Daklinza

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 66 mg daklatasvira digidrohlorida que corresponden 60 mg daklatasvira.

Las sustancias auxiliares: la lactosa, la celulosa microcristallino, kroskarmelloza del sodio, el siliceo dioksid, el magnesio stearat, opadrayy verde (gipromelloza, el titán dioksid, el macrogol-400, el barniz de aluminio en la base indigokarmina (FD&C Blue #2), el óxido del hierro amarillo).

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Daklatasvir representa vysokospetsifichnoe el medio de la acción directa contra el virus de la hepatitis Con (VGS) y no posee la actividad expresada contra otros RNK y el ADN de los viruses que contienen, incluso el virus de la inmunodeficiencia la persona (HIV). Daklatasvir es el inhibidor del proteína no estructural 5A (NS5A), la proteína multifuncional necesaria para replikatsii VGS, y aplasta así dos etapas del ciclo de la vida del virus - replikatsiyu virulento RNK y el montaje virionov. En razon de los datos recibidos in vitro, y los datos de la modelación informática es mostrado que daklatasvir coopera con el N-fin dentro de los límites del dominio de 1 proteína, que puede llamar las desfiguraciones estructurales que obstaculizan a la realización de las funciones del proteína NS5A. Es establecido que el preparado es potente pangenotipicheskim por el inhibidor del complejo replikatsii del virus de la hepatitis de los genotipos 1а, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а y 6а con los valores de la concentración eficaz (50 % el descenso, ЕС50) de pikomolyarnyh hasta bajos nanomolyarnyh. A los análisis cuantitativos celulares replikonov los valores ЕС50 daklatasvira varían de 0.001 hasta 1.25 nanómetros a los genotipos 1а, 1b, 3а, 4а, 5а y 6а y de 0.034 hasta 19 nanómetros al genotipo 2а. Además, daklatasvir ingibiruet el virus de la hepatitis del genotipo 2а (JFH-1) al valor ЕС50 igual de 0.020 nanómetros. Al genotipo 1а a los pacientes inquinados que no recibían antes los tratamientos, la dosis una sola vez daklatasvira 60 mg llevan al descenso medio del cargamento virulento medido en 24 h, en 3.2 log10 ME/ML.

Las investigaciones sobre la cultura de las jaulas han mostrado también el reforzamiento protivovirusnogo las acciones del preparado a la aplicación común con el interferón el alfa y los inhibidores proteazy NS3, nenukleozidnymi por los inhibidores VGS NS5B, nukleozidnymi por los análogos NS5B. Con todos los grupos enumerados de los preparados no era notado el antagonismo protivovirusnogo del efecto.

La resistencia en la cultura de las jaulas. Las sustituciones de los aminoacidos que llaman la resistencia a daklatasviru a los genotipos VGS 1-6, eran distinguidas en el sistema celular replikona y se observaban en la esfera N-de terminal 100 aminokislotnogo del resto NS5A. L31V y Y93Н eran a menudo observado en el genotipo 1b, y las sustituciones М28Т, L31V/M, Q30E/H/R y Y93C/H/N eran a menudo observado en el genotipo 1а. Las sustituciones singulares de los aminoacidos llaman en total el nivel bajo rezistentosti (ЕС50 <1 nanómetro para L31V, Y93H) para el genotipo 1b y unos más altos niveles de la resistencia para el genotipo 1а (hasta 350 nanómetros para Y93N). Los principios del surgimiento de la resistencia en la práctica clínica eran semejantes a los principios del surgimiento de la resistencia, observado in vilro

La resistencia en las investigaciones clínicas. El efecto del polimorfismo VGS inicial en respuesta a la terapia. Durante la investigación pasada del enlace entre las sustituciones NS5A naturalmente iniciales que surgen (el polimorfismo) y la salida del tratamiento era establecido que el impacto NS5A del polimorfismo depende del esquema de la terapia.

