Kadsilay
El productor: F. Hoffmann-La Roche Ltd., (Hoffman-la Rosh Ltd) Suiza
El código de la central telefónica automática: L01XC14
La forma de la salida: las formas Líquidas medicinales. Liofilizat para la preparación de la solución para infuzy.
Las características generales. La composición:
La sustancia activa: 100,0 mg o 160,0 mg trastuzumaba emtanzina.
Las sustancias auxiliares: la sacarosa, el ácido succínico, el sodio el hidróxido, polisorbat 20.
El preparado de Kadsilay se aplica en forma de la monoterapia después de la quimioterapia que precede que incluía trastuzumab y los preparados del grupo taksanov (es consecutivo o en la combinación), o después de la progresión de la enfermedad en el tiempo o durante 6 meses después de la terminación ad'yuvantnoy de la terapia que incluía trastuzumab y los preparados del grupo taksanov (es consecutivo o en la combinación), a las pacientes con el cáncer inoperable mestno-difundido o metastático HER2-positivo de la mama.
Las propiedades farmacológicas:
Farmakodinamika. El mecanismo de la acción. Trastuzumab emtanzin representa kon'yugat humanizado monoklonalnogo los anticuerpos (IgG1) al receptor humano epidermalnogo del factor de crecimiento 2 como HER2 (trastuzumab) y el inhibidor de la polimerización tubulina DM1 (derivado meytanzina), vinculado uno con otro por medio de estable tioefirnogo linkera MCC (4 (N-malienimidometil) el ciclohexano-1-carboxilato). Emtanzin representa el complejo DM1-MCC.
La cantidad media de las moléculas DM1, kon'yugirovannyh con cada molécula trastuzumaba, compone 3.5.
Trastuzumab emtanzin es selectivo cooperan con el receptor humano epidermalnogo del factor de crecimiento 2 tipos (HER2).
Después de la atadura con HER2 trastuzumab emtanzin cae dentro de la jaula y se somete proteoliticheskoy a la degradación en los lisosomas que lleva a la liberación que DM1-contienen citotóxico katabolitov (principalmente, el complejo la lisina-MCC-DM1). Así, la conjugación DM1 con trastuzumabom condiciona la selectividad del preparado citotóxico respecto a las jaulas de tumor con la hiperfuerza expresiva HER2 y facilita la entrega DM1 dentro de las jaulas de tumor.
El mecanismo de la acción trastuzumaba emtanzina es la combinación de los mecanismos de la acción trastuzumaba y DM1.
Trastuzumab emtanzin, tanto como trastuzumab, comunica con el dominio IV vnekletochnogo del dominio HER2, también con los receptores Fc γ y el proteína komplementa C1q. Trastuzumab emtanzin, es semejante trastuzumabu, previene "sluschivanie" vnekletochnogo del dominio HER2 de la superficie de la jaula, ingibiruet la transmisión de la señal intracelular por el camino las fosfatidilinozitol-3-quinasas (PI3-K), también contribuye a la activación antitelozavisimoy a la citotoxicidad kletochno-mediata (ADCC) en las jaulas del cáncer de la mama de la persona con la hiperfuerza expresiva HER2.
DM1, el componente citotóxico trastuzumaba emtanzina, comunica con tubulinom y aplasta su polimerización. Gracias a la acción del componente citotóxico trastuzumab emtanzin, tanto como DM1, llama el bloqueo del ciclo celular en la fase G2/M que lleva en resumen a apoptozu. Los resultados de la investigación de la citotoxicidad DM1 in vitro han demostrado que la actividad DM1 en 20-200 veces supera la actividad taksanov y los alcaloides de la pervinca.
La estructura linkera MCC permite limitar la liberación DM1 de sistema y contribuye a su entrega dirigida dentro de las jaulas que se confirma el contenido muy bajo libre DM1 en el plasma de la sangre.
Dado doklinicheskogo los estudios de la seguridad. Mutagennost. Las investigaciones Doklinichesky testimonian la presencia a trastuzumaba emtanzina aneugennoy y/o klastogennoy de la toxicidad.
Teratogennost. Hay unos datos sobre embriotoksicheskom la acción trastuzumaba y sobre potencial teratogennom y embriotoksicheskom la acción DM1.
El impacto en fertilnost. Los resultados doklinicheskih de las investigaciones testimonian el riesgo de las infracciones fertilnosti a la aplicación trastuzumaba emtanzina.
Farmakokinetika. La absorción. Trastuzumab emtanzin es introducido intravenosamente. Otras vías de la introducción del preparado no eran estudiadas.
La distribución. Farmakokinetika trastuzumaba emtanzina a la introducción intravenosa cada 3 semanas en las dosis de 2.4-4.8 mg/kg tiene el carácter lineal. A los pacientes que recibían las dosis, 1.2 mg/kg iguales o menos, era notado un más alto claro del preparado.
La concentración media máxima trastuzumaba emtanzina en el suero de la sangre (Smaks) compone 83.4 (±16.5) mkg/ml a la introducción intravenosa del preparado en la dosis de 3.6 mg/kg cada tres semanas. Después de la introducción intravenosa el volumen de la distribución trastuzumaba emtanzina en la cámara central compone 3.13 l y es igual aproximadamente al volumen del plasma.
El metabolismo. En las investigaciones sobre los microsiluros del hígado de la persona in vitro es mostrado que DM1, nizkomolekulyarnyy el componente trastuzumaba emtanzina, principalmente metaboliziruetsya por el isofermento CYP3A4 y al mínimo grado el isofermento CYP3A5.
DM1 No es el inhibidor de los isofermentos básicos de la familia del citocromo CYP450 in vitro. Katabolity trastuzumaba emtanzina, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 y DM1 se descubren en el plasma de la persona en las concentraciones bajas. Según la investigación in vitro DM1 es el sustrato de la glicoproteína P.
La deducción. Después de la introducción intravenosa trastuzumaba emtanzina a los pacientes con el cáncer metastático de la mama con la hiperfuerza expresiva HER2 el claro trastuzumaba emtanzina ha compuesto 0.68 l/días, el período de la semideducción (t1/2) – son aproximados 4 días. Después de la introducción repetida intravenosa cada 3 semanas de la acumulación trastuzumaba emtanzina no se observaba.
