Temozolomid

Las características generales. La composición:

Las sustancias activas: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg o 250 mg temozolamida.

Auxiliar veschesva: la lactosa, el siliceo dioksid de coloide, karboksimetilkrahmal del sodio, el ácido de vino, el ácido esteárico.

La composición de las cápsulas firmes de gelatina: el cuerpo: la gelatina (cantidad suficiente hasta 100 %), el titán dioksid (E 171) (1,4100 %). Kryshechka: la gelatina (cantidad suficiente hasta 100 %), el titán dioksid (E 171) (1,4100 %).

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Temozolomid - imidazotetrazinovyy el preparado que alquila que posee la actividad antioncótica. Con el impacto en la hemorragia de sistema, a los valores fisiológicos pH él se somete a la transformación rápida química con la formación de la unión activa - monometiltriazenoimidazolkarboksamida (MTIK). Se Considera que la citotoxicidad MTIK es condicionada en primer lugar por la alquilación del guanín en la posición О6 y la alquilación adicional en la posición N7. Aparentemente, los daños citotóxicos que surgen a consecuencia de esto, incluyen (ponen en marcha) el mecanismo de la reconstitución aberrante del resto metílico. MTIK viola la estructura y la síntesis del ADN, el ciclo celular.

Farmakokinetika. La absorción: Temozolomid después de la recepción dentro se absorbe rápidamente. La concentración máxima (Сmах) en el plasma es alcanzada por término medio a través de 0,5 - 1,5 horas (más temprano - en 20 minutos) después de la recepción del preparado. La recepción temozolomida con la comida llama el descenso de Stah a 33 % y la reducción del área bajo la curva "la concentración-tiempo" (AUC) a 9 %. Después de peroralnogo de la recepción temozolomida el grado medio de la deducción por el intestino durante 7 días componía 0,8 % que testimonia la absorción completa del preparado. La distribución: Temozolomid penentra rápidamente a través de gematoentsefalichesky la barrera y cae en el líquido cerebroespinal. El volumen de la distribución (Vd) en el plasma no depende de la dosis. Temozolomid comunica con flojamente los proteínas del plasma (12 - 16 %).

La deducción: el Período de la semideducción (Т1/2) compone alrededor de 1,8 h. El claro y el período de la semideducción no dependen de la dosis. La vía básica de la deducción temozolomida - a través de los riñones. En 24 horas después de peroralnogo de la recepción son aproximados 5 %-10 % de la dosis está determinado en el tipo no cambiado en la orina; la parte que se ha quedado desaparece en el tipo 4-amino-5-imidazol-karboksamida del hidrocloruro (APK), temozolomidovoy los ácidos o en forma de no identificado polar metabolitov.

Farmakokinetika en los grupos especiales de los pacientes: el Claro del preparado no depende de la edad, la función de los riñones y el consumo del tabaco. El perfil Farmakokinetichesky temozolomida a los enfermos con la infracción de la función del hígado del grado fácil o medio del peso mismo, tanto como a las personas con la función normal del hígado.

A los niños el índice AUC más alto que a los adultos. La dosis máxima llevada (MPD) a los niños y los adultos se encontraba igual y ha compuesto 1000 mg/m2 a un ciclo del tratamiento.

Las indicaciones:

- Por primera vez revelado multiformnaya glioblastoma - el tratamiento combinado con la actinoterapia con ulterior ad'yuvantnoy por la monoterapia;

- El glioma maligno (multiformnaya glioblastoma o anaplasticheskaya astrotsitoma) en existencia de la reincidencia o la progresión de la enfermedad después de la terapia estandartizada;

- El melanoma difundido metastático maligno - en calidad del medio terapéutico de la primera fila.

El modo de la aplicación y la dosis:

Temozolomid aceptan dentro, en ayunas, no menos, que una hora antes de la recepción de la comida.

La dosis fijada debe ser aceptada con el uso del número posible de las cápsulas. Las cápsulas no es posible abrir o masticar, debe tragarlos enteramente, tomando con el vaso de agua.

Por primera vez revelado multiformnaya glioblastoma. El tratamiento de los pacientes adultos (son mayores 18 años).

El tratamiento primario pasan en la combinación con la actinoterapia. Temozolomid es fijado en la dosis de 75 mg/m2 cada día durante 42 días al mismo tiempo con la realización de la actinoterapia (30 fracciones en la dosis sumaria de 60 Gr.