La terapia por la combinación de los preparados de Daklatasvir+Asunaprevir. En las investigaciones II-III clínicas de la fase la eficiencia de la combinación de Daklatasvir+Asunaprevir era bajada a los pacientes inquinados VGS del genotipo 1b con las sustituciones NS5A L31 iniciales y/o Y93M. 40 % de (48/119) pacientes con las sustituciones NS5A L31 y/o Y93H alcanzaban estable virusologicheskogo la respuesta (УВО12) en comparación con 93 % de (686/742) pacientes sin tipos dados del polimorfismo. La difusión inicial de las sustituciones NS5A L3 I y Y93H componía 14 %; 4 % - para L31 son separados, 10 % - para Y93H son separados y 0.5 % - L31+Y93H. De 127 casos virusologicheskoy las ineficacias a la sustitución NS5A inicial cerca de 16 % era solamente L31, cerca de 38 % - solamente Y93H y cerca de 2 % - L31+Y93H.

La terapia por la combinación de los preparados de Daklatasvir+Asunaprevir+Peginterferon алъфа+Рибавирин. De 373 pacientes, por que era pasado sekvenirovanie, en la investigación de la combinación dada 42 pacientes tenían unas sustituciones iniciales vinculadas a la resistencia a daklatasviru. De los datos de 42 pacientes 38 han alcanzado УВО12, a 1 paciente era невируcологическая la ineficacia y a 3 pacientes se observaba virusologicheskaya la ineficacia (1 paciente con el genotipo 1а tenía unas sustituciones NS5A-L31M y a 1 - NS5A-Y93F en el nivel inicial; 1 paciente con el genotipo 1b tenía una sustitución NS5A-L31M en el nivel inicial).

Farmakokinetika. Las propiedades Farmakokinetichesky daklatasvira eran estimadas a los voluntarios adultos sanos y los pacientes con la infección crónica por el virus de la hepatitis de S.Posle repetido peroralnogo de la recepción daklatasvira en la dosis de 60 mg de 1 vez/sut en la combinación con peginterferonom el alfa y ribavirinom el valor medio (el coeficiente de la variabilidad, el %) Сmax daklatasvira componía 1534 (58) ng/ml, las áreas bajo la curva la concentración-tiempo (AUC0-24ch) componían 14122 (70) ng×ch/ml y Cmin componía 232 (83) ng/ml.

La absorción. La absorción rápido. Сmax daklatasvira se observa en 1-2 h después de la recepción dentro. AUC, Сmax, Cmin en la sangre son dozozavisimymi, el nivel estable daklatasvira en el plasma de la sangre se observa para 4 día de la aplicación del preparado a la recepción dentro de 1 veces/sut. Las investigaciones no han revelado las distinciones en farmakokinetike del preparado a enfermo de la hepatitis Con y los voluntarios sanos. Las investigaciones in vitro, los Saso-2, pasados con las jaulas humanos, han mostrado que daklatasvir es el sustrato para la R-glicoproteína (P-gp). La bioaccesibilidad absoluta del preparado compone 67 %.

En las investigaciones sobre los voluntarios sanos era establecido que la recepción una sola vez daklatasvira baja 60 mg a través de 30 minas después de la recepción de la comida con un alto contenido de la grasa (cerca de 1000 Kcal con el contenido de las grasas cerca de 50 %) Сmax del preparado en la sangre a 28 % y AUC a 23 %. La recepción del preparado después de la recepción fácil de la comida (275 Kcal con el contenido de las grasas cerca de 15 %) no cambiaba la concentración del preparado en la sangre.

La distribución. Vd daklatasvira después de una sola vez v/v las introducciones 100 mkg del preparado son compuestas a 47 l. El enlace con los proteínas del plasma no depende de la dosis (la banda estudiada de 1 mg hasta 100 mg) y compone 99 %.

El metabolismo. En las investigaciones in vitro es establecido que daklatasvir es el sustrato del isofermento CYP3A, además CYP3A4 es la isoforma CYP básica responsable del metabolismo del preparado. metabolity con el contenido más de 5 % de la concentración de la sustancia inicial faltan.

La deducción. Después de peroralnogo de la recepción por los voluntarios sanos de las dosis una sola vez daklatasvira, marcado por el carbono С14 radioactivo ([14С]-daklatasvir), 88 % de toda la radioactividad desaparecían con kalom (53 % en el tipo no cambiado), 6.6 % se separaban con la orina (principalmente en el tipo no cambiado).

