Zelboraf

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 240,0 mg vemurafeniba en el tipo a-pretsipitata vemurafeniba y gipromellozy del acetato suktsinata (800,0 mg). 

Las sustancias auxiliares: el siliceo dioksid de coloide árido, kroskarmelloza del sodio, la hiprocepa (gidroksipropiltsellyuloza), el magnesio stearat.

La envoltura pelicular: el alcohol polivinílico, el titán dioksid (Е171), el macrogol 3350, el talco, el colorante del hierro el óxido rojo (Е172).

El medio antioncótico aplicado en general para el tratamiento del melanoma inoperable o metastático con BRAF V600 por la mutación a los pacientes adultos en forma de la monoterapia.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. El mecanismo de la acción. Vemurafenib es nizkomolekulyarnym peroralnym el inhibidor serin-treonin de la quinasa codificada por el gen BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). Como resultado de las mutaciones en el gen BRAF, que llevan a la sustitución del aminoacido valin en la posición 600, hay konstitutivnaya una activación onkogennogo la ardilla BRAF y en consecuencia, proliferatsiya de las jaulas por falta de los factores del crecimiento.

Conforme a las investigaciones pasadas bioquímicas vemurafenib es el inhibidor potente de las BRAF-quinasas con las mutaciones que activan en kodone 600.

Farmakokinetika. Vemurafenib - la sustancia con la solubilidad baja y la permeabilidad baja (la clase 4 por el sistema de la clasificación biofarmacéutica). Los parámetros Farmakokinetichesky vemurafeniba estimaban por el método nekompartmentnogo del análisis, también con la ayuda populyatsionnogo farmakokineticheskogo del análisis. Farmakokinetika vemurafeniba tiene dozozavisimyy el carácter en la banda de las dosis de 240 hasta 960 mg a la recepción 2 veces en el día. La linealidad farmakokinetiki es confirmada también por los datos populyatsionnogo farmakokineticheskogo del análisis.

La absorción. La bioaccesibilidad absoluta vemurafeniba para las pastillas de 240 mg es desconocida. A la recepción vemurafeniba en la dosis de 960 mg dos veces al día la mediana del tiempo antes del logro de la concentración máxima en el plasma de la sangre (Tmax) compone aproximadamente 4 horas. A la recepción repetida vemurafeniba en la dosis de 960 mg dos veces al día se observa la acumulación del preparado, que es caracterizada alto interindividual variabelnostyu. Los Coeficientes medios del área bajo la curva "la concentración-tiempo" AUC0-8ch y la concentración máxima en el plasma de la sangre (Cmax) (±standartnoe la desviación) en 1 día han compuesto 22.1±12.7 mkg*ch/ml y 4.1±2.3 mkg/ml, respectivamente. En el curso nekompartmentnogo del análisis a la recepción vemurafeniba en la dosis de 960 mg dos veces al día AUC en 15 día se ha aumentado a las 15-17 la vez en comparación con AUC en 1 día, Cmax en 15 día se ha aumentado a las 13-14 la vez en comparación con Cmax en 1 día. En el estado AUC0-8ch equiponderante y Cmax han compuesto 380.2±143.6 mkg*ch/ml y 56.7±21.8 mkg/ml, respectivamente.

La comida rica en las grasas, sube la exposición vemurafeniba a la aplicación una sola vez en la dosis de 960 mg. Los índices Cmax medios geométricos y AUC se aumentaban a la recepción vemurafeniba con la comida en comparación con la recepción en ayunas en 2.5 y 4.7 veces, respectivamente. La mediana Тmax se aumentaba de las 4 a 8 horas a la recepción una sola vez vemurafeniba con la comida. Los datos del impacto de la recepción de la comida a la exposición vemurafeniba en el estado equiponderante no existen. La recepción larga vemurafeniba puede llevar en ayunas al descenso significativo de la exposición vemurafeniba en el estado equiponderante en comparación con la recepción vemurafeniba con la comida o un poco antes de la recepción de la comida. Se Espera que a la recepción irregular vemurafeniba en ayunas la exposición vemurafeniba en el estado equiponderante se cambiará poco en vista de un alto grado de la acumulación vemurafeniba en el estado equiponderante. La seguridad y la eficiencia vemurafeniba en las investigaciones de apoyo eran estudiadas a los pacientes que aceptaban vemurafenib como con la comida, y es separado de la recepción de la comida.

Es posible el cambio de la exposición vemurafeniba depende de la composición, el volumen y la acidez (rn) los líquidos del tracto intestinal, motoriki y el tiempo del paso de la comida, la composición de la hiel.

En el estado equiponderante (es alcanzado a 15 día cerca de 80 % de los pacientes) la exposición media vemurafeniba en el plasma de la sangre es caracterizada por la estabilidad a lo largo de 24 horas, que testimonia la correlación media de la concentración en el plasma de la sangre hasta y en 2–4 horas después de la recepción de la dosis de la mañana, igual 1.13.