La masa del cuerpo, la concentración de la albumina en el suero de la sangre, la suma de diámetros más grandes de los focos del hinchazón según el criterio RECIST (el Criterio de la apreciación de la respuesta a los hinchazones sólidos – Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), la concentración inicial "desgajado" vnekletochnogo del dominio (ECD) HER2, la concentración inicial trastuzumaba y la actividad inicial aspartataminotransferazy (AST) en el suero de la sangre son los parámetros, que prestan es estadístico el impacto significativo al claro trastuzumaba emtanzina. Es clínico Sin embargo el impacto significativo de los parámetros dados, a excepción de la masa del cuerpo, a la exposición trastuzumaba emtanzina es poco probable.
Katabolity trastuzumaba emtanzina, en particular, DM1, Lys-MCC-DM1 y MCC-DM1 desaparecen en general con la hiel y en el grado mínimo con la orina.
Farmakokinetika cerca de los grupos especiales de los pacientes. La raza y el suelo. La raza no influye en farmakokinetiku trastuzumaba emtanzina. El impacto del suelo en farmakokinetiku del preparado de Kadsilay no era estudiado separadamente.
La edad de edad avanzada y senil. La edad no presta el impacto en farmakokinetiku trastuzumaba emtanzina. No eran notados las distinciones considerables en farmakokinetike trastuzumaba emtanzina a los pacientes de edad <65 años, de 65 a 75 años y son mayores 75 años.
La infracción de la función de los riñones. Según los datos populyatsionnogo farmakokineticheskogo del análisis el claro de la creatinina no influye en farmakokinetiku trastuzumaba emtanzina. Los valores farmakokineticheskih de los parámetros trastuzumaba emtanzina a los pacientes con fácil (el claro de la creatinina (KK) 60-89 ml/minas) y media (KK 30-59 ml/minas) el grado de la insuficiencia renal son semejantes a tales a los pacientes con la función normal de los riñones (KK ≥90 ml/minas). Los datos sobre farmakokinetike a los pacientes con la insuficiencia pesada y de terminal renal (KK <30 ml/minas) son limitados, por eso dar las instrucciones especiales por dozirovaniyu no parece posible.
Las infracciones de la función del hígado. Las investigaciones especiales farmakokinetiki a los pacientes con las infracciones de la función del hígado no era pasado.
Las indicaciones:
El cáncer metastático de la mama. El preparado de Kadsilay se aplica en forma de la monoterapia después de la quimioterapia que precede que incluía trastuzumab y los preparados del grupo taksanov (es consecutivo o en la combinación), o después de la progresión de la enfermedad en el tiempo o durante 6 meses después de la terminación ad'yuvantnoy de la terapia que incluía trastuzumab y los preparados del grupo taksanov (es consecutivo o en la combinación), a las pacientes con el cáncer inoperable mestno-difundido o metastático HER2-positivo de la mama.
El modo de la aplicación y la dosis:
Ante la aplicación del medicamento es necesario comprobar la etiqueta sobre el frasco y persuadirse que usado para la preparación y la introducción el preparado representa el preparado de Kadsilay (trastuzumab emtanzin), y no el preparado de Gertseptiny (trastuzumab).
La aplicación del preparado de Kadsilay debe ser pasada solamente bajo la observación del médico que tiene la experiencia del tratamiento de las enfermedades oncológicas.
Es necesario pasar el test de la fuerza expresiva HER2 de tumor ante el comienzo del tratamiento por el preparado de Kadsilay. Por el criterio obligatorio es 3 + del punto según resultados immunogistohimicheskogo del análisis (IHC) y/o el grado de la ampliación ≥2.0 según los resultados del hibridación in situ (ISH). Los métodos usados del test deben ser validirovany.
En la documentación médica del enfermo debe indicar el nombre comercial del preparado (Kadsilay). La sustitución del preparado de Kadsilay por otro preparado del origen biológico debe ser arreglada con el médico de cabecera.
El régimen dozirovaniya. La dosis recomendada del preparado de Kadsilay compone 3.6 mg/kg de la masa del cuerpo de 1 vez en 3 semanas (el ciclo de 21 días) en forma de a gotas intravenoso infuzii.
Debe continuar la terapia por el preparado de Kadsilay antes de la aparición de los indicios de la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.
Se recomienda introducir la primera dosis en forma de a gotas de 90 minutos intravenoso infuzii.
Es necesario la observación del paciente durante primero infuzii y, por lo menos, durante 90 minutos después de su terminación con el fin de la aparición de la fiebre, el escalofrío u otros infuzionnyh de las reacciones. Es necesario también el examen escrupuloso del lugar de la introducción del preparado con el fin de la formación posible de los infiltrados hipodérmicos.
Si que precede infuziya se transportaba bien, los siguientes infuzii es posible pasar durante 30 minutos, continuando la observación del paciente durante como mínimo 30 minutos después de la terminación infuzii.
Debe reducir la velocidad infuzii o por cierto tiempo cesar la introducción del preparado de Kadsilay a la aparición al paciente de los indicios infuzionnoy las reacciones.
En caso del surgimiento de la vida que amenaza infuzionnoy debe por completo cesar las reacciones la terapia por el preparado de Kadsilay.
Los medicamentos para la terapia posible infuzionnyh de las reacciones del tipo alérgico/anafiláctico, también la maquinaria para el prestar del servicio médico de urgencia deben ser accesibles para la aplicación inmediata.
La admisión en la introducción planificada. A la admisión en la introducción planificada del preparado de Kadsilay es necesario lo antes posible introducir el preparado en la dosis recomendada, además la velocidad infuzii puede ser misma, a que que precede infuziya se transportaba bien por el paciente. No debe esperar el ciclo siguiente planeado. El gráfico de las introducciones del preparado debe ser corregido con el fin del mantenimiento del intervalo de 3 semanas entre las introducciones.
La corrección de la dosis. Por las medidas posibles de la eliminación de los síntomas de las reacciones indeseables son el descenso de la dosis, la interrupción temporal en el tratamiento o el cese completo de la terapia el preparado de Kadsilay. Las recomendaciones correspondientes son llevadas más abajo en las Tablas 1-5. Si tuvo que bajar la dosis del preparado de Kadsilay, a las introducciones ulteriores aumentarla no es posible.