Después de la recepción repetida daklatasvira por los pacientes VGS-INQUINADOS, T1/2 daklatasvira variaba de 12 hasta 15 h. A los pacientes, que aceptaban daklatasvir en las pastillas de 60 mg con ulterior v/v por la introducción 100 mkg [13С, 15N]-daklatacvira, el claro general componía 4.24 l/ch.

Los pacientes con la infracción de la función de los riñones. La comparación de la cantidad AUC a los pacientes con la infección VGS y la función normal de los riñones (KK 90 ml/minas) y los pacientes con la infección VGS con las infracciones de la función de los riñones (KK 60 30 y 15 ml/minas,) ha mostrado el aumento AUC de 26 %, 60 % y 80 % (no vinculado AUC - 18 %, 39 %, 51 %) respectivamente. A los pacientes con la fase de terminal de la enfermedad de los riñones, exigente la realización de la hemodiálisis, se observaba el aumento AUC a 27 % (vinculado - a 20 %) en comparación con los pacientes con la función normal de los riñones. Estadístico populyatsionnyy el análisis de los pacientes con la infección VGS ha mostrado el aumento AUC a los pacientes con la insuficiencia fácil y moderada renal, sin embargo la cantidad de este aumento no es es clínico significativo para farmakokinetiki daklatasvira. En vista de un alto grado de la atadura daklatasvira con los proteínas, la realización de la hemodiálisis no influye sobre su concentración en la sangre. Los cambios de la dosis del preparado a los pacientes con la insuficiencia renal no es necesario.

Los pacientes con la infracción de la función del hígado. Las investigaciones farmakokinetiki daklatasvira en la dosis de 30 mg pasaban con la participación de los pacientes con la hepatitis Con con el grado fácil, moderado y pesado de la insuficiencia de hígado (las clases A-S por la escala Chayld-bebo) en comparación con los pacientes sin infracción de la función del hígado. Los valores Сmax y AUC daklatasvira (libre y vinculado a los proteínas) eran más abajo en existencia de la insuficiencia de hígado en comparación con los valores de estos índices a los voluntarios sanos, sin embargo el descenso dado de la concentración no era clínico significativo. Falta la necesidad del cambio de la dosis del preparado a los pacientes con la función violada del hígado.

Los pacientes de edad avanzada. En las investigaciones clínicas tomaban parte los pacientes de la edad avanzada (310 personas eran a la edad de 65 años y es mayor, y 20 - a la edad de 75 años y es mayor). Los cambios farmakokinetiki, también los perfiles de la eficiencia y la seguridad del preparado a los pacientes de edad avanzada no se observaba.

Suelo. Se observan las distinciones en general el claro (CL/F) daklatasvira, además CL/F a las mujeres más abajo, sin embargo la distinción dada no es es clínico significativo.

Las indicaciones:

El tratamiento de la hepatitis crónica Con a los pacientes con la enfermedad compensada del hígado (incluso la cirrosis) en las combinaciones siguientes del preparado daklatasvir:

— Con el preparado asunaprevir para los pacientes con el virus de la hepatitis del genotipo 1b;

— Con los preparados asunaprevir, peginterferon el alfa y ribavirin - para los pacientes con el virus de la hepatitis del genotipo 1.

El modo de la aplicación y la dosis:

El régimen recomendado dozirovaniya. La dosis recomendada del preparado de Daklinza compone 60 mg de 1 vez/sut independientemente de la recepción escribe. Debe aplicar el preparado en la combinación con otros medicamentos (cm. La tabla 1). Las recomendaciones de las dosis de otros medicamentos del esquema son dadas en las instrucciones correspondientes de la aplicación médica. La terapia se recomienda como a los pacientes antes que no recibía el tratamiento la hepatitis crónica Con, y los pacientes con la ineficacia que precede de la terapia.