El descenso de la dosis no es recomendable, sin embargo la recepción del preparado puede interrumpirse depende de perenosimosti. El reanudamiento de la recepción del preparado es posible a lo largo de todo el período de 42 días del tratamiento combinado y hasta el 49 día, pero sólo a la observación de todas las condiciones enumeradas más abajo: el número absoluto neytrofilov no más abajo 1,5 h 109/l, el número trombotsitov - no más abajo 100 h 109/l, el criterio general de la toxicidad (STS) no es más alto del grado 1 (a la excepción alopetsii, la náusea y el vómito). Durante el tratamiento debe semanalmente pasar la investigación de la sangre con el cálculo del número de las jaulas. Las recomendaciones del descenso de la dosis o la anulación temozolomida durante la fase combinada del tratamiento de cm. En la sección "la Corrección del régimen dozirovaniya" (la tabla 1).

La terapia ad'yuvantnaya es fijada en 4 semanas después de la terminación de la terapia combinada y es pasado a 6 ciclos adicionales. El ciclo 1: Temozolomid fijan en la dosis de 150 mg/m2 durante 5 días con la interrupción ulterior de 23 días en el tratamiento. El ciclo 2: la dosis temozolomida puede ser aumentada hasta 200 mg/m2 por día, a condición de que al primer ciclo la expresividad de la toxicidad no hematológica (en concordancia con la escala de la toxicidad STS) no superaba el grado 2 (a la excepción alopetsii, la náusea y el vómito), además el número absoluto neytrofilov era no más abajo 1,5 h 109/l, y el número trombotsitov - no más abajo 100 h 109/l. Si en el ciclo 2 dosis temozolomida no era aumentada, no debe aumentarla y en los ciclos siguientes. Si en el ciclo 2 dosis era 200 mg/m2, en la misma dosis diaria el preparado es fijado y en los ciclos siguientes (por falta de la toxicidad). En cada ciclo la recepción temozolomida realizan durante 5 días seguidamente con la interrupción ulterior de 23 días. Las recomendaciones del descenso de la dosis en ad'yuvantnoy a la fase del tratamiento son llevadas en la sección "la Corrección del régimen dozirovaniya" (la tabla 2 y 3). Para 22 día del tratamiento (el 21 día después de la recepción de la primera dosis del preparado) es necesario pasar la análisis de sangre con el cálculo del número de las jaulas. Debe pasar la anulación o el descenso de la dosis del preparado, guiando por la tabla 3.

Que progresa o retsidiviruyuschaya el glioma maligno en forma mul'tiformnoy glioblastomy o anaplasticheskoy astrotsitomy (el tratamiento de los adultos y los niños es mayor de 3 años). El melanoma difundido metastático maligno (el tratamiento de los adultos).

A los pacientes antes que no se sometía a la quimioterapia, temozolomid fijan en la dosis de 200 mg/m2 una vez al día a lo largo de 5 días seguidamente con la interrupción ulterior en la recepción del preparado durante 23 días (la duración total de un ciclo del tratamiento compone 28 días). Para los enfermos antes que pasaban el curso de la quimioterapia, la dosis inicial compone 150 mg/m2 una vez al día; en el segundo ciclo la dosis puede ser subida hasta 200 mg/m2 por día durante 5 días a condición de que en el primer día el ciclo siguiente el número absoluto neytrofilov no más abajo 1,5 h 109/l, y el número trombotsitov no más abajo 100 h 109/l.

Las recomendaciones de la modificación de la dosis temozolomida al tratamiento que progresa o retsidiviruyuschey del glioma maligno o el melanoma maligno.

Comenzar el tratamiento temozolomidom se puede solamente al número absoluto neytrofilov> 1,5x109/l y trombotsitov> 100 h 109/l. El análisis completo clínico крови_должен ser cumplido para 22 día (el 21 día después de la recepción de la primera dosis), pero no más tarde de 48 h después de esto el día; más - semanalmente, mientras el número absoluto neytrofilov no se haga más alto 1,5 h 109/l, y el número trombotsitov no superará 100 x 109/l. Al número absoluto neytrofilov más abajo 1,0 h 109/l o trombotsitov más abajo 50 h 109/l durante cualquier ciclo del tratamiento, la dosis en el ciclo siguiente debe ser bajada a un escalón. Las dosis posibles: 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La dosis mínima recomendada compone 100 mg/m2. La duración del tratamiento compone máximamente 2 años. A la aparición de la progresión de la enfermedad debe cesar el tratamiento por el preparado.

La corrección del régimen dozirovaniya. Por primera vez revelado multiformnaya glioblastoma (a los pacientes son mayores 18 años) de la Recomendación del descenso de la dosis o a la anulación temozolomida durante la fase combinada del tratamiento le son dados en la tabla 1.