La tabla 1. El esquema del descenso de la dosis del preparado de Kadsilay
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Las reglas del descenso de la dosis (La dosis inicial de 3.6 mg/kg) |
La dosis recomendada |
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El 1 descenso de la dosis |
3 mg/kg |
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El 2 descenso de la dosis |
2.4 mg/kg |
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La necesidad del descenso ulterior de la dosis |
Por completo cesar la terapia |
La tabla 2. Las recomendaciones de la corrección de la dosis del preparado de Kadsilay al aumento de la actividad de hígado aminotransferaz (aspartataminotransferazy (AST) / alaninaminotransferazy (ALT)) en el suero de la sangre
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El grado 2 |
El grado 3 |
El grado 4 |
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La corrección de la dosis del preparado de Kadsilay no es necesario. |
Interrumpir la terapia por el preparado de Kadsilay antes del descenso de la toxicidad hasta ≤2 cтепени, luego bajar la dosis (cm. La tabla 1). |
Por completo cesar la terapia por el preparado de Kadsilay. |
*ВГН = la frontera superior de la norma
La tabla 3. Las recomendaciones de la corrección de la dosis del preparado de Kadsilay a giperbilirubinemii
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El grado 2 |
El grado 3 |
El grado 4 |
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Interrumpir la terapia por el preparado de Kadsilay antes del descenso de la toxicidad hasta ≤1 grados, luego recomenzar el tratamiento en la misma dosis. |
Interrumpir la terapia por el preparado de Kadsilay antes del descenso de la toxicidad hasta ≤1 grados, luego bajar la dosis (cm. La tabla 1). |
Por completo cesar la terapia por el preparado de Kadsilay. |
Debe por completo cesar la terapia por el preparado de Kadsilay, si la actividad de hígado aminotransferaz en el suero de la sangre compone> 3 h VGN a la bilirrubina general> 2 h VGN, también en caso del desarrollo de la hiperplasia de cruce regeneradora.
La tabla 4. Las recomendaciones de la corrección de la dosis del preparado de Kadsilay a trombotsitopenii
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El grado 3 |
El grado 4 |
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De 25000 hasta <50000/mm3 |
<25000/mm3 |
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Interrumpir la terapia por el preparado de Kadsilay antes del descenso de la toxicidad hasta £1 los grados (hasta 75000/mm3) y recomenzar el tratamiento en la misma dosis. |
Interrumpir la terapia por el preparado de Kadsilay antes del descenso de la toxicidad hasta £1 los grados (hasta 75000/mm3), luego bajar la dosis (cm. La tabla 1). |
La tabla 5. Las recomendaciones de la corrección de la dosis del preparado de Kadsilay a la disfunción del ventrículo izquierdo
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La insuficiencia cardíaca sintomática estancada |
öÉkå* <40 % |
FVLZH 40 %-45 % |
FVLZH> 45 % |
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El descenso ≥10 % en comparación con el valor inicial |
El descenso <10 % en comparación con el valor inicial |
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Por completo cesar la terapia por el preparado de Kadsilay.
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Interrumpir la terapia por el preparado de Kadsilay.
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Interrumpir la terapia por el preparado de Kadsilay.
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Continuar la terapia por el preparado de Kadsilay.
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Continuar la terapia por el preparado de Kadsilay.
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Pasar la apreciación FVLZH repetida en 3 semanas. A la definición FVLZH repetida <40 % cesar por completo la terapia. |
Pasar la apreciación FVLZH repetida en 3 semanas. Si FVLZH no se ha restablecido antes de los valores dentro de los límites de 10 % en comparación con el valor inicial, debe por completo cesar el tratamiento por el preparado de Kadsilay. |
Pasar la apreciación FVLZH repetida en 3 semanas.
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*ФВЛЖ - la fracción del lanzamiento del ventrículo izquierdo
Debe por completo cesar la terapia por el preparado de Kadsilay, si al paciente es diagnosticada la enfermedad intersticial fácil o pnevmonit.
Al desarrollo periférico neyropatii debe interrumpir 3 y 4 grados del peso la terapia por el preparado de Kadsilay hasta el permiso de los síntomas hasta el nivel de ≤2 grados.
La corrección de la dosis inicial del preparado de Kadsilay a los pacientes a la edad de ≥65 años no es necesario. La eficiencia y la seguridad de la aplicación del preparado de Kadsilay a los pacientes a la edad de ≥75 años no son establecidas en vista de la cantidad insuficiente de los datos.
Los niños. La eficiencia y la seguridad del preparado de Kadsilay a los niños no son establecidas.
La infracción de la función de los riñones. 30-59 ml/minas) el grado del peso no le son necesario a la corrección de la dosis inicial a los pacientes con la insuficiencia renal fácil (KK 60-89 ml/minas) y media (KK. La necesidad de la corrección de la dosis a los pacientes con la infracción pesada y de terminal de la función de los riñones (KK <30 ml/minas) no es establecida.
La infracción de la función del hígado. La eficiencia y la seguridad del preparado de Kadsilay a los pacientes con la infracción de la función del hígado no eran estudiadas.
La preparación para la introducción. ¡El preparado de Kadsilay introducen solamente intravenosamente kapelno! ¡Introducir el preparado intravenosamente struyno o bolyusno no es posible!
La disolución y el cultivo del preparado de Kadsilay debe ser acompañada con el personal de alta calificación médico.
La preparación del preparado para la introducción debe ser pasada en las condiciones asépticas con la observación de las reglas debidas de la preparación de los preparados quimioterápicos.
¡La atención! El preparado de Kadsilay es incompatible con 5 % por la solución dekstrozy por la posibilidad de la agregación del proteína.
El preparado de Kadsilay no es posible mezclar o criar junto con otros medicamentos.
La solución del preparado de Kadsilay es compatible con infuzionnymi por los paquetes fabricados de polivinilhlorida (el PVC) o la poliolefina (el PVC que no contiene o el latez).
Durante la realización infuzii con el uso 0.9 % de la solución del sodio del cloruro son obligatorios la aplicación infuzionnoy los sistemas con empotrado infuzionnym por el filtro de poliefirsulfona (PES) con el diámetro de los tiempos de 0.22 micrones.