La tabla 1. Los esquemas recomendados de la terapia del preparado de Daklinza durante el uso en la dosis de 60 mg de 1 vez/sut como parte de la terapia combinada

El cambio de la dosis y la suspensión de la terapia. Después del comienzo de la terapia el cambio de la dosis del preparado de Daklinza no se recomienda. El cambio de la dosis de otros medicamentos del esquema tiene que ponerse al corriente de las instrucciones correspondientes de la aplicación médica. Debe evitar la interrupción del tratamiento; sin embargo en caso de que la interrupción del tratamiento por cualquier preparado del esquema sea necesario por razón de las reacciones indeseables que han surgido, aplicar el preparado de Daklinza en forma de la monoterapia no debe.

Durante el tratamiento es necesario pasar el monitoring del cargamento virulento (la cantidad PНK VGS en la sangre del paciente). Los pacientes con inadecuado virusologicheskim por la respuesta durante el tratamiento con el grado bajo de la probabilidad alcanzarán UVO, también este grupo tiene una probabilidad del desarrollo de la resistencia. El cese del tratamiento se recomienda a los pacientes con virusologicheskim por la ruptura - el aumento del nivel de RNK VGS en más de 1 _log10 del nivel anterior.

La admisión de la dosis. En caso de la admisión de la recepción de la dosis siguiente del preparado de Daklinza al plazo hasta 20 h, el paciente debe aceptar el preparado lo más rápidamente posible y más seguir el esquema inicial de la terapia. Si a la admisión de la dosis ha pasado más de 20 h del tiempo planeado de la recepción del preparado, el paciente debe dejar pasar la recepción de esta dosis, la dosis siguiente del preparado debe ser aceptada en concordancia con el esquema inicial de la terapia.

Los pacientes con la insuficiencia renal. Los cambios de la dosis a los pacientes con la insuficiencia renal de cualquier grado no es necesario.

Los pacientes con la insuficiencia de hígado. Los cambios de la dosis a los pacientes con el grado fácil de la insuficiencia de hígado (la clase Y por la escala Chayld-bebo) no es necesario. En las investigaciones a fácil (la clase Y por la escala Chayld-bebo), moderado (la clase En por la escala Chayld-bebo) y pesado (la clase Con por la escala Chayld-bebo) la insuficiencia de hígado no era revelado los cambios significativos farmakokinetiki del preparado. La eficiencia y la seguridad de la aplicación a dekompensirovannoy no le es establecidas a la insuficiencia de hígado.

La terapia acompañante. Los fuertes inhibidores del isofermento 3А4 los sistemas del citocromo Р450 (CYP3A4). Debe bajar la dosis del preparado de Daklinza hasta 30 mg de 1 vez/sut en caso de la aplicación simultánea con los inhibidores potentes del isofermento CYP3A4 (usar la pastilla de 30 mg; no debe romper la pastilla de 60 mg) (cm. La sección "la Interacción con otros medicamentos y otras formas de la interacción"). La aplicación simultánea de los inhibidores potentes y moderados del isofermento CYP3A4 es contraindicada a la aplicación de los esquemas que incluyen el preparado Sunvepra.

Los inductores moderados del isofermento CYP3A4. Debe aumentar la dosis del preparado de Daklinza hasta 90 mg de 1 vez/sut (3 tab. 30 mg o 1 tab. 60 mg y 1 tab. 30 mg) a la aplicación simultánea de los inductores moderados del isofermento CYP3A4 (cm. La sección "la Interacción con otros medicamentos y otras formas de la interacción"). La aplicación simultánea de los inductores moderados del isofermento CYP3A4 es contraindicada a la aplicación de los esquemas que incluyen el preparado Sunvepra.

Los rasgos de la aplicación:

La aplicación al embarazo y la mamada. Даклатасвир+Асунапревир. Faltan las investigaciones adecuadas y bien controladas con la participación de las mujeres embarazadas. En las investigaciones en los animales a la aplicación daklatasvira en las dosis que superan recomendadas terapéuticas (en 4.6 veces (la rata) y en 16 veces (los conejos)), no es notado el impacto negativo al desarrollo intrauterino del fruto, mientras que unas aún más altas concentraciones del preparado (en 25 veces (la rata) y en 72 veces (los conejos)) han revelado los efectos negativos para la madre, así como para el fruto. Las mujeres de la edad genital deben usar los métodos eficaces de la contracepción durante el tratamiento prsparatom Daklinza y durante cinco semanas después de su terminación.