La tabla 1. Las recomendaciones del descenso de la dosis o la anulación temozolomida al tratamiento combinado con la actinoterapia.

 

El criterio de la toxicidad	La interrupción en la recepción темозоломида*	El cese de la recepción temozolomida
El número absoluto neytrofilov	> 0,5 h 109/l, pero <1,5 h 109/l	<0,5 h 109/l
El número trombotsitov	> 10 h 109/l, pero <100 h 109/l	<10x109/l
STS de la toxicidad no hematológica (a la excepción alopetsii, la náusea y el vómito)	El grado 2	El grado 3 o 4

*Возобновление de la recepción temozolomida es posible a la observación de todas las condiciones enumeradas más abajo: el número absoluto neytrofilov no más abajo 1,5 h 109/l, el número trombotsitov - no más abajo 100 h 109/l, el criterio general de la toxicidad (STS) no es más alto del grado 1 (a la excepción alopetsii, la náusea y el vómito).

Las recomendaciones del descenso de la dosis o la anulación temozolomida a ad'yuvantnoy las terapias son llevadas en las tablas 2 y 3.

La tabla 2. Los escalones de la dosificación del preparado de Temozolomid a ad'yuvantnoy las terapias.

El escalón	La dosis (mg/m2/sut.)	La nota
-1	100	La reducción de la dosis tomando en cuenta la toxicidad que precede (cm. La tabla 3)
0	150	La dosis durante el ciclo 1
1	200	La dosis durante los ciclos 2-6 (por falta de la toxicidad)

La tabla 3. Las recomendaciones del descenso de la dosis o la anulación temozolomida a ad'yuvantnoy las terapias.

 

El criterio de la toxicidad	Reducir la dosis temozolomida a 1 escalón (cm. La tabla 2)	El cese de la recepción temozolomida
El número absoluto neytrofilov	<1 h 109/l	*
El número trombotsitov	<50 h 109/l	*
STS de la toxicidad no hematológica (a la excepción alopetsii, la náusea y el vómito)	El grado 3	El grado 4 *

En razon de los datos del estudio farmakokineticheskih de las propiedades temozolomida parece a poco probable que por el enfermo hasta con la infracción de la función del hígado del grado pesado o con la infracción de la función de los riñones puede ser necesario el descenso de la dosis del preparado. Con todo eso, al destino temozolomida tales pacientes deben manifestar la precaución.

A los niños el índice AUC más alto que a los adultos. La dosis máxima llevada (MPD) a los niños y los adultos se encontraba igual y ha compuesto 1000 mg/m2 a un ciclo del tratamiento. Los pacientes de la edad avanzada

En razon de los datos recibidos por el método farmakokineticheskogo del análisis de los pacientes de 19-78 años, el claro temozolomida no depende de la edad. Sin embargo a los pacientes de la edad avanzada (son mayores 70 años) crece el riesgo del desarrollo neytropenii y trombotsitopenii.

* Debe anular Temozolomid, si es necesario el descenso de la dosis hasta <100 mg/m 2, también en caso de la reincidencia de la toxicidad no hematológica del grado 3 (a la excepción alopetsii, la náusea y el vómito) después del descenso de la dosis.
La aplicación cerca de los grupos especiales de los pacientes

Los pacientes con la insuficiencia de hígado o renal. Los índices Farmakokinetichesky temozolomida a las personas son cerca comparativos a la función normal del hígado a los enfermos con la infracción de la función del hígado del grado fácil o medio del peso. Los datos sobre la aplicación temozolomida a los enfermos con la infracción de la función del hígado del grado pesado (la clase Con por la escala Chayld-bebo) o y la infracción de la función de los riñones no existen.

Los rasgos de la aplicación:

El embarazo y la lactación. Temozolomid es contraindicado durante el embarazo y durante la alimentación de pecho.

La realización de la terapia profiláctica antiemética se recomienda ante el comienzo del tratamiento combinado (con la actinoterapia) y se recomienda con insistencia en el tiempo ad'yuvantnoy a la terapia por primera vez revelado multiformnoy glioblastomy.

Si en el fondo del tratamiento temozolomidom surge la náusea o el vómito a las recepciones ulteriores se recomienda pasar la terapia antiemética. Se puede aceptar los preparados antieméticos hasta, así como después de la recepción temozolomida. Aunque el vómito se ha desarrollado a las primeras 2 después de la recepción temozolomida repetir la recepción del preparado el mismo día no debe.