En caso del uso 0.45 % de la solución del sodio del cloruro la aplicación empotrado infuzionnogo del filtro de poliefirsulfona con el diámetro de los tiempos de 0.22 micrones no es necesario.
La solución del preparado de Kadsilay no contiene los conservantes y es destinado al uso una sola vez.
La instrucción de la preparación del concentrado (la solución restablecida) para la preparación de la solución para infuzy
1. Por la jeringa estéril introducir despacio 5 ml del agua estéril para las inyecciones en el frasco que contiene 100 mg trastuzumaba emtanzina, o 8 ml del agua estéril para las inyecciones en el frasco que contiene 160 mg trastuzumaba emtanzina. La concentración de la solución que ha resultado debe componer 20 mg/ml.
2. Exactamente mecer el frasco los movimientos giratorios antes de la disolución completa liofilizata. ¡No sacudir!
Ante el uso el concentrado recibido después de la disolución liofilizata, es necesario es visual comprobar con el fin de la ausencia de las inclusiones ajenas, el cambio del color o el enturbiamiento. El concentrado debe ser transparente o ligeramente opalestsiruyuschim, sin partículas visibles, incoloro o con el matiz acanelado. No es posible usar el concentrado, si en ello contienen las partículas visibles, a su enturbiamiento o el cambio de la coloración.
Debe usar el concentrado para la preparación de la solución para infuzy justamente después de la disolución liofilizata. Se permite el almacenaje del concentrado durante 24 h con la temperatura 2-8°С a condición de que la disolución pasaba en controlado y validirovannyh las condiciones asépticas.
¡No congelar! Si a la expiración del plazo dado el concentrado no es usado, debe utilizarlo.
Las instrucciones de la preparación de la solución para infuzii:
1. Determinar la dosis (mg/kg) exigida del preparado de Kadsilay.
2. Determinar el volumen del concentrado para la preparación de la solución para infuzy, necesario para la introducción de la dosis exigida del preparado de Kadsilay, por la fórmula siguiente:
La masa los cuerpos (kg) h la dosis (mg/kg)
Mordisquearé (ml) =----------------------------------------------------------------------
20 (mg/ml) (la concentración de la solución restablecida)
3. Quitar el volumen necesario del frasco con el concentrado e introducirlo en infuzionnyy el paquete de polivinilhlorida (el PVC) o la poliolefina (el PVC que no contiene o el latez) con 250 ml de 0.45 % o 0.9 % de la solución del sodio del cloruro.
4. Con precaución volver infuzionnyy el paquete para la mezcla de la solución. ¡No sacudir!
Debe usar la solución para infuzii justamente después de la preparación. En casos excepcionales se puede guardar la solución para infuzii en el refrigerador con la temperatura 2-8°С no más 24 horas ante el uso, si la preparación de la solución pasaba en controlado y validirovannyh las condiciones asépticas. Durante el almacenaje de la solución para infuzii, 0.9 %, preparados con el uso, de la solución del sodio del cloruro, se permiten. ¡No congelar formación de las partículas visibles!
Los rasgos de la aplicación:
El preparado de Kadsilay debe ser fijado solamente en existencia de la hiperfuerza expresiva de tumor del proteína HER2 determinado por el método immuno-gistohimicheskoy de la reacción (IGH), o la ampliación del gen HER2 determinado por el método del hibridación in situ (FISH o SISH).
Las infracciones por parte de fácil. A la aplicación del preparado de Kadsilay son registrados los casos de la enfermedad difusa intersticial fácil (IBL), en particular, pnevmonita. Algunos de ellos llevaban al desarrollo del distress-síndrome agudo respiratorio o al fallecimiento. Los síntomas IBL incluyen el ahoguío, la tos, la fatiga excesiva y los infiltrados en fácil. Debe por completo cesar la terapia por el preparado de Kadsilay, si es diagnosticada la enfermedad difusa intersticial fácil o pnevmonit.
A los pacientes con el ahoguío en la tranquilidad, llamado por la progresión de la enfermedad maligna o la patología acompañante, es subido el riesgo del desarrollo de las infracciones por parte de fácil.
Gepatotoksichnost. Gepatotoksichnost del preparado de Kadsilay se manifestaba en general en el aumento sin síntomas de la actividad aminotransferaz 1-4 grados, para que es característico el efecto de la acumulación.
Son notados también los casos serio gepatobiliarnyh de las infracciones, en particular, la hiperplasia de cruce regeneradora del hígado, también fatal lekarstvenno-indutsirovannogo las derrotas del hígado. Las enfermedades acompañantes, también la aplicación simultánea de los preparados con el riesgo establecido de la influencia tóxica al hígado son los factores posibles adicionales del riesgo. Debe estimar la función del hígado ante el comienzo de la terapia, también ante cada introducción ulterior del preparado de Kadsilay.
A los pacientes con la actividad ALT aumentada ante el comienzo del tratamiento (por ejemplo, en existencia de las metástasis en el hígado), es subido el riesgo del desarrollo gepatotoksichnosti 3-5 grados del peso o el aumento de los índices de la función del hígado. Las recomendaciones acerca del descenso de la dosis o el cese temporal de la terapia a consecuencia del aumento de la actividad de hígado aminotrasnferaz y el contenido de la bilirrubina general son llevadas en la sección «el Modo de la aplicación y la dosis».
La eficiencia y la seguridad del preparado de Kadsilay no son estudiadas a los pacientes con la actividad aminotrasnferaz> 2.5×éâì o la concentración de la bilirrubina general> 1.5×ВГН ante el comienzo del tratamiento.
Debe por completo cesar la terapia por el preparado de Kadsilay en caso del aumento de la actividad aminotransferaz en el suero de la sangre> 3×ВГН a la bilirrubina general> 2×ВГН.
La hiperplasia de cruce regeneradora del hígado (URG) – la enfermedad rara del hígado, a que como resultado de la transformación de buena calidad del parénquima en el hígado se forman plural menudo regeneratornye los nudos. URG puede ser la causa de la hipertensión portal netsirroticheskogo geneza. El diagnóstico URG debe ser confirmado por los resultados del análisis histológico.