La aplicación de la combinación de Daklatasvir+Asunaprevir al embarazo es contraindicada. No sabe, si penentra daklatasvir en la leche materna. Daklatasvir penentraba en la leche materna laktiruyuschih a las ratas en las concentraciones que superan las concentraciones de plasma maternales en 1.7-2 veces, por eso para el período de tratamiento por el preparado de Daklinza debe cesar la mamada.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин. La aplicación ribavirina puede llamar los defectos del desarrollo del fruto, la muerte intrauterina y los abortos, por eso debe observar la precaución escrupulosa a la aplicación del esquema de la terapia, que incluye ribavirin. Es necesario la prevención de la llegada del embarazo a las pacientes mismas, así como a las mujeres, cuyas parejas sexuales reciben la terapia indicada. La terapia ribavirinom no debe comenzar hasta que las pacientes capaces a la procreación, y sus parejas sexuales del sexo masculino no usarán como mínimo 2 métodos eficaces de la contracepción que es necesario a lo largo de toda la terapia, así como durante no menos 6 meses después de su terminación. Durante este período es necesario cumplir los tests estandartizados del embarazo. Durante el uso peroralnyh de los medios preventivos en calidad de un de los modos de la prevención del embarazo se recomienda usar las altas dosis peroralnyh de los medios preventivos (que contienen no menos 30 mkg etinilestradiola en la combinación con noretindrona por el acetato/noretindronom).

La investigación de los interferones en las experiencias en los animales se juntaba con abortivnymi por los efectos, que posibilidad del desarrollo a la persona no puede ser excluida. Por eso a la aplicación de la terapia como a las pacientes, y sus socios debe aplicar la contracepción adecuada.

La aplicación a las infracciones de la función del hígado. Falta la necesidad del cambio de la dosis del preparado a los pacientes con la función violada del hígado.

La aplicación a las infracciones de la función de los riñones. Los cambios de la dosis a los pacientes con la insuficiencia renal de cualquier grado no es necesario.

La aplicación a los niños. La aplicación del preparado a los niños y los adolescentes de edad hasta 18 años es contraindicada (la eficiencia y la seguridad no son estudiadas).

Las instrucciones especiales. El preparado de Daklinza no debe usarse en forma de la monoterapia. De más de los 2000 pacientes incluidos en las investigaciones clínicas de la terapia combinada con el preparado por Daklinza, 372 pacientes tenían la cirrosis compensada (la clase Y por la escala Chayld-bebo). Las distinciones en los índices de la seguridad y la eficiencia de la terapia entre los pacientes con la cirrosis compensada y los pacientes sin cirrosis no se observaba. La seguridad y la eficiencia de la aplicación del preparado de Daklinza a los pacientes con dekompensirovannym por la cirrosis no es establecidas. No es necesario los cambios de la dosis del preparado de Daklinza a los pacientes con débil (la clase Y por la escala Chayld-bebo), moderado (la clase En por la escala Chayld-bebo) o pesado (la clase Con por la escala Chayld-bebo) por la infracción de la función del hígado.

La seguridad y la eficiencia de la terapia combinada por el preparado de Daklinza a los pacientes con el hígado trasplantado no es establecidas. Hay una experiencia limitada de la aplicación del preparado de Daklinza después del transplante del hígado.

El impacto daklatasvira al intervalo QTc era estimado en randomizirovannom la investigación platsebo-controlada sobre los voluntarios sanos. Las dosis una sola vez daklatasvira no tenían 60 mg y 180 mg es clínico el impacto significativo al intervalo QTc corregido por la fórmula de Federico (QTcF). Faltaba la intercomunicación significativa entre las concentraciones subidas daklatasvira en el plasma y el cambio QTc. Además la dosis una sola vez daklatasvira 180 mg corresponde a la concentración máximamente esperada del preparado en el plasma de la sangre a la aplicación clínica.