En relación al riesgo subido del desarrollo de la neumonía llamada Pneumocystis carinii, a los pacientes que reciben el tratamiento combinado con la actinoterapia durante 42 días (hasta 49 días), a tales pacientes se les recomienda la realización del tratamiento profiláctico contra el estimulante Pneumocystis carinii. Aunque un desarrollo más frecuente de la neumonía llamada Pneumocystis carinii, se junta a unos plazos más largos del tratamiento temozolomidom, debe manifestar la atención subida respecto al desarrollo posible pnevmotsistnoy las neumonías respecto a todos los pacientes que reciben temozolomid, especialmente en la combinación con glyukokortikosteroidami.

Los pacientes de la edad avanzada. En razon de los datos recibidos por el método farmakokineticheskogo del análisis de los pacientes de 19-78 años, el claro temozolomida no depende de la edad. Sin embargo a los pacientes de la edad avanzada (son mayores 70 años) crece el riesgo del desarrollo neytropenii y trombotsitopenii es más alto. La insuficiencia de hígado

Los índices Farmakokinetichesky temozolomida a las personas son comparativos a la función normal del hígado y a los enfermos con la infracción de la función del hígado del grado fácil o medio del peso. Los datos sobre la aplicación temozolomida a los enfermos con la infracción de la función del hígado del grado pesado (la clase Con por la escala Chayld-bebo) no existen. En razon de los datos del estudio farmakokineticheskih de las propiedades temozolomida parece a poco probable que por el enfermo hasta con el grado pesado de la infracción de la función del hígado o los riñones puede ser necesario el descenso de la dosis del preparado. Con todo eso, al destino del preparado

Temomid tales pacientes deben manifestar la precaución. Muy raramente al tratamiento temozolomidom se notaba la insuficiencia de hígado, incluso los casos con la salida mortal. En relación a esto, se recomienda realizar el análisis de la función del hígado ante el comienzo del tratamiento temozolomidom. Durante el tratamiento el paciente debe encontrarse también bajo la observación escrupulosa del médico para la apreciación de la utilidad/riesgo de la continuación de la terapia.

Mielosupressiya, la anemia aplástica. A los pacientes que reciben el tratamiento temozolomidom, puede desarrollarse mielosupressiya, incluso largo pantsitopeniyu. Es posible el desarrollo de la anemia aplástica, que en los casos singulares llevaba kletalnomu a la salida. El desarrollo de la anemia aplástica puede ser vinculado también a la aplicación serie de los preparados, tales como karbamazepin, fenitoin o sulfametoksazol/trimetoprim, por eso a la aplicación simultánea temozolomida y los preparados dados es difícil establecer la causa del desarrollo de la anemia aplástica. Comenzar el tratamiento temozolomidom se puede solamente a la cantidad absoluta neytrofilov> 1,5x109/l y trombotsitov> 100 h 109/l. El análisis completo clínico krovschdolzhen ser cumplido para 22 día (el 21 día después de la recepción de la primera dosis), pero no más tarde de 48 h después de esto el día; más - semanalmente, mientras la cantidad absoluta neytrofilov no se haga más alto 1,5 h 109/l, y la cantidad trombotsitov no superará 100 h 109/l. A la cantidad absoluta neytrofilov más abajo 1,0 h 109/l o trombotsitov más abajo 50 h 109/l durante cualquier ciclo del tratamiento, la dosis en el ciclo siguiente debe ser bajada a un escalón. Las dosis posibles: 100 mg/m2, 150 mg/m2i de 200 mg/m2. La dosis mínima recomendada compone 100 mg/m2.

Fertilnost y la contracepción. Los hombres y la mujer de la edad genital durante el tratamiento temozolomidom y, como mínimo, durante 6 meses después de su terminación deben usar los métodos seguros de la contracepción.

Por el riesgo del desarrollo de la esterilidad irreversible en el fondo del tratamiento temozolomidom a los pacientes del sexo masculino ante el comienzo del tratamiento se recomienda discutir en caso de necesidad la posibilidad kriokonservatsii de la esperma.

Las medidas de la prevención a la aplicación. Con el impacto del contenido de la cápsula (polvos) a la piel o las membranas mucosas es necesario lavar por su gran cantidad del agua.

El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos. Algunos efectos secundarios del preparado por parte del sistema nervioso, tales como la somnolencia, el sentimiento del cansancio, el dolor de cabeza, el vértigo y la infracción de la concentración de la atención, pueden negativamente influir sobre la capacidad de la dirección de los medios de transporte o la ejecución de los tipos potencialmente peligrosos de la actividad exigente la concentración subida la atención y la rapidez las reacciones ideomotores. En esta relación, a la aparición de estos síntomas debe abstenerse de la dirección de los medios de transporte y los mecanismos.