La diagnosis URG debe ser pasada a todos los pacientes con los síntomas clínicos de la hipertensión portal y/o los datos de la tomografía axial computarizada del hígado, que testimonian sobre el desarrollo de la cirrosis, a la actividad normal aminotransferaz y la ausencia de otras manifestaciones de la cirrosis. Debe por completo cesar la terapia por el preparado de Kadsilay, si al enfermo es diagnosticada URG.
Kardiotoksichnost. En el fondo de la terapia por el preparado de Kadsilay sube el riesgo del desarrollo de la disfunción del ventrículo izquierdo. Eran registrados los casos FVLZH <40 % que testimonia el riesgo posible del desarrollo de la insuficiencia cardíaca sintomática estancada.
Los factores del riesgo del desarrollo de los fenómenos cardiológicos indeseables son la edad> 50 años, el valor FVLZH bajo ante el comienzo del tratamiento (<55 %), el valor FVLZH bajo hasta o después de ad'yuvantnoy las terapias paklitakselom, la aplicación que precede o simultánea gipotenzivnyh de los preparados, la terapia que precede antratsiklinami y un alto índice de la masa del cuerpo (> 25 kg/m2).
Ante el destino del preparado de Kadsilay, también a lo largo de la terapia con la frecuencia recomendada de 1 vez en 3 meses debe pasar la inquisición estandartizada cardiológica, incluso el ecocardiograma o radioisótopo ventrikulografiyu.
No eran estudiadas la eficiencia y la seguridad del tratamiento por el preparado de Kadsilay a los pacientes con FVLZH <50 % ante el destino de la terapia, con la insuficiencia cardíaca crónica en la anamnesia; por el ahoguío en la tranquilidad, llamado por la progresión de la enfermedad maligna o la patología acompañante; a las infracciones serias del ritmo cordial exigente la terapia medicinal; con los infarto del miocardo o la estenocardia inestable, que se han desarrollado durante 6 meses antes del comienzo del tratamiento.
En caso del desarrollo de la disfunción del ventrículo izquierdo debe aplazar la introducción del preparado de Kadsilay o por completo anular la terapia. Las recomendaciones acerca del descenso de la dosis o el cese temporal de la terapia por el preparado de Kadsilay son llevadas en la sección «el Modo de la aplicación y la dosis».
Las reacciones infuzionnye. A los pacientes, cerca de que tuvo que por completo cesar la terapia que precede trastuzumabom por razón del desarrollo infuzionnyh de las reacciones, la seguridad y la eficiencia del preparado de Kadsilay no son establecidas.
Durante el tratamiento por el preparado de Kadsilay, en particular durante primero infuzii, debe escrupulosamente observar el paciente con el fin del desarrollo infuzionnyh de las reacciones.
Las reacciones infuzionnye se manifestaban por unos o algunos síntomas: por "las afluencias", el escalofrío, la subida de la temperatura del cuerpo, el ahoguío, la hipotensión arterial, los ronquidos, bronhospazmom y la taquicardia. Por término medio que se observaban infuzionnye las reacciones eran no pesadas y en la mayoría de los casos los síntomas eran permitidos durante algunas horas o el 1 día después de la terminación infuzii. Al desarrollo es clínico la reacción significativa en infuziyu la terapia por el preparado de Kadsilay debe interrumpir hasta el permiso completo de los síntomas.
Al reanudamiento de la introducción del preparado debe con atención observar el paciente. Debe aceptar la decisión del reanudamiento de la terapia a los pacientes con pesado infuzionnymi por las reacciones tomando en cuenta la apreciación clínica del grado del peso de la reacción que se observaba. Durante el surgimiento infuzionnoy de la reacción que amenaza a la vida, debe por completo anular el tratamiento por el preparado de Kadsilay.
Las reacciones de la hipersensibilidad. A los pacientes, cerca de que tuvo que por completo cesar la terapia que precede trastuzumabom por razón del desarrollo de las reacciones de la hipersensibilidad, la seguridad y la eficiencia del preparado de Kadsilay no son establecidas.
Durante el tratamiento por el preparado de Kadsilay debe escrupulosamente observar el paciente con el fin del desarrollo de las reacciones de la hipersensibilidad / de las reacciones alérgicas, que manifestaciones clínicas pueden ser semejantes con las manifestaciones clínicas infuzionnyh de las reacciones.
Se comunicaba sobre las reacciones serias anafilácticas. Los preparados para el tratamiento de los síntomas de las reacciones dadas, también la maquinaria para el prestar del servicio médico de urgencia deben ser accesibles para la aplicación inmediata. Debe aceptar la decisión de la continuación de la terapia tomando en cuenta la apreciación clínica de la reacción que se observaba: en caso de la reacción verdadera de la hipersensibilidad (es característico el aumento del grado del peso a ulterior infuziyah) debe por completo anular la terapia por el preparado de Kadsilay.
Trombotsitopeniya. Se comunicaba sobre los casos frecuentes del descenso de la cantidad trombotsitov a la aplicación del preparado de Kadsilay. Trombotsitopeniya era la causa más frecuente del cese de la terapia.
Son registrados los casos de las hemorragias con el fallecimiento en el fondo de la terapia por el preparado de Kadsilay, también los casos pesados de las hemorragias, en particular, la hemorragia intracraneal; la frecuencia de los casos no depende del accesorio étnico. La parte de los pacientes, cerca de que eran registrados los casos pesados de las hemorragias, recibían la terapia acompañante por los anticoagulantes.
Durante el tratamiento debe escrupulosamente observar los pacientes, cerca de que la cantidad trombotsitov compone <100000/mm3, también por los pacientes que reciben el tratamiento los anticoagulantes (por ejemplo, varfarin, la heparina, incluso nizkomolekulyarnye las heparinas). Se recomienda estimar la cantidad trombotsitov ante cada introducción del preparado de Kadsilay. La eficiencia y la seguridad de la terapia por el preparado de Kadsilay a los pacientes con la cantidad trombotsitov <100000/mm3 ante el destino de la terapia no son establecidas. En caso del desarrollo trombotsitopenii debe interrumpir 3 y más grados del peso (<50000/mm3) la terapia por el preparado de Kadsilay hasta el permiso de los síntomas y el logro del estado, el 1 grado correspondiente del peso (75000/mm3).
neyrotoksichnost. Son registrados los casos periférico neyropatii, la mayoría de que tenían 1-ю el grado del peso.