Después de peroralnogo de la recepción la constante de la velocidad de la absorción a los pacientes con el melanoma metastático compone 0.19 ч-1 (interindividual variabelnost compone 101 %).

La distribución. Según los datos populyatsionnogo del análisis el volumen que parece de la distribución vemurafeniba a los pacientes con el melanoma metastático compone 91 l (interindividual variabelnost compone 64.8 %). Vemurafenib es caracterizado por un alto grado de la atadura con los proteínas del plasma de la sangre de la persona in vitro (más de 99 %).

El metabolismo. El isofermento del citocromo Р450 (CYP) 3А4 – el fermento básico que participa en el metabolismo vemurafeniba in vitro. A la persona son descubiertos también los productos de la conjugación con glyukuronovoy por el ácido y los productos glikozilirovaniya. La correlación vemurafeniba y ello metabolitov era estudiada durante la investigación clínica del equilibrio material después de la recepción una sola vez vemurafeniba con la marca 14S-radioactiva. En el plasma de la sangre el preparado contiene principalmente en el tipo no cambiado (> 95 %), mientras que metabolity componen ≤5 %.

La deducción. Según los datos populyatsionnogo del análisis el claro que parece vemurafeniba a los pacientes con el melanoma metastático compone 29.3 l/día (interindividual variabelnost compone 31.9 %), la mediana del período de la semideducción vemurafeniba compone 51.6 horas (la banda de los valores individuales entre 5 y 95 pertsentilem compone 29.8–119.5 horas).

Conforme a la investigación del equilibrio material por término medio 95 % de la dosis vemurafeniba desaparecen durante 18 días. La mayor parte (94 %) vemurafeniba en el tipo invariable y ello metabolitov desaparece por el intestino, menos de 1 % - los riñones. La deducción del preparado en el tipo invariable con la hiel puede ser la vía importante de la deducción. Sin embargo ya que la bioaccesibilidad absoluta del preparado es desconocida, el valor del impacto de hígado y renal ekskretsii al claro del preparado en el tipo invariable no puede ser estimado también. Vemurafenib es el sustrato y el inhibidor de la R-glicoproteína in vitro.

Farmakokinetika cerca de los grupos especiales de los pacientes. Los pacientes de la edad avanzada. Conforme a los resultados populyatsionnogo farmakokineticheskogo del análisis la edad de los pacientes no presta es estadístico el impacto significativo en farmakokineticheskie los parámetros vemurafeniba.

Suelo. Conforme a los resultados populyatsionnogo farmakokineticheskogo el claro que parece del preparado es más grande que el análisis a los hombres a 17 %, y el volumen que parece de la distribución – a 48 % en comparación con las mujeres. Además las distinciones en la exposición vemurafeniba son relativamente pequeñas que indica a la ausencia de la necesidad de corregir la dosis del preparado depende del suelo del paciente, el índice de la masa del cuerpo o la masa del cuerpo.

Los pacientes de la edad infantil y los adolescentes. Las investigaciones farmakokinetiki vemurafeniba a los pacientes de la edad infantil y los adolescentes no eran pasadas.

Los pacientes con la infracción de la función de los riñones. Conforme a los resultados populyatsionnogo farmakokineticheskogo del análisis de los pacientes dados con el melanoma metastático el grado fácil y medio de la insuficiencia renal (el claro de la creatinina> 40 ml/minas) no prestan el impacto al claro que parece vemurafeniba. Los datos clínicos y los datos por farmakokinetike a los pacientes con el grado pesado de la insuficiencia renal son insuficientes para la definición de la necesidad de la corrección de la dosis.

Los pacientes con la infracción de la función del hígado. Vemurafenib desaparece principalmente con la hiel. Conforme a los resultados populyatsionnogo farmakokineticheskogo del análisis de los pacientes dados con el melanoma metastático el aumento de la actividad aspartataminotransferazy (AST) y alaninaminotransferazy (ALT) antes del valor, en 3 veces que supera la frontera superior de la norma, no presta el impacto al claro que parece vemurafeniba. Los pacientes con el grado pesado de la insuficiencia de hígado tienen los datos clínicos y los datos por farmakokinetike basta para la definición del impacto de la infracción de la función metabólica o excretora del hígado en farmakokinetiku vemurafeniba.

Las indicaciones:

El melanoma inoperable o metastático con BRAF V600 por la mutación a los pacientes adultos en forma de la monoterapia.

El modo de la aplicación y la dosis:

Debe pasar el tratamiento por el preparado de Zelborafy bajo la observación del oncólogo.
Ante la aplicación del preparado de Zelborafy debe ser pasado validirovannyy el test de la presencia BRAF V600 de la mutación.