Los efectos secundarios:

Por primera vez revelado mul'tiformnaya glioblastoma (los pacientes adultos). Son más abajo llevados los efectos secundarios notados al tratamiento de los pacientes con por primera vez revelados multiformnoy glioblastomoy durante combinados y ad'yuvantnoy de las fases del tratamiento durante las investigaciones clínicas. Los efectos secundarios son presentados por los órganos y los sistemas en concordancia con la instrucción de la frecuencia de su surgimiento conforme a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Sanidad pública: muy a menudo (> 10 %), a menudo (de> 1 % hasta <10 %), infrecuentemente (de> 0,1 % hasta <1), son raros (> 0,01 % y <0,1 %), es muy raro (<0,01 %).

La fase combinada del tratamiento (con la actinoterapia). Las enfermedades infecciosas y parasitarias: a menudo - la candidiasis de la cavidad bucal, Herpes simplex, la faringitis, ranevaya la infección, otras infecciones.

Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático: a menudo - la leucopenia, la linfopenia, neytropeniya, trombotsitopeniya; infrecuentemente - la anemia, febrilnaya neytropeniya; las Infracciones por parte del sistema endocrino: infrecuentemente - kushingoid.

Las infracciones por parte del cambio de las sustancias y una alimentación: muy a menudo - la anorexia; a menudo - la hiperglicemia, la reducción de la masa del cuerpo; infrecuentemente - la hipocaliemía, el aumento de la masa del cuerpo.

Las infracciones de la mentalidad: a menudo - la inquietud, la labilidad emocional, el insomnio; infrecuentemente - la agitación, la apatía, los desajustes conductistas, la depresión, la alucinación.

Las infracciones por parte del sistema nervioso: muy a menudo - el dolor de cabeza; a menudo - el vértigo, la afasia, el desajuste del equilibrio, la confusión y el descenso de la conciencia, el calambre, la agravación de la memoria, neyropatiya, parestezii, la somnolencia, el desajuste del habla, la infracción de la concentración de la atención, tremor; infrecuentemente - los desajustes extrapiramidales, la disfasia, la ataxia, la infracción de la percepción, la infracción del andar, la hemiparesis, la hiperestesia, la hipoestesia, los desajustes neurológicos (precisado), el estatus epiléptico, parosmiya, la sed.

Las infracciones por parte del órgano de la vista: a menudo - la vaguedad de la vista; infrecuentemente - el dolor en el ojo, la hemianopsia, la infracción de la vista, el descenso de la agudeza de la vista, la restricción de las vistas.

Las infracciones por parte del órgano del rumor y las infracciones laberínticas: a menudo - la agravación del rumor, infrecuentemente - el dolor en la oreja, la hiperacusia, la otitis media, los zumbidos en los oídos.

Las infracciones por parte del corazón: infrecuentemente - la sensación de los golpes del corazón.

Las infracciones por parte de los vasos: a menudo - los hinchazones, incluso los hinchazones pog, la hemorragia; infrecuentemente - el aumento de la presión arterial, la hemorragia en el cerebro.

Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino a menudo - la tos, el ahoguío; infrecuentemente - la neumonía, la infección de las vías superiores respiratorias, zalozhennost de la nariz.

Las infracciones por parte del tracto intestinal: muy a menudo - la cerradura, la náusea, el vómito; a menudo - el dolor en el vientre, la diarrea, la dispepsia, la disfagia, la estomatitis, la infracción del gusto; infrecuentemente - el cambio del color de la lengua.

Las infracciones por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías: a menudo - el aumento de la actividad alaninaminotransferazy (ALT); infrecuentemente - el aumento de la actividad alcalino fosfatazy (SCHF), glutamiltransferazy gamma (GGT), aspartataminotransferazy (ACT), los fermentos del hígado.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo - alopetsiya, la eflorescencia; a menudo - la dermatitis, la sequedad de la piel, el eritema, el picor de la piel; infrecuentemente - la reacción de la fotosensibilización, la infracción de la pigmentación, eksfoliatsiya.

Las infracciones por parte de skeletno-muscular y el tejido conjuntivo: a menudo - artralgiya, la debilidad muscular; infrecuentemente - el dolor en la espalda, los dolores myshechno-esqueléticos, mialgiya, miopatiya.

Las infracciones por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías: a menudo - la evacuación urinaria hecha más frecuente, la incontinencia de la orina.