No era estudiada la aplicación del preparado para el tratamiento de la hepatitis crónica Con a los pacientes con la infección acompañante del virus de la hepatitis En o el virus de la inmunodeficiencia de la persona. El preparado de Daklinza contiene la lactosa: en 1 tab. 60 mg (la dosis diaria) contienen 115.50 mg de la lactosa.

Es necesario usar los métodos adecuados de la contracepción durante 5 semanas después de la terminación de la terapia Daklinzoy.

El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte, los mecanismos. Las investigaciones del impacto posible de la aplicación del preparado a la capacidad de dirigir los medios de transporte y trabajar con los mecanismos no era pasado. Si el paciente prueba el vértigo, la infracción de la atención, la vaguedad/descenso de la agudeza de la vista los datos NYA se notaban al uso del esquema del tratamiento con peginterferonom el alfa), que pueden influir en la capacidad de la concentración de la atención, debe abstenerse de la dirección de los medios de transporte y los mecanismos.

Los efectos secundarios:

Пpenapaт Daklinza se aplica solamente como parte de los esquemas de la terapia combinada. Debe ponerse al corriente del efecto secundario de los medicamentos que entran en el esquema del tratamiento, antes del comienzo de la terapia. Las reacciones indeseables medicinales (NLR), vinculado a la aplicación asunaprevira, peginterferona el alfa y ribavirina, son descritas en las instrucciones de la aplicación médica de los preparados dados.

La seguridad de la aplicación daklatasvira era estimada en 5 investigaciones clínicas sobre los pacientes con la hepatitis crónica Con 60 mg que recibían del preparado de Daklinza de 1 vez/sut en la combinación con asunaprevirom y/o peginterferonom el alfa y ribavirinom. Los datos de la seguridad de la aplicación son presentados más abajo por los regímenes del tratamiento.

Даклатасвир+Асунапревир. La seguridad de la aplicación daklatasvira en la combinación con asunaprevirom era estimada en 4х las investigaciones con la duración media de la terapia de 24 semanas. Más difundido (la frecuencia 10 % y son más alto) HЛР, observado en las investigaciones clínicas al uso del esquema de la terapia de Daklatasvir+Asunaprevir, había un dolor de cabeza (15 %) y la fatiga excesiva (12 %). La mayoría NLR eran débil y moderado por los pesos. 6 % de los pacientes han probado los fenómenos serios indeseables (SNYA), 3 % de los pacientes han cesado el tratamiento por razón del surgimiento NLR. Además fenómenos más difundidos indeseables (NYA), que llevan al cese del tratamiento, eran el aumento de la actividad ALT y ACT. En la investigación clínica de la terapia por los preparados de Daklatasvir+Asunaprevir durante las primeras 12 semanas del tratamiento la frecuencia informado NLR era análoga entre los pacientes que recibían platsebo, y los pacientes que recibían la terapia indicada.

NLR, que surgían cerca de ≥5 % de los pacientes con la hepatitis crónica Con a la aplicación de la combinación de Daklatasvir+Asunaprevir, son presentados más abajo. La frecuencia del surgimiento NLR es llevada en concordancia con la escala: muy a menudo (≥1/10), a menudo (≥1/100 y <1/10).

La tabla 2.

^Y - las reacciones secundarias, que enlace con la aplicación del preparado es posible por lo menos. Los datos unidos de algunas investigaciones.

Las reacciones indeseables que surgen menos que cerca de 5 % de los pacientes con la hepatitis crónica Con a la aplicación de la combinación de Daklatasvir+Asunaprevir: la eflorescencia de la piel, el picor de la piel, alopetsiya; zozinofiliya, trombotsitopeniya, la anemia; la subida de la temperatura del cuerpo, la indisposición, el escalofrío; el insomnio; el descenso del apetito, la incomodidad en el vientre, la cerradura, el dolor en la parte superior del vientre, la estomatitis, la inflamación del vientre, el vómito; el aumento el INFIERNO; el dolor en las articulaciones, rigidnost de los músculos; nazofaringit, el dolor en rotoglotke; el aumento de la actividad globulintransferazy gamma, SCHF, la lipasa, gipoalbuminemiya.