La dosis recomendada del preparado de Zelborafy compone 960 mg (cuatro pastillas por 240 mg) dos veces al día (la dosis diaria compone 1920 mg), dentro. Se puede aceptar el preparado de Zelborafy como durante la comida, y es separado de la recepción de la comida, debe evitar sin embargo la recepción larga de las dos dosis en ayunas. 

Debe tragar la pastilla enteramente, tomando con el agua. Masticar o desmenuzar la pastilla no es posible.

La duración de la recepción del preparado. A la aparición de los indicios de la progresión de la enfermedad debe cesar la terapia por el preparado de Zelborafy. En caso del desarrollo de la toxicidad insufrible la terapia por el preparado de Zelborafy debe detener o cesar (cm. Las tablas 1 y 2).

Las dosis dejadas pasar. Si la recepción de la dosis siguiente es dejada pasar, se puede aceptarla más tarde para el mantenimiento del régimen de la recepción dos veces al día, sin embargo el intervalo entre la recepción de la dosis dejada pasar y la recepción de la dosis siguiente debe componer no menos 4 horas. Aceptar las dos dosis del preparado al mismo tiempo no debe.

El vómito. En caso del surgimiento del vómito después de la recepción del preparado de Zelborafy no debe aceptar la dosis adicional, y más continuar el tratamiento, como siempre.

El cambio de la dosis. A la aparición de las reacciones indeseables o al alargamiento del intervalo QT, korrigirovannogo en concordancia con la frecuencia de las reducciones cordiales (QTc), puede ser necesaria la reducción de la dosis, la interrupción temporal o el cese de la recepción del preparado de Zelborafy (cm. Las tablas 1 y 2).

No debe reducir la dosis del preparado más abajo de 480 mg dos veces al día. Al desarrollo ploskokletochnoy los carcinomas de la piel se recomiendan son continuados por el tratamiento sin corrección de la dosis.

La tabla 1. El cambio de la dosis depende del grado del peso de los fenómenos indeseables.

El grado del peso indeseable явлений*	La táctica recomendada respecto a la dosis del preparado de Zelborafy
El grado 1 o el grado 2 (llevado)	Continuar la recepción del preparado en la dosis de 960 mg dos veces al día.
El grado 2 (insufrible) o el grado 3
La primera manifestación de cualesquiera fenómenos indeseables de 2 o 3 grados del peso	Interrumpir la recepción del preparado antes de la reducción del grado del peso de los fenómenos indeseables hasta 0–1. Recomenzar la recepción del preparado en la dosis de 720 mg dos veces al día (o en la dosis de 480 mg dos veces al día, si la dosis era bajada antes).
La segunda manifestación de cualesquiera fenómenos indeseables de 2 o 3 grados del peso o su conservación después de la interrupción de la terapia	Interrumpir la recepción del preparado antes de la reducción del grado del peso de los fenómenos indeseables hasta el grado 0–1. Recomenzar la recepción del preparado en la dosis de 480 mg dos veces al día (o cesar la recepción del preparado, si la dosis era bajada antes hasta 480 mg dos veces al día).
La tercera manifestación de cualesquiera fenómenos indeseables de 2 o 3 grados del peso o su conservación después del 2 descenso de la dosis	Cesar la recepción del preparado.
El grado 4
La primera manifestación de cualesquiera fenómenos indeseables de 4 grados del peso	Cesar la recepción del preparado o interrumpir antes de la reducción del grado del peso de los fenómenos indeseables hasta el grado 0–1. Recomenzar la recepción del preparado en la dosis de 480 mg dos veces al día (o cesar, si la dosis era bajada antes hasta 480 mg dos veces en el día).
La segunda manifestación de cualesquiera fenómenos indeseables de 4 grados del peso después del 1 descenso de la dosis	Cesar la recepción del preparado.

* El Grado del peso de los fenómenos indeseables en concordancia con los criterios Generales de la toxicidad de los fenómenos indeseables del instituto Nacional del cáncer de los EEUU, la versión 4.0.

A la aplicación del preparado de Zelborafy se observaba el alargamiento del intervalo QT proporcional a la exposición vemurafeniba. Al alargamiento QTс puede ser necesaria la realización del monitoring (cm. La sección «las instrucciones Especiales»).

La tabla 2. El cambio de la dosis al alargamiento del intervalo QT.