Se observaba en la mayoría de los casos periférico sensorial neyropatiya. La eficiencia y la seguridad del preparado de Kadsilay no son estudiadas a los pacientes con periférico neyropatiey ≥3 grados del peso en el momento del destino del preparado. El tratamiento por el preparado de Kadsilay sigue interrumpir en caso del desarrollo periférico neyropatii 3 o 4 grados del peso hasta el permiso completo de los síntomas y el logro del estado, ≤2 grados correspondientes del peso. Es necesario pasar el reconocimiento médico regular con el fin del desarrollo de los indicios o los síntomas neyrotoksichnosti.
El índice del estado general (PS) por la escala de grupo Oriental cooperativo oncológico (ECOG) ≥2. La eficiencia y la seguridad de la aplicación del preparado de Kadsilay a los pacientes con ECOG PS ≥2 no son establecidas en vista de la cantidad insuficiente de los datos.
Las instrucciones de la destrucción del preparado no usado o con el plazo transcurrido de la validez.
El impacto del medicamento de Kadsilay en el medio ambiente debe ser reducido al mínimo. No debe utilizar el preparado por medio de las aguas residuales o junto con los desechos diarios. La destrucción del preparado no usado o el preparado con el plazo transcurrido de la validez debe ser pasada en concordancia con las exigencias del establecimiento medicinal.
El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos. El impacto trastuzumaba emtanzina a la capacidad de dirigir el automóvil y trabajar con los mecanismos no era estudiado. Al desarrollo de algunas reacciones indeseables, en particular, los vértigos, el insomnio, la fatiga excesiva y zatumanivaniya de la vista, también infuzionnyh de las reacciones, debe abstenerse de la dirección de los medios de transporte y los mecanismos.
Las mujeres que poseen el potencial reproductivo, los pacientes del sexo masculino, también la mujer de la edad genital que son las parejas sexuales de los pacientes, los Kadsilay, que reciben el preparado, deben usar los métodos eficaces de la contracepción durante el tratamiento por el preparado de Kadsilay y durante 6 meses después de la introducción de la última dosis.
En caso de la llegada del embarazo la paciente debe inmediatamente llamar el médico. Es necesario advertir a la mujer de la posibilidad de la influencia nociva al fruto. Si embarazado decide continuar la terapia por el preparado de Kadsilay, debe encontrarse bajo la observación escrupulosa de los médicos.
No sabe, si penentra trastuzumab emtanzin en la leche materna. La alimentación de pecho no es recomendable durante el tratamiento y como mínimo durante 6 meses después de la terminación de la terapia por el preparado de Kadsilay.
Los efectos secundarios:
Las reacciones más frecuentes serias indeseables son la subida de la temperatura del cuerpo, trombotsitopeniya, el vómito, el dolor en el vientre, la náusea, la cerradura, la diarrea, el ahoguío y pnevmonit.
Más frecuente (≥25 %) las reacciones indeseables son las hemorragias (incluso la hemorragia nasal), el aumento de la actividad de hígado aminotransferaz, la fatiga excesiva, la kostno-mialgia, el dolor de cabeza. La mayoría de las reacciones indeseables que se observaban había 1 o 2 grados del peso.
Más frecuente (> 2 %) las reacciones indeseables de 3 y 4 grados del peso en concordancia con los criterios de la toxicidad por la escala del instituto Nacional del cáncer (NCI CTC AE), la versión 3.0, son trombotsitopeniya, la fatiga excesiva, el aumento de la actividad de hígado aminotransferaz, la anemia, la hipocaliemía, las kostno-mialgias y neytropeniya.
En la sección dada las reacciones indeseables son agrupadas en concordancia con las clases de los sistemas de los órganos del diccionario médico para la actividad MedDRA normativa-jurídica.
Para la descripción de la frecuencia de las reacciones indeseables se usa la clasificación siguiente: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 y <1/10), infrecuente (≥1/1000 y <1/100) raro (≥1/10000 y <1/1000) y muy raro (<1/10000), incluso los casos singulares. Las reacciones indeseables de cada grupo están situadas a título de la reducción del grado del peso determinado en concordancia con los criterios de la toxicidad por la escala del instituto Nacional del cáncer (NCI CTC AE), la versión 3.0.
Las infracciones por parte del sistema de la sangre y el sistema linfático: muy a menudo – trombotsitopeniya, la anemia; a menudo – neytropeniya, la leucopenia.
Las infracciones por parte del sistema inmunitario: a menudo – la hipersensibilidad medicinal.
Las infracciones del cambio de las sustancias y una alimentación: muy a menudo – la hipocaliemía.
Las infracciones de la mentalidad: muy a menudo – el insomnio.
Las infracciones por parte del sistema nervioso: muy a menudo – periférico neyropatiya, el dolor de cabeza, el vértigo; a menudo – la infracción de las degustaciones (disgevziya), la infracción de la memoria.
Las infracciones por parte del órgano de la vista: a menudo – la sequedad de los ojo, la conjuntivitis, zatumanivanie de la vista, la secreción lacrimal subida.
Las infracciones por parte del corazón: a menudo – la disfunción del ventrículo izquierdo.
Las infracciones por parte de los vasos: muy a menudo – la hemorragia; a menudo – el aumento de la presión arterial.
Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: muy a menudo – la hemorragia nasal, la tos, el ahoguío; infrecuentemente – pnevmonit.
Las infracciones por parte del tracto intestinal: muy a menudo – la estomatitis, la diarrea, el vómito, la náusea, la cerradura, la sequedad en la boca, el dolor en el vientre; a menudo – la dispepsia, la hemofilia de las encías.
Las infracciones por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías: infrecuentemente – el fenómeno gepatotoksichnosti, la insuficiencia de hígado, la hiperplasia de cruce regeneradora, la hipertensión portal.
Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo – la eflorescencia; a menudo – el picor, alopetsiya, la infracción de la estructura de las uñas, ladonno-podoshvennaya eritrodizesteziya, la mariposa de la ortiga.