Daklatasvir en la combinación con asunaprevirom, peginterferonom el alfa y ribavirinom. La seguridad de la aplicación daklatasvira en la combinación con asunaprevirom, peginterferonom el alfa y ribavirinom era estimada en la investigación HALLMARK QUAD clínica con la duración media de la terapia de 24 semanas. Más difundido NLR (la frecuencia 15 % y son más alto), observado en las investigaciones clínicas al uso del esquema de la terapia de Daklatasvir+Asunaprevir+Peginterferon альфа+Рибавирин eran: la fatiga excesiva (39 %), el dolor de cabeza (28 %), el picor (25 %), la astenia (23 %), grippopodobnoe el estado (22 %), el insomnio (21 %), la anemia (19 %), la eflorescencia (18 %), alopetsiya (16 %), la irritabilidad (16 %) y la náusea (15 %). Los efectos secundarios adicionales que surgían a los pacientes con la hepatitis crónica Con al uso del esquema de la terapia de Daklatasvir+Asunaprevir+Peginterferon альфа+Рибавирин eran: La sequedad de la piel (15 %), el descenso del apetito (12 %), el dolor en los músculos (14 %), la fiebre (15 %), la tos (13 %), el ahoguío (11 %), neytropeniya (14 %), la linfopenia (1 %), la diarrea (14 %), el dolor en las articulaciones (9 %). La mayoría NLR eran débil y moderado por los pesos. 6 % de los pacientes eran registrados CHЯ. 5 % de los pacientes han cesado el tratamiento por razón de NYA, además más difundido NYA. Que llevan al cese del tratamiento, había una eflorescencia, la indisposición, el vértigo y neytropeniya.

En la investigación clínica de la terapia de Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterferon альфа+Рибавирин la frecuencia informado a las reacciones secundarias era análoga entre los pacientes que recibían platsebo, y los pacientes que recibían la terapia indicada, a excepción de 2 HЛP - la astenia y grippopodobnoe el estado. Indicado HЛP eran único, que surgían con la frecuencia el mínimo a 5 % más alto que entre los pacientes que recibían platsebo.

Los resultados de las investigaciones de laboratorio. Las desviaciones patalógicas de los índices de laboratorio de la norma de los 3-4 grados observados entre los pacientes con la hepatitis crónica Con, que recibían el tratamiento combinado por el preparado de Daklinza, son presentadas a la tabla 3.

La tabla 3. Las desviaciones patalógicas de los índices de laboratorio de la norma de los 3-4 grados observados en las investigaciones clínicas de la terapia por el preparado por Daklinza en la terapia combinada.

^Y - los resultados de las investigaciones de laboratorio eran clasificados por el sistema DAIDS para la clasificación del peso de los fenómenos indeseables de los adultos y los niños, la versión 1.0
- la frontera superior de la norma

Si cualesquiera de indicado en las instrucciones NLR se redoblan o habéis notado cualesquiera otros efectos secundarios no indicados en la instrucción, informen sobre esto al médico.

La interacción con otros medios medicinales:

En vista de que el preparado de Daklinza se aplica como parte de los esquemas combinados del tratamiento, debe ponerse al corriente de las interacciones posibles con cada uno los preparados del esquema. Al destino de la terapia acompañante debe observar las recomendaciones más conservadoras.

Daklatasvir es el sustrato izofermeta CYP3A4, por eso los fuertes inductores moderados y del isofermento CYP3A4 pueden bajar el nivel daklatasvira en el plasma y el efecto terapéutico daklatasvira. Los fuertes inhibidores del isofermento CYP3A4 pueden subir syvorotochnuyu la concentración daklatasvira. Daklatasvir es también el sustrato de la P-glicoproteína de transporte (Р-gp), pero la aplicación común de los medios que influyen solamente sobre la propiedad Р-gp (sin impacto simultáneo al isofermento CYP3A), no bast para la recepción es clínico el impacto significativo a la concentración daklatasvira en el plasma.