El valor QTc	La táctica recomendada respecto a la dosis del preparado de Zelborafy
QTc> 500 ms antes del comienzo de la terapia	La recepción del preparado no es recomendable.
QTc> 500 ms se distingue del valor inicial registrado ante el comienzo de la recepción del preparado, más de en 60 ms	Es necesario cesar la recepción del preparado.
La primera revelación QTc> 500 ms durante el tratamiento, la diferencia QTc del valor inicial registrado ante el comienzo de la recepción del preparado, menos que en 60 ms	Temporalmente interrumpir la recepción del preparado antes del descenso QTc más abajo 500 ms. El monitoring (cm. La sección «las instrucciones Especiales»). Recomenzar la recepción del preparado en la dosis de 720 mg dos veces al día (o en la dosis de 480 mg dos veces al día, si la dosis era bajada antes).
La segunda revelación QTc> 500 ms durante el tratamiento, la diferencia QTc del valor inicial registrado ante el comienzo de la recepción del preparado, menos que en 60 ms	Temporalmente interrumpir la recepción del preparado antes del descenso QTc más abajo 500 ms. El monitoring (cm. La sección «las instrucciones Especiales»). Recomenzar la recepción del preparado en la dosis de 480 mg dos veces al día (o cesar la recepción del preparado, si la dosis era bajada antes hasta 480 mg dos veces al día).
La tercera revelación QTc> 500 ms durante el tratamiento, la diferencia QTc del valor inicial registrado ante el comienzo de la recepción del preparado, menos que en 60 ms	Cesar la recepción del preparado.

Dozirovanie en los casos especiales. Los pacientes de la edad avanzada. La corrección de la dosis a los pacientes a la edad de ≥65 años no es necesario.

Los pacientes con la infracción de la función de los riñones. La corrección de la dosis de arranque a los pacientes con el grado fácil o medio de la insuficiencia renal no es necesario. Insuficientemente datos para la definición de la necesidad de la corrección de la dosis a los pacientes con el grado pesado de la insuficiencia renal.

Los pacientes con la infracción de la función del hígado. La corrección de la dosis de arranque a los pacientes con el grado fácil o medio de la insuficiencia de hígado no es necesario. Insuficientemente datos para la definición de la necesidad de la corrección de la dosis a los pacientes con el grado pesado de la insuficiencia de hígado.

Los pacientes que no pertenecen a evropeoidnoy a la raza. La seguridad y la eficiencia del preparado de Zelborafy a los pacientes que no pertenecen a evropeoidnoy a la raza, no es establecidas.

Los rasgos de la aplicación:

Ante la aplicación del preparado de Zelborafy los pacientes deben pasar validirovannyy el test de la presencia BRAF V600 de la mutación. La eficiencia y la seguridad del preparado de Zelborafy a los pacientes, que hinchazones llevan raro BRAF V600 las mutaciones excelentes de V600E y V600K, no era convincentemente demostradas. No debe aplicar el preparado de Zelborafy a los pacientes con el melanoma maligno, ekspressiruyuschey BRAF del tipo salvaje.

Las reacciones de la hipersensibilidad. A la aplicación del preparado de Zelborafy se comunicaba sobre los casos de las reacciones serias de la hipersensibilidad, incluso sobre la anafilaxia. Las reacciones pesadas de la hipersensibilidad pueden incluir generalizovannuyu la eflorescencia, el eritema o la hipotensión arterial. Al desarrollo de las reacciones pesadas de la hipersensibilidad debe cesar la recepción ulterior del preparado de Zelborafy.

Las reacciones dermatológicas. A la aplicación del preparado de Zelborafy se comunicaba sobre las reacciones pesadas dermatológicas, incluso los casos raros del síndrome de Stivensa-Dzhonsona y tóxico epidermalnogo nekroliza en la investigación de apoyo clínica. Al desarrollo de las reacciones pesadas dermatológicas debe cesar la recepción ulterior del preparado de Zelborafy.

El alargamiento del intervalo QT. A la aplicación del preparado de Zelborafy se observaba el alargamiento del intervalo QT proporcional a la exposición vemurafeniba. El alargamiento del intervalo QT puede contribuir al aumento del riesgo del surgimiento zheludochkovyh de las arritmias, incluyendo zheludochkovuyu la taquicardia como "la pirueta". La aplicación del preparado de Zelborafy no es recomendable a los pacientes con las infracciones, que no se someten a la corrección, vodno-elektrolitnogo del equilibrio (incluso el equilibrio del magnesio), el síndrome del intervalo QT alargado, también a los pacientes que reciben los medicamentos, que contribuyen al alargamiento del intervalo QT.