Las infracciones por parte de los órganos genitales y la mama: infrecuentemente - la impotencia.

Los desajustes generales y las infracciones en el lugar de la introducción: muy a menudo - el cansancio; a menudo - la fiebre, el síndrome doloroso, la derrota radial, la reacción alérgica, el hinchazón de la persona; infrecuentemente - "las afluencias" del calor al cuerpo, la astenia, la agravación del estado, el escalofrío.

La fase ad'yuvantnaya del tratamiento. Las enfermedades infecciosas y parasitarias: a menudo - la candidiasis de la cavidad bucal, otras infecciones; infrecuentemente - Herpes simplex, Herpes zoster, grippopodobnyy el síndrome.

Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático: a menudo - la anemia, febrilnaya neytropeniya, la leucopenia, trombotsitopeniya; infrecuentemente - la linfopenia, petehii.

Las infracciones por parte del sistema endocrino; infrecuentemente - kushingoid.

Las infracciones por parte del cambio de las sustancias y una alimentación; muy a menudo - la anorexia; a menudo - la reducción de la masa del cuerpo; infrecuentemente - la hiperglicemia, el aumento de la masa del cuerpo.

Las infracciones de la mentalidad: a menudo - la inquietud, la depresión, la labilidad emocional, el insomnio; infrecuentemente - la alucinación, la amnesia.

Las infracciones por parte del sistema nervioso: muy a menudo - el dolor de cabeza, el calambre; a menudo - el vértigo, la afasia, la infracción del equilibrio, la confusión de la conciencia, la disfasia, el desajuste del habla, la hemiparesis, la agravación de la memoria, la infracción de la concentración de la atención, los desajustes neurológicos (precisado), neyropatiya, periférico neyropatiya, parestezii, la somnolencia, tremor; infrecuentemente - la infracción del andar, la ataxia, la infracción de la coordinación, gemiplegiya, la hiperestesia, la infracción de la sensibilidad.

Las infracciones por parte del órgano de la vista: a menudo - la vaguedad de la vista, la diplopia, la restricción de las vistas; infrecuentemente - el dolor en el ojo, la sequedad de los ojo, el descenso de la agudeza de la vista.

Las infracciones por parte del órgano del rumor y las infracciones laberínticas: a menudo - la agravación del rumor, el sonido en las orejas, infrecuentemente - la sordera, el dolor en la oreja, vertigo.

Las infracciones por parte de los vasos: a menudo - los hinchazones de los pies, la hemorragia, la trombosis de las venas profundas; infrecuentemente - los hinchazones, incluso los hinchazones periféricos, emboliya de la arteria neumónica; las Infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: a menudo - la tos, el ahoguío; infrecuentemente - la neumonía, la infección de los departamentos superiores de las vías respiratorias, sinusit, la bronquitis.

Las infracciones por parte del tracto intestinal: muy a menudo - La anorexia La cerradura, la náusea, el vómito; a menudo - la diarrea, la dispepsia, la disfagia, la estomatitis, la sequedad en la boca, la deformación del gusto; infrecuentemente - la inflamación del vientre, la incontinencia kala, la hemorroide, el gastroentérito, la enfermedad de los dientes, la infracción por parte del tracto intestinal (precisado).

Las infracciones por parte del hígado y e/selchevyvodyaschih de las vías: a menudo - el aumento de la actividad ALT.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo - alopetsiya, la eflorescencia; a menudo - la sequedad de la piel, el picor de la piel; infrecuentemente - el eritema, la infracción de la pigmentación, subido potlivost.

Las infracciones por parte de skeletno-muscular y el tejido conjuntivo: a menudo - artralgiya, la debilidad muscular, mialgiya, los dolores myshechno-esqueléticos, infrecuentemente - el dolor en la espalda, miopatiya.

Las infracciones por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías: a menudo - la incontinencia de la orina; infrecuentemente - la disuria.

Las infracciones por parte de los órganos genitales y de leche e/selezy: infrecuentemente - el dolor en la glándula mamaria, la amenorrea, menorragiya, vaginalnoe la hemorragia, vaginit.

Los desajustes generales y las infracciones en el lugar de la introducción: muy a menudo - el cansancio; a menudo - la fiebre, el síndrome doloroso, la derrota radial, la reacción alérgica; infrecuentemente - la astenia, el hinchazón de la persona, la agravación del estado, el escalofrío.