Daklatasvir es el inhibidor P-gp, de transporte polipeptida de los aniones orgánicos (TPOA) 1B1 y 1B3 y el proteína de la resistencia del cáncer de la mama (BCRP). La aplicación del preparado de Daklinza puede subir la influencia de sistema de los medicamentos que son los sustratos de la R-glicoproteína o de transporte polipeptida de los aniones orgánicos 1B1/1B3 o BCRP que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reforzar los fenómenos indeseables. Debe observar la precaución a la aplicación común daklatasvira y los sustratos de los isofermentos/transportadores indicados, especialmente en caso de la banda estrecha terapéutica último.

Los preparados que aplicación junto con el preparado de Daklinza son contraindicados, enumerados en la tabla 4 (cm. También la sección de "la Contraindicación"):

La tabla 4. Los preparados, que aplicación junto con el preparado de Daklinza es contraindicado.

^Y - es llevada no la lista completa de las sustancias, indutsiruyuschih el isofermento CYP3A4

En la tabla 5 son presentadas las recomendaciones clínicas para las interacciones establecidas y potencialmente significativas medicinales del preparado de Daklinza con otros medicamentos. Es clínico los aumentos significativos de la concentración son designados por la insignia "↑", es clínico significativo la reducción - la insignia "↓" y la ausencia es clínica los cambios significativos - la insignia "↔".

La tabla 5. Las interacciones establecidas potencialmente significativas intermedicinales.

Las contraindicaciones:

— El preparado no debe se aplicarán en forma de la monoterapia;

— La hipersensibilidad a daklatasviru y/o cualquier de los componentes auxiliares del preparado;

— En la combinación con los fuertes inductores del isofermento CYP3A4 (a consecuencia del descenso de la concentración daklatasvira en la sangre y el descenso de la eficiencia), tales como:

- protivoepilepticheskie los medios (fenitoin, karbamazepin, el fenobarbital, okskarbazepin);

- Los medios antibacteriales (rifampitsin, rifabutin, rifapentim);

- De sistema GKS (deksametazon);

- Los medios vegetales (los preparados en base al Corazoncillo agujereado (Hypericum perforatum)).

— La aplicación simultánea de los inductores moderados del isofermento CYP3A4 es contraindicada a la aplicación de los esquemas que incluyen asunaprevir (cm. La instrucción al preparado de Sunvepra);

— En existencia de las contraindicaciones a la aplicación de los preparados del esquema combinado (asunaprevir y/o peginterferon альфа+рибавирин) - cm. Las instrucciones de la aplicación de los preparados correspondientes;

— El déficit de la lactasa, el carácter insufrible de la lactosa, glyukozo-galaktoznaya malabsorbtsiya;

— El embarazo y el período de la lactación;

— La edad hasta 18 años (la eficiencia y la seguridad no son estudiadas).

Con la precaución. Ya que el preparado se aplica en forma del esquema combinado, debe aplicar la terapia combinada con la precaución a los estados descritos en las instrucciones de la aplicación de cada preparado, que forma parte del esquema (asunaprevir y/o peginterferon el alfa y ribavirin).

La seguridad de la aplicación de la terapia combinada no era estudiada a los pacientes con dekompensirovannymi por las enfermedades del hígado, también a los pacientes después del transplante del hígado.

La aplicación común del preparado de Daklinza con otros preparados puede llevar al cambio de la concentración como daklatasvira, y las sustancias activas de otros preparados (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y "la Interacción con otros medicamentos").

La sobredosis:

De los síntomas de la sobredosis no es descrito.

En las investigaciones clínicas de la fase I a la aplicación del preparado a los voluntarios sanos en las dosis hasta 100 mg durante el período del tiempo por la duración hasta 14 días o la dosis una sola vez hasta 200 mg no se notaban las reacciones secundarias imprevistas. antidot a daklatasviru falta. El tratamiento de la sobredosis por el preparado debe incluir las medidas generales que apoyan, incluido el monitoring de los índices de las funciones vitalmente importantes y la observación del estado clínico del paciente. En vista de una alta atadura daklatasvira con los proteínas del plasma de la sangre, la realización de la dialisis a la sobredosis no es recomendable.

Las condiciones del almacenaje:

Debe guardar el preparado en el lugar, inaccesible para los niños, con la temperatura no más arriba 30 °s. El plazo de la validez - 2 años. No aplicar el preparado a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

14 piezas - blistery (2) - los paquetes de cartón.