EKG y la investigación vodno-elektrolitnogo del equilibrio (incluso el equilibrio del magnesio) es necesario cumplir ante el comienzo de la recepción del preparado y después del cambio de la dosis del preparado de Zelborafy. En lo sucesivo se recomienda pasar el registro EKG y la definición del contenido de los electrólitos mensualmente durante los primeros 3 meses de la recepción del preparado, y luego todos 3 meses o más a menudo en existencia de los síntomas clínicos. Si el intervalo QTс> 500 ms, comenzar la recepción del preparado de Zelborafy no es recomendable. Si durante el tratamiento el intervalo QTс compone más 500 ms, es necesario temporalmente interrumpir la recepción del preparado de Zelborafy, eliminar las infracciones vodno-elektrolitnogo del equilibrio (incluso el equilibrio del magnesio) y conseguir la corrección de los factores del riesgo del alargamiento del intervalo QT (por ejemplo, la insuficiencia cardíaca crónica, bradiaritmii). Después de la reducción del intervalo QTс antes de valor que compone menos 500 ms, debe recomenzar la recepción del preparado en la dosis más baja, como es descrito en las tablas 1 y 2. Si después de la corrección de los factores acompañantes del riesgo el valor del intervalo QTс compone> 500 ms y se distingue del valor inicial registrado ante el comienzo de la recepción del preparado, más de en 60 ms, es necesario cesar la recepción del preparado de Zelborafy.

Las reacciones oftalmológicas. A la aplicación del preparado de Zelborafy eran registradas las reacciones serias oftalmológicas que incluían uveit (incluso irit) y okklyuziyu de las venas de la retina. Al médico de cabecera se recomienda regularmente observar el paciente con el fin del desarrollo de las reacciones oftalmológicas.

El carcinoma ploskokletochnaya de la piel. A los pacientes que recibían el preparado Zelborafy, son descritos los casos del desarrollo ploskokletochnoy los carcinomas de la piel, incluso los casos clasificados como keratoakantoma y mezclados keratoakantoma. A todos los pacientes se recomienda pasar la inquisición al dermatólogo ante el comienzo de la recepción del preparado. Durante el surgimiento de cualesquiera derrotas sospechosas de la piel es necesario esculpirlos, dirigir en dermatopatologicheskoe la investigación y pasar la terapia en concordancia con los estándares locales del prestar de la asistencia médica. Al desarrollo al paciente ploskokletochnoy los carcinomas de la piel se recomiendan son continuados por el tratamiento por el preparado de Zelborafy sin corrección de la dosis. El médico debe pasar la inquisición del paciente mensualmente durante la terapia y durante 6 meses después del tratamiento por el preparado o antes del comienzo de otra terapia antioncótica. Los pacientes deben ser instruidos sobre la necesidad de informar al médico de la aparición de cualesquiera cambios en la piel.

El carcinoma ploskokletochnaya de otra localización (de la piel). A los pacientes que recibían el preparado Zelborafy, son registrados los casos del desarrollo ploskokletochnoy los carcinomas de otra localización. Ante el comienzo de la recepción del preparado es necesario pasar la inquisición de la cabeza y el cuello, que consiste, como mínimo, del examen visual de la membrana mucosa de la cavidad bucal y la palpación de los ganglios linfáticos, y repetir esta inquisición todos 3 meses durante la recepción del preparado. Además, ante el comienzo de la recepción del preparado es necesario cumplir la tomografía axial computarizada de los órganos del tórax, y durante la recepción del preparado repetir esta inquisición todos 6 meses. 
Ante el comienzo de la recepción del preparado y después de terminar la terapia o en existencia de los síntomas clínicos se recomienda pasar las investigaciones del recto y los órganos del perol pequeño (a las mujeres).

Después del cese de la recepción del preparado de Zelborafy de la inquisición con el fin de la revelación ploskokletochnoy es necesario continuar los carcinomas de otra localización durante 6 meses o antes del comienzo de otra terapia antioncótica. Debe conducir los cambios revelados patalógicos en concordancia con la práctica clínica.

El nuevo foco del melanoma primario. A la aplicación del preparado de Zelborafy eran registrados los casos del surgimiento de los nuevos focos del melanoma primario. En todos los casos el tratamiento era quirúrgico, y los pacientes han continuado el tratamiento sin corrección de la dosis. Debe pasar la inquisición con el fin de las derrotas de la piel en concordancia con las recomendaciones llevadas más arriba para ploskokletochnoy del carcinoma de la piel.

Otros neoplasmas malignos. En vista del mecanismo de la acción, vemurafenib puede llamar la progresión de los neoplasmas malignos juntados a las mutaciones en el gen RAS. Es necesario escrupulosamente examinar el problema de la relación de la utilidad esperada al riesgo posible de la aplicación del preparado a los pacientes con antes neoplasmas llevados o acompañantes malignos, juntado con las mutaciones en el gen RAS.

Los cambios patalógicos de los parámetros de laboratorio que caracterizan las funciones del hígado. En el fondo de la recepción del preparado de Zelborafy pueden surgir los cambios patalógicos de los parámetros de laboratorio que caracterizan las funciones del hígado. Ante el comienzo de la recepción del preparado es necesario estimar la actividad de los fermentos "de hígado" (transaminaz y alcalino fosfatazy), también la concentración de la bilirrubina, y durante la recepción del preparado debe controlar estos parámetros mensualmente o más a menudo durante el surgimiento de los síntomas clínicos. A la revelación de los cambios patalógicos de los parámetros de laboratorio debe reducir la dosis, interrumpir o cesar la recepción del preparado (cm. La tabla 1).