Las infracciones por parte de skeletno-muscular y el tejido conjuntivo: muy a menudo – la kostno-mialgia, artralgiya, mialgiya.
Las infracciones por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías: muy a menudo – la infección mochevyvodyaschih de las vías.
Los desajustes generales y las infracciones en el lugar de la introducción: muy a menudo – la fatiga excesiva, la subida de la temperatura del cuerpo, la astenia, el escalofrío; a menudo – los hinchazones periféricos; infrecuentemente – ekstravazatsiya en el lugar infuzii.
Los datos de laboratorio e instrumentales: muy a menudo – el aumento de la actividad de hígado aminotransferaz; a menudo – povyshenie de la actividad alcalino fosfatazy en la sangre.
Las lesiones, la intoxicación y la complicación de las manipulaciones: a menudo – infuzionnye las reacciones.
Es más abajo presentada la información sobre las reacciones separadas indeseables. El aumento de la actividad de hígado aminotransferaz (AST/ALT). Las aplicaciones, que se observaban en el fondo, del preparado de Kadsilay el aumento de la actividad aminotransferaz 1-4 grados del peso y el efecto de la acumulación aminotransferaz en el suero de la sangre eran en la mayoría de los casos convertibles.
La actividad aminotransferaz crecía máximamente para 8 día después de infuzii, y se restablecía, como regla, hasta 1 grado o hasta la norma al momento que sigue infuzii. El índice dado se restablecía en la mayoría de los casos hasta 1 grado o hasta la norma durante 30 días después del cese de la terapia.
El aumento de la actividad de hígado aminotransferaz se observaba cerca de 28 % de los pacientes que recibían la terapia el preparado Kadsilay.
El aumento de la actividad AST y ALT 3 y 4 grados del peso se observaba cerca de 4.1 % y 2.8 % de los pacientes respectivamente y había, como regla, al principio unas terapias (sobre 1-6 ciclo).
Como regla, las infracciones de la función del hígado de ≥3 grados del peso no se juntaban al resultado desfavorable, y los índices de la función del hígado a la observación ulterior testimoniaban el mejoramiento gradual del estado del paciente hasta el nivel, que permitía continuar la terapia por el preparado de Kadsilay en la dosis recomendada o bajada.
De la dependencia normal del aumento de la actividad aminotransferaz en el suero de la sangre de la exposición (AUC, el área bajo la curva "la concentración-tiempo"), la exposición sumaria, la concentración máxima (Cмакс) trastuzumaba emtanzina en el suero de la sangre o de Cмакс DM1 no se observaba.
La infracción de la función del ventrículo izquierdo del corazón. La frecuencia de los casos de la disfunción del ventrículo izquierdo en el fondo de la terapia por el preparado de Kadsilay ha compuesto 2 %. Se observaba En la mayoría de los casos el descenso sin síntomas de la fracción del lanzamiento del ventrículo izquierdo de 1 o 2 grado. Los casos de la disfunción del ventrículo izquierdo de 3 o 4 grados del peso se observaban con la frecuencia 0.3 %, como regla, a principios del tratamiento (sobre 1-2 ciclo).
El monitoring adicional de la fracción del lanzamiento del ventrículo izquierdo se recomienda a los pacientes con FVLZH ≤45 %.
Las reacciones infuzionnye. Las reacciones infuzionnye (la liberación tsitokinov) son caracterizadas por unos o algunos de los síntomas siguientes: "las afluencias", el escalofrío, la subida de la temperatura del cuerpo, el ahoguío, la hipotensión arterial, los ronquidos, bronhospazm y la taquicardia.
La frecuencia infuzionnyh de las reacciones a la aplicación del preparado de Kadsilay ha compuesto 4.5 %. Las reacciones infuzionnye de 3 grados del peso se observaban muy raramente, los casos de 4 grados del peso no es notado.
El tiempo del permiso de los síntomas infuzionnyh de las reacciones componía, como regla, de algunas horas a 1 día después de la terminación infuzii.
No se observaba las dependencias de la frecuencia del desarrollo infuzionnyh de las reacciones de la dosis.
Las reacciones de la hipersensibilidad/anafilaxia. La frecuencia de las reacciones de la hipersensibilidad ha compuesto 2.6 %, además las reacciones de la hipersensibilidad de 3 y 4 grados del peso no es registrado. En la mayoría de los casos las reacciones de la hipersensibilidad eran el grado fácil y medio del peso y eran permitidos después del tratamiento correspondiente.
Trombotsitopeniya. La frecuencia de los casos trombotsitopenii (los descensos de la cantidad trombotsitov) a la terapia por el preparado de Kadsilay ha compuesto 31.4 %.
La mayor parte de los casos trombotsitopenii era 1 o 2 grados del peso (el número trombotsitov 50000/mm3), además el contenido más bajo trombotsitov se observaba en 8 pon después de la introducción del preparado. En los días ulteriores el índice dado se aumentaba y alcanzaba 0 o 1 grados del peso (75000/mm3) al momento de la introducción siguiente del preparado de Kadsilay. Se notaba una más alta frecuencia y el grado del peso de los casos trombotsitopenii a los pacientes – las personas procedentes de los países de la Ásia. Independientemente de la raza la frecuencia de los casos trombotsitopenii 3 y 4 grados (<50000/mm3) en el fondo de la terapia por el preparado de Kadsilay ha compuesto 11.3 %.
La frecuencia de las hemorragias pesadas (≥3 grados del peso) ha compuesto 1.7 %. A los pacientes – las personas procedentes de los países de la Ásia el índice dado ha compuesto 1 %.
Immunogennost. Es posible el desarrollo de la respuesta inmune en trastuzumab emtanzin.
A la aplicación del preparado de Kadsilay cerca de 5.3 % de los pacientes había unos anticuerpos a trustuzumabu emtanzinu en puntos unos y más temporales después de la introducción del preparado. La importancia clínica de la formación de los anticuerpos a trastuzumabu emtanzinu no es establecida.
ekstravazatsiya. A la aplicación del preparado de Kadsilay se observaban las reacciones vinculadas al impacto del preparado bajo la piel y se manifestaban en forma del eritema, los estados enfermizos, la irritación de la piel, el dolor o el hinchazón en el lugar de la introducción.
