamiento leflunomidom:

 

1) la recepción kolestiramina по8 г3 de la vez por día durante 11 días (es no obligatorio aceptar kolestiramin rigurosamente 11 días seguidamente, si no hay necesidad del descenso rápido del nivel М1 del plasma);

2) controlar 0,2 mg/l menores que (0,2 mkg/ml) los niveles М1 en el plasma por 2 tests independientes por lo menos 14 días. Si los niveles de plasma son más altos que 0,02 mg/l, es necesaria la recepción adicional kolestiramina.

Sin aplicación de la metodología de la deducción el nivel М1 plasmático puede no alcanzar los valores menos de 0,02 mg/l durante 2 años, depende de las variaciones individuales del claro.

 

 

 

La sobredosis:

Los datos que tocan la sobredosis leflunomida a su aplicación a las personas, faltan. En los experimentos agudos toxicológicos sobre los ratones y las ratas las dosis mínimas tóxicas a peroralnom la aplicación leflunomida eran 200–500 mg/kg y 100 mg/kg, respectivamente (es aproximado más de en 350 veces más arriba dosis máxima, recomendada la persona,). En caso de la sobredosis considerable o la manifestación de la toxicidad, para la aceleración de la deducción del preparado, se recomienda la recepción kolestiramina o el carbón activo (cm. «Las medidas de la prevención. La necesidad de la deducción del preparado»).

Las condiciones del almacenaje:

Guardar con temperatura 15-25 °C, en seco, protegido de luz y el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez 3 años. No emplear después de la expiración del plazo de la validez indicado en el embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las pastillas de 10 mg, 20 mg y 100 mg. 20 pastillas en cada uno blistere, por uno, dos o tres blistera junto con la instrucción de la aplicación en el embalaje de cartón.