Los pacientes con la infracción de la función de los riñones. La corrección de la dosis de arranque a los pacientes con el grado fácil o medio de la insuficiencia renal no es necesario. Insuficientemente datos para la definición de la necesidad de la corrección de la dosis a los pacientes con el grado pesado de la insuficiencia renal.

La fotosensibilización. A los pacientes que recibían el preparado Zelborafy, eran registradas las reacciones de la fotosensibilización del peso fácil hasta el grado pesado. Todos los pacientes durante la recepción del preparado de Zelborafy deben evitar la estancia en el sol. A los pacientes que acepta el preparado, durante la estancia sobre el aire abierto debe llevar la ropa que protege del sol, y usar los medios de sol con Ufa (la radiación ultravioleta de la banda) - y UFV (la radiación ultravioleta de la banda - los filtros y el bálsamo para los labios (el factor de sol ≥30) para la defensa de las quemaduras solares.

A las reacciones de la fotosensibilización 2 grados (carácter insufribles) y se recomiendan cambiar más arriba la dosis del preparado (cm. La tabla 1).

El impacto vemurafeniba a otros medicamentos. Vemurafenib puede subir la exposición de los medicamentos, que principalmente metaboliziruyutsya con la participación del isofermento CYP1A2, y bajar la exposición de los preparados, que principalmente metaboliziruyutsya con la participación del isofermento CYP3А4, incluso peroralnyh de los anticonseptivos.

La necesidad de la corrección de la dosis de los preparados, metaboliziruyuschihsya principalmente con la participación de los isofermentos CYP1A2 y CYP3А4, debe estimar antes del comienzo de la terapia por el preparado de Zelborafy depende del índice terapéutico del preparado.

A la aplicación simultánea del preparado de Zelborafy y varfarina debe observar la precaución y tener en cuenta MNO.

El impacto de los medicamentos en vemurafenib. En farmakokineticheskie los parámetros vemurafeniba pueden ejercer el impacto los preparados, ingibiruyuschie o que influyen en la R-glicoproteína (por ejemplo, el verapamilo, klaritromitsin, tsiklosporin, ritonavir, hinidin, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazin).

Debe evitar en la medida de lo posible la aplicación simultánea del preparado de Zelborafy con los inductores potentes de la R-glicoproteína, glyukuronirovaniya, el isofermento CYP3A4 (por ejemplo, rifampitsinom, rifabutinom, karbamazepinom, fenitoinom, el corazoncillo agujereado). Con el fin de la conservación de la eficiencia del preparado de Zelborafy debe examinar las variantes alternativas del tratamiento por los preparados con menor indutsiruyuschim por el potencial.

La contracepción a las mujeres y los hombres. Las mujeres de la edad reproductiva y el hombre deben usar los métodos seguros de la contracepción a lo largo de todo el curso de la recepción del preparado de Zelborafy y como mínimo durante 6 meses después del cese de la recepción del preparado. El preparado de Zelborafy puede reducir la eficiencia de los anticonseptivos hormónicos, en relación a esto se recomienda usar el método alternativo o adicional de la contracepción.

La destrucción del preparado no usado o el preparado con el plazo transcurrido de la validez debe ser pasada en concordancia con las exigencias locales.

El impacto a la capacidad de la conducción de los medios de transporte y el trabajo con los coches y los mecanismos. Las investigaciones del impacto del preparado de Zelborafy a la capacidad de la conducción de los medios de transporte y el trabajo con los coches y los mecanismos no eran pasadas. Debe advertir a los pacientes del desarrollo posible del vértigo, las infracciones por parte de los ojos y la fatiga, que pueden hacerse la razón para la renuncia de la conducción.

Los efectos secundarios:

Para la descripción de la frecuencia de las reacciones indeseables se usa la clasificación siguiente: muy a menudo (≥10 %), a menudo (≥1 % y <10 %), infrecuentemente (≥0.1 % y <1 %), es raro (≥0.01 % y <0.1 %), es muy raro (<0.01 %).

Por las reacciones más frecuentes indeseables (> 30 %) a la aplicación del preparado de Zelborafy eran artralgiya, la fatiga, la eflorescencia, la reacción de la fotosensibilización, la náusea, la diarrea, alopetsiya, el picor y el papiloma de la piel. Se comunicaba sobre los casos muy frecuentes ploskokletochnoy los carcinomas de la piel, el tratamiento era, como regla, quirúrgico.

Los neoplasmas de buena calidad, malignos y no precisados (incluyendo kisty y los pólipos): muy a menudo – ploskokletochnaya el carcinoma de la piel, seboreynyy la queratosis, el papiloma de la piel; a menudo – bazalnokletochnyy el cáncer, los nuevos melanomas primarios; infrecuentemente – ploskokletochnaya el carcinoma de la localización no de la piel.