Los datos de laboratorio e instrumentales: Mielosupressiya (neytropeniya y trombotsitopeniya), es dozolimitiruyuschim el efecto secundario. Entre los pacientes de los dos grupos (a combinado y ad'yuvantnoy las terapias) cambios de 3 y 4 grados de la parte neytrofilov, incluyendo neytropeniyu, son notados en 8 % de los casos, y de la parte trombotsitov, incluyendo trombotsitopeniyu, - en 14 % de los casos.

Que progresa o retsidiviruyuschaya el glioma maligno (los adultos y los niños son mayores de 3 años) o el melanoma (adultos) maligno. Los Efectos secundarios son presentados por los órganos y los sistemas en concordancia con la instrucción de la frecuencia de su surgimiento conforme a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Sanidad pública: muy a menudo (> 10 %), a menudo (de> 1 % hasta <10 %), infrecuentemente (de> 0,1 % hasta <1), son raros (> 0,01 % y <0,1 %), es muy raro (<0,01 %):

Las enfermedades infecciosas y parasitarias: raramente - las infecciones oportunistas, incluyendo pnevmotsistnuyu la neumonía.

Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático: muy a menudo - trombotsitopeniya, neytropeniya, la linfopenia; a menudo - pantsitopeniya, la leucopenia, la anemia. Al tratamiento de los enfermos con el glioma y el melanoma metastático eran notados los casos trombotsitopenii y neytropenii 3 o 4 grados cerca de 19 % y 17 %, respectivamente, al glioma y cerca de 20 % y 22 %, respectivamente, al melanoma. La hospitalización de los pacientes era necesaria además en 8 % y 4 % de los casos, respectivamente, al glioma y en 3 % y 1,3 % al melanoma. La opresión de la médula se desarrollaba durante primero algunos ciclos del tratamiento, con el máximo entre 21 y 28 días; la reconstitución pasaba, como regla, durante 1-2 semanas. Los indicios acumulativo mielosupressii no es notado. La presencia trombotsitopenii podía subir el riesgo de las hemorragias, y la presencia neytropenii o las leucopenias aumentaba el riesgo de las complicaciones infecciosas.

Las infracciones por parte del cambio de las sustancias y una alimentación: muy a menudo - la anorexia; a menudo - el descenso de la masa del cuerpo.

Las infracciones por parte del sistema nervioso: muy a menudo - el dolor de cabeza; a menudo - la somnolencia, el vértigo, parestezii, periférico neyropatiya.

Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: a menudo - el ahoguío.

Las infracciones por parte del tracto intestinal: muy a menudo - la náusea, el vómito, la cerradura; a menudo - la diarrea, el dolor en el vientre, la dispepsia, la deformación del gusto. Más frecuente había una náusea y el vómito. En la mayoría de los casos estos fenómenos eran 1-2 (de débil hasta moderado) el grado del peso y pasaban independientemente o eran controlados fácilmente por medio de la terapia estandartizada. La frecuencia de la náusea expresada y el vómito ha compuesto 4 %.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: a menudo - la eflorescencia, el picor, alopetsiya, petehii; muy raramente - la mariposa de la ortiga, ekzantema, eritrodermiya, multiformnaya el eritema.

Los desajustes generales y las infracciones en el lugar de la introducción: muy a menudo - la fatiga excesiva; a menudo - la subida de la temperatura del cuerpo, el escalofrío, la indisposición general, la astenia, el síndrome doloroso; muy raramente - las reacciones alérgicas, incluso la anafilaxia, angionevrotichesky el hinchazón.

Los datos de laboratorio e instrumentales: al tratamiento de los enfermos con el glioma y el melanoma metastático eran notados los casos trombotsitopenii y neytropenii 3 o 4 grados cerca de 19 % y 17 % respectivamente - al glioma y cerca de 20 % y 22 % respectivamente - al melanoma. La hospitalización del enfermo o/y la anulación temozolomida ha sidas necesario además en 8 % y 4 % de los casos respectivamente al glioma y en 3 % y 1,3 % - al melanoma. Mielosupressiya se desarrollaba es presagiado, habitualmente durante primero algunos ciclos del tratamiento, con el máximo entre 21 y 28 días; la reconstitución pasaba rápidamente, como regla, durante 1-2 semanas. Los indicios acumulativo mielosupressii no es notado. La presencia trombotsitopenii podía subir el riesgo de las hemorragias, y la presencia neytropenii o las leucopenias aumentaba el riesgo de las complicaciones infecciosas.

Los datos postregistratsionnyh de las investigaciones. En el curso postregistratsionnyh de las investigaciones temozolomida había muy raramente multiformnaya un eritema, tóxico epidermalnyy nekroliz, el síndrome Stivensa - Dzhonsona, también las reacciones alérgicas, incluso la anafilaxia.