Los fenómenos dados más a menudo surgían durante las primeras 24 horas después de infuzii y eran habitualmente el grado fácil del peso.
Durante la realización infuzii del preparado de Kadsilay debe seguir la formación posible de los infiltrados hipodérmicos en el lugar de la introducción. El tratamiento específico de los síntomas ekstravazatsii del preparado de Kadsilay falta.
Los cambios en los índices de laboratorio. La tabla 6. Las infracciones separadas de los índices de laboratorio que se observaban a la aplicación del preparado Kadsilay
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Todos los grados del peso % |
El grado de peso 3 % |
El grado de peso 4 % |
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Los índices de la función del hígado |
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El aumento de la concentración de la bilirrubina |
20 |
<1 |
0 |
|
El aumento de la actividad AST |
98 |
7 |
<1 |
|
El aumento de la actividad ALT |
82 |
5 |
<1 |
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Los índices hematológicos |
|||
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El descenso de la cantidad trombotsitov |
84 |
14 |
3 |
|
El descenso de la concentración de la hemoglobina |
62 |
4 |
1 |
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El descenso del número neytrofilov |
39 |
4 |
<1 |
|
Los electrólitos |
|||
|
El descenso de la concentración del potasio |
34 |
3 |
<1 |
La interacción con otros medios medicinales:
De las investigaciones separadas de la interacción con otros medios medicinales no era pasado.
Debe evitar la aplicación simultánea de los inhibidores potentes del isofermento CYP3A4 (por ejemplo, ketokonazola, itrakonazola, klaritromitsina, atazanavira, indinavira, nefazodona, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, telitromitsina y vorikonazola) y el preparado de Kadsilay por el aumento posible de la exposición y las manifestaciones DM1 tóxicas (el componente trastuzumaba emtanzina).
Debe examinar el medicamento alternativo, ingibiruyuschee que impacto al isofermento CYP3A4 es mínimo o falta.
Si la aplicación de los inhibidores potentes del isofermento CYP3A4 es necesario, debe examinar la posibilidad de aplazar la terapia por el preparado de Kadsilay antes de la deducción del preparado-inhibidor del isofermento CYP3A4 de la hemorragia (aproximadamente 3 períodos de la semideducción del preparado-inhibidor del isofermento CYP3A4).
Si la terapia por el preparado de Kadsilay no es posible aplazar, debe escrupulosamente observar el paciente con el fin del desarrollo de las reacciones secundarias a la aplicación simultánea c por el inhibidor potente del isofermento CYP3A4.
Las contraindicaciones:
La sensibilidad excesiva a trastuzumabu emtanzinu y a otros componentes del preparado.
Las reacciones infuzionnnye vinculadas a la aplicación trastuzumaba, las terapias, que han llevado a la anulación.
El embarazo y el período de la alimentación de pecho.
La edad hasta 18 años (la eficiencia y la seguridad de la aplicación a los niños no son establecidas).
La enfermedad difusa intersticial fácil, pnevmonit.
El aumento de la actividad de hígado amintoransferaz> 3 h de la frontera superior de la norma (VGN) o la concentración de la bilirrubina general> 2 h VGN.
La hiperplasia de cruce regeneradora del hígado.
La insuficiencia cardíaca sintomática estancada.
La insuficiencia renal del grado pesado y de terminal (el claro de la creatinina <30 ml/minas), la insuficiencia de hígado (la eficiencia y la seguridad de la aplicación no son establecidas).
El valor de la fracción del lanzamiento del ventrículo izquierdo del corazón <50 % ante el comienzo del tratamiento; la insuficiencia cardíaca crónica en la anamnesia; el ahoguío en la tranquilidad, llamado por la progresión de la enfermedad maligna o la patología acompañante; las infracciones serias del ritmo cordial exigente la terapia medicinal; los infarto del miocardo o la estenocardia inestable, que se han desarrollado durante 6 meses ante el comienzo del tratamiento; la cantidad trombotsitov <100 000/mm3 ante el comienzo del tratamiento; periférico neyropatiya ≥3 grados del peso ante el comienzo del tratamiento (la eficiencia y la seguridad de la aplicación no son establecidas).
Con la precaución: - la actividad de hígado aminotransferaz> 2.5×ВГН o la concentración de la bilirrubina general> 1.5×ВГН ante el comienzo del tratamiento;
- FVLZH <55 % ante el comienzo del tratamiento, hasta o después de ad'yuvantnoy las terapias paklitakselom;
- La aplicación que precede o simultánea gipotenzivnyh de los preparados;
- La terapia que precede antratsiklinami;
- A los pacientes de edad> 50 años;
- A los pacientes con el índice de la masa del cuerpo> 25 kg/m2.
La sobredosis:
antidot para el tratamiento de la sobredosis por el preparado de Kadsilay es desconocido. En caso del exceso de la dosis recomendada del preparado de Kadsilay es necesario la observación escrupulosa del paciente con el fin de la aparición de los indicios o los síntomas de las reacciones indeseables vinculadas a la acción farmacológica del preparado, y el destino del tratamiento correspondiente sintomático.
Se comunicaba sobre los casos del exceso de la dosis del preparado de Kadsilay, la mayoría de que se acompañaban trombotsitopeniey.
Es conocido el caso del fallecimiento, que ha comenzado tras aproximadamente 3 semanas después de la introducción errónea al paciente trastuzumaba emtanzina en la dosis de 6 mg/kg, sin embargo la causa de la muerte, también el enlace con el preparado de Kadsilay no son establecidas.
Las condiciones del almacenaje:
El plazo de la validez 3 años. No usar a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.
Guardar con la temperatura 2-8°С. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños.
Las condiciones de las vacaciones:
Por la receta
El embalaje:
Liofilizat para la preparación del concentrado para la preparación de la solución para infuzy 100 mg y 160 mg. Por 100 mg o 160 mg trastuzumaba emtanzina en el frasco del cristal incoloro (la clase hidrolítica 1 EF), ukuporennyy por el tapón de butilkauchuka, laminirovannogo por el fluoropolimero, comprimido por el manguito de aluminio y cerrado por la tapa plástica.
1 frasco con el preparado junto con la instrucción de la aplicación colocan en el paquete de cartón.