Las infracciones por parte del cambio de las sustancias: muy a menudo – el descenso del apetito, el descenso de la masa del cuerpo.

Las infracciones por parte del sistema nervioso: muy a menudo – el dolor de cabeza, disgevziya (la desfiguración gustativo vospriyaty), periférico neyropatiya; a menudo – la parálisis del nervio facial, el vértigo.

Las infracciones por parte del órgano de la vista: a menudo – uveit; infrecuentemente – okklyuziya de las venas de la retina.

Las infracciones por parte de los vasos: infrecuentemente – vaskulit.

Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: muy a menudo – la tos.

Las infracciones por parte del tracto intestinal: muy a menudo – la diarrea, el vómito, la náusea, la cerradura.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo – la reacción de la fotosensibilización, aktinichesky la queratosis, la eflorescencia, makulo-papuleznaya la eflorescencia, papuleznaya la eflorescencia, el picor, la hiperqueratosis, el eritema, alopetsiya, la sequedad de la piel, la quemadura solar, el síndrome ladonno-podoshvennoy eritrodizestezii; a menudo – el eritema nudoso, la queratosis folicular, follikulit; infrecuentemente – tóxico epidermalnyy nekroliz, el síndrome de Stivensa-Dzhonsona.

Las infracciones por parte de skeletno-muscular y el tejido conjuntivo: muy a menudo – artralgiya, mialgiya, el dolor en las extremidades, la kostno-mialgia, el dolor en la espalda, la artritis.

Otros: muy a menudo – la fatiga, la fiebre, los hinchazones periféricos, la astenia.

Los datos de laboratorio e instrumentales: muy a menudo – el aumento de la actividad gammaglutamiltranspeptidazy **; a menudo – el aumento de la actividad ALT *, alcalino fosfatazy *, el aumento de la concentración de la bilirrubina *; infrecuentemente – el aumento de la actividad AST **.
* - 3 grados del peso
** - 3 o 4 grados del peso

Las populaciones especiales de los enfermos. Los pacientes de la edad avanzada. A los pacientes a la edad de 65 y más años es más probable el desarrollo de las reacciones indeseables incluso, tales como ploskokletochnaya el carcinoma de la piel, el descenso del apetito y la infracción por parte del corazón.

Suelo. A la aplicación del preparado de Zelborafy entre las reacciones indeseables de 3 grados del peso que se observaban más a menudo a las mujeres, que a los hombres, eran la eflorescencia, artralgiya y la fotosensibilización.

La interacción con otros medios medicinales:

La interacción vemurafeniba y los sustratos del citocromo P450 (CYP). Los resultados de la investigación de las interacciones medicinales in vivo, pasado con la participación de los pacientes con el melanoma metastático, testimonian lo que vemurafenib es el inhibidor moderado del isofermento CYP1A2 y el inductor del isofermento CYP3A4.

Vemurafenib puede reducir la exposición de las sustancias, metaboliziruyuschihsya principalmente con la participación del isofermento CYP3A4. En relación a esto es posible la reducción de la eficiencia de los preparados anticonceptivos, metaboliziruyuschihsya con la participación del isofermento CYP3A4.

La aplicación simultánea vemurafeniba con los medicamentos con el índice estrecho terapéutico, que metaboliziruyutsya con la participación de los isofermentos CYP1A2 y CYP3A4, no es recomendable, puesto que vemurafenib puede cambiar su concentración. A la imposibilidad de evitar su aplicación común debe observar la precaución y prever el descenso de la dosis del medicamento que es el sustrato del isofermento CYP1A2. La aplicación común con vemurafenibom sube AUC de la cafeína (el sustrato del isofermento CYP1A2) por término medio en 2.6 veces (máximamente en 5 veces), mientras que AUC midazolama (el sustrato del isofermento CYP3A4) baja por término medio a 39 % (máximamente hasta 80 %). AUC dekstrometorfana (el sustrato CYP2D6) y ello metabolita dekstrofana se aumentaba aproximadamente en 47 % a consecuencia del efecto a la cinética dekstrometorfana, que puede no ser mediato ingibirovaniem del isofermento CYP2D6.

En la investigación in vitro vemurafenib en la concentración de 10 micrones llamaba débil ingibirovanie del isofermento CYP2B6. No sabe, si será vemurafenib al logro de la concentración equiponderante de 100 micrones en la sangre de los pacientes (alrededor de 50 mkg/ml) reducir el contenido de los sustratos del isofermento CYP2B6, tales como bupropion, a su aplicación simultánea.

La aplicación simultánea vemurafeniba y varfarina (el sustrato del isofermento CYP2C9) puede llevar al aumento AUC último a 18 %. Debe observar la precaución y prever el monitoring adicional de la relación internacional normalizada (MNO) en caso de que vemurafenib se use al mismo tiempo con varfarinom.