Son declarados los casos gepatotoksichnosti con el aumento de la actividad de los fermentos de hígado, giperbilirubinemii, holestaza, la hepatitis con la infracción de la función del hígado, incluso los casos con el fallecimiento.

Había raramente unas infecciones oportunistas, incluso la neumonía llamada Pneumocystis carinii; se comunicaba muy raramente sobre los casos intersticial pnevmonita/pnevmonita, la fibrosis fácil y la insuficiencia fatal respiratoria. También, se notaba muy raramente el desarrollo mielodisplasticheskogo del síndrome (MDS) y los procesos secundarios malignos, incluso las leucosis; había muy raramente un desarrollo largo pantsitopenii en algunos casos - con el desarrollo de la anemia letal aplástica.

La interacción con otros medios medicinales:

La recepción temozolomida junto con ranitidinom no lleva a es clínico al cambio significativo del grado de la absorción temozolomida.

La recepción temozolomida junto con la comida es llevada a la reducción de la concentración máxima (Сmах) temozolomida a 33 % y la reducción del área bajo la curva por "la concentración-tiempo" (AUC) a 9 %. No es posible excluir la importancia clínica de tal reducción de Stah, por eso temozolomid debe aceptar en ayunas.

La recepción común con deksametazonom, prohlorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, los bloqueadores gistaminovyh de los H2-receptores o el fenobarbital no cambia el claro temozolomida.

La recepción común con valproevoy por el ácido llama flojamente expresado, pero es estadístico el descenso significativo del claro temozolomida.

De las investigaciones dirigidas a la aclaración de la influencia temozolomida al metabolismo y la deducción de otros preparados, no era pasado. Debido a que temozolomid no metaboliziruetsya en el hígado y comunica con flojamente los proteínas, su acción en farmakokinetiku de otros medios medicinales es poco probable. La aplicación temozolomida junto con otras sustancias que oprimen la médula, puede aumentar la probabilidad mielosupressii.

Las contraindicaciones:

- La sensibilidad excesiva a temozolomidu u otros componentes del preparado, también a dakarbazinu (DTIK);

- Expresado mielosupressiya;

- El embarazo;

- El período de la alimentación de pecho;

- La edad infantil - hasta 3 años (retsidiviruyuschaya o el glioma progresivo maligno) o hasta 18 años (por primera vez revelado multiformnaya glioblastoma o el melanoma maligno);

- Las enfermedades raras hereditarias, tales como el carácter insufrible de la galactosa, el déficit de la lactasa o glyukozo-galaktoznaya malabsorbtsiya.
 
Con la precaución:
- La edad avanzada (son mayores 70 años)

- La edad infantil es mayor de 3 años al tratamiento retsidiviruyuschey o el glioma progresivo maligno (multiformnaya glioblastoma o anaplasticheskaya astrotsitoma) en caso de la reincidencia o la progresión de la enfermedad después de la terapia estandartizada

- La insuficiencia renal o de hígado del grado pesado del peso

La sobredosis:

Al uso del preparado en las dosis de 500 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2 y 1250 mg/m2 (la dosis sumaria recibida por el ciclo de 5 días del tratamiento) dozolimitiruyuschey por la toxicidad era la toxicidad hematológica, que se notaba a la recepción de cualquier dosis, pero es más expresado - a unas más altas dosis. Es descrito el caso de la sobredosis (la recepción de la dosis de 2000 mg por día durante 5 días), en que resultado se han desarrollado pantsitopeniya, pireksiya, la insuficiencia de múltiples órganos y la muerte. A la recepción del preparado más de 5 días (hasta 64 días), entre otros síntomas de la sobredosis se notaban la opresión de la hematopoyesis complicada o no complicada por la infección, en algunos casos largo y expresado, con el fallecimiento.

Los síntomas: pantsitopeniya, la hipertermia, la insuficiencia de múltiples órganos, que se acompañan de la infección o sin infección, que acaba por la muerte.

El tratamiento: antidot a temozolomidu no es conocido. Se Recomienda el control hematológico y en caso necesario - la terapia sintomática.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar en el lugar seco, protegido de luz, con la temperatura no es más alto 30 °s. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez - 3 años. No aplicar a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las cápsulas por 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg. Por 5 cápsulas en de contorno yacheykovuyu el embalaje de la película del PVC y la laminilla de aluminio. Por 1 o 4 de contorno yacheykovyh los embalajes junto con la instrucción de la aplicación en el paquete del cartón.