En la investigación in vitro vemurafenib ingibiroval el isofermento CYP2C8. El valor de la observación dada para la persona es desconocido, sin embargo el riesgo de ser clínico el impacto significativo a los sustratos del isofermento CYP2C8 a la aplicación común no puede es excluido.

Para evitar las interacciones con los medicamentos después del cese de la aplicación vemurafeniba puede ser necesario el período vymyvaniya por la duración de 8 días.

El impacto vemurafeniba en los transportadores de los medicamentos. Durante las investigaciones in vitro era mostrado que vemurafenib es el inhibidor de la R-glicoproteína y BCRP (breast cancer resistance protein, el proteína de la estabilidad del cáncer de la mama). El valor clínico de estos datos es desconocido. No es posible excluir que a la aplicación simultánea con vemurafenibom es posible el aumento de la exposición de los preparados transportados por medio de la R-glicoproteína (por ejemplo, aliskiren, la colquicina, digoksin, everolimus, feksofenadin) o BCRP (por ejemplo, metotreksat, mitoksantron, rozuvastatin). Los datos sobre el impacto vemurafeniba en otros transportadores faltan.

El impacto de los preparados acompañantes en vemurafenib. En las investigaciones in vitro es mostrado que el metabolismo vemurafeniba pasa con la participación del isofermento CYP3A4 y la vía glyukuronirovaniya. Debe observar la precaución a la aplicación simultánea vemurafeniba y los inhibidores potentes del isofermento CYP3A4, glyukuronirovaniya y/o los proteínas de transporte (por ejemplo, ritonavira, sakvinavira, telitromitsina, ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola, pozakonazola, nefazodona, atazanavira).

Debe evitar la aplicación simultánea vemurafeniba y con los inductores potentes de la R-glicoproteína, glyukuronirovaniya, el isofermento CYP3A4 (por ejemplo, rifampitsinom, rifabutinom, karbamazepinom, fenitoinom o el corazoncillo agujereado) por el descenso posible de la exposición vemurafeniba.

En las investigaciones in vitro es mostrado que vemurafenib es el sustrato de la R-glicoproteína y BCRP. Los datos del impacto de los inductores o los inhibidores de la R-glicoproteína y BCRP a la exposición vemurafeniba no existen. No es posible excluir que en farmakokineticheskie los parámetros vemurafeniba pueden ejercer el impacto los preparados, ingibiruyuschie o que influyen en la R-glicoproteína (por ejemplo, el verapamilo, klaritromitsin, tsiklosporin, ritonavir, hinidin, dronedaron, omiodaron, itrakonazol, ranolazin) y BCRP (tsiklosporin, gefitinib).

Los datos sobre, si es vemurafenib el sustrato para otros transportadores, faltan.

Las contraindicaciones:

La sensibilidad excesiva a vemurafenibu y a otros componentes del preparado en la anamnesia.

El embarazo y el período de la alimentación de pecho.

La edad infantil hasta 18 años (la eficiencia y la seguridad de la aplicación no son establecidas).

Las correcciones que no se someten de la infracción vodno-elektrolitnogo del equilibrio (incluso el equilibrio del magnesio), el síndrome del intervalo QT alargado, la recepción de los medicamentos que contribuyen al alargamiento del intervalo QT, korrigirovannyy el intervalo QT (QTc)> 500 ms antes del comienzo de la terapia.

El grado pesado de la insuficiencia renal y de hígado.

Con la precaución. La recepción simultánea con varfarinom, los inhibidores potentes y los inductores del isofermento CYP3A4, glyukuronirovaniya y/o los proteínas de transporte (incluso la R-glicoproteína), los medicamentos que son los sustratos del isofermento CYP1A2.

La sobredosis:

Específico antidota, que se podría usar en los casos de la sobredosis por el preparado de Zelborafy, no existe. A la aparición de las reacciones indeseables es necesario fijar el tratamiento correspondiente sintomático. La toxicidad dozolimitiruyuschaya del preparado de Zelborafy se manifestaba en forma de la eflorescencia con el picor y la fatiga. En caso de la sospecha a la sobredosis es necesario cesar la recepción del preparado de Zelborafy y fijar la terapia que apoya.

Las condiciones del almacenaje:

El plazo de la validez 2 años. No usar a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Guardar con la temperatura no es más alto 30°С en el lugar seco, protegido de luz. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las pastillas cubiertas con la envoltura pelicular, 240 mg. Por 8 pastillas en blister, fabricado del triplex (orientado los poliamidos/aluminios/películas polivinilhloridnoy (OPA/ES escarlata/PVH)) y la laminilla de aluminio de alta temperatura. 7 blisterov junto con la instrucción de la aplicación colocan en el paquete de cartón.