Zolinzay

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 100 mg vorinostata en 1 cápsula.

Las sustancias auxiliares: la celulosa microcristallino, kroskarmelloza del sodio, el magnesio stearat.

La composición de la envoltura de la cápsula: el titán dioksid (Е171), la gelatina.

La composición denigraba: opakod negro (Opacode Black) S-1-17822 (la solución del glaseado de la goma laca 45 % en el etanol - 44.5 %, el colorante del hierro el óxido negro - 23.4 %, el butanol - 16.6 %, el isopropanol - 12.5 %, propilenglikol - 2 %, el amonio el hidróxido 28 % - 1 %) u opakod negro (Opacode Black) S-1-17823 (la solución del glaseado de la goma laca 45 % en el etanol - 44.5 %, el colorante del hierro el óxido negro - 23.4 %, el butanol - 2.2 %, el isopropanol - 26.9 %, propilenglikol - 2 %, el amonio el hidróxido 28 % - 1 %).

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. El preparado antioncótico, el inhibidor el histon-deatsetilazy. Vorinostat es el inhibidor potente el histon-deatsetilaz (HDAC) - HDAC1, HDAC2 y HDAC3 (la clase I), también HDAC6 (la clase II) (ПК50 <86 nmol/l). Estos fermentos catalizan otscheplenie atsetilovoy los grupos de lizinovyh de los restos de los proteínas, incluido los histones y los proteínas-factores de la transcripción. La actividad antioncótica vorinostata es condicionada por el aplastamiento de la actividad HDAC con la acumulación ulterior atsetilirovannyh de los proteínas, incluso los histones. Atsetilirovanie de los histones se acompaña transkriptsionnoy de la activación de los genes, incluido los genes-supressorov de los hinchazones, y su fuerza expresiva, a su vez, indutsiruet differentsirovku o apoptoz de las jaulas y el aplastamiento del crecimiento de tumor. La concentración vorinostata, necesario para la acumulación atsetilirovannyh de los histones, condiciona también la parada del ciclo celular, differentsirovku o apoptoz de las jaulas modificadas.

Según las investigaciones sobre las culturas celulares vorinostat indutsiruet apoptoz en la banda ancha de las jaulas modificadas (de tumor). Sobre las culturas de las jaulas de tumor vorinostat ha demostrado adicional o sinergichnuyu la actividad durante el uso común con otros tipos de la terapia antioncótica, incluso la actinoterapia y la quimioterapia por los inhibidores de las quinasas, los preparados citotóxicos y los inductores differentsirovki de las jaulas. In vivo es mostrada la actividad antioncótica vorinostata sobre la banda ancha de los modelos del cáncer a los roedores, incluyendo el modelo ksenotransplantatov de los tumores malignos de la próstata, la mama y el intestino gordo de la persona.

Farmakokinetika. La absorción. Después de la recepción una sola vez dentro vorinostata en la dosis de 400 mg al mismo tiempo con la comida grasa a los pacientes con refrakternym o retsidiviruyuschim por el cáncer difundido los valores medios ± la desviación AUC estandartizada, Cmax y la mediana (banda) Tmax han compuesto 5.5±1.8 mkmol/l×ch, 1.2±0.62 mkmol/l y 4 (2-10) h respectivamente. Después de la recepción una sola vez dentro del preparado en la dosis de 400 mg en ayunas los valores AUC medios, Cmax y las medianas Тmах han compuesto 4.2±1.9 mkmol/l×ch, 1.2±0.35 mkmol/l y 1.5 (0.5-10) h respectivamente. Así, la recepción simultánea vorinostata con la comida grasa se acompaña del aumento (a 33 %) la cantidad de la absorción y el descenso insignificante de la velocidad de la absorción (el aumento Тmах en 2.5) en comparación con la recepción del preparado en ayunas. En total, se supone que estas desviaciones insignificantes farmakokineticheskih de los parámetros no tienen el valor clínico.

A la recepción repetida dentro vorinostata en la dosis de 400 mg al mismo tiempo con la comida del valor AUC, Cmax y las medianas Тmах en el estado equiponderante han compuesto 6.0±2.0 mkmol/l×ch, 1.2±0.53 mkmol/l y 4 (0.5-14) h respectivamente.

La distribución. En la banda de las concentraciones de plasma de 0.5 hasta 50 mkg/ml la atadura vorinostata con los proteínas del plasma compone aproximadamente 71 %. Vorinostat penentra rápidamente a través de platsentarnyy la barrera a las ratas y los conejos a la introducción en las dosis diarias de 15 mg/kg y 150 mg/kg respectivamente (que corresponde al valor menor de la exposición, que a la persona según AUC0-24), con el logro transplatsentarnogo del equilibrio aproximadamente a través de 30 minas después de la introducción.

El metabolismo. Las vías básicas del metabolismo vorinostata son las reacciones glyukuronizatsii y la hidrólisis con ulterior β - la oxidación. Eran medidas las concentraciones de plasma de dos metabolitov - O-glyukuronida vorinostata y 4-anilino-4-oksobutanovoy los ácidos. Los dos metabolita farmakologicheski son inactivos. En comparación con vorinostatom, en el estado equiponderante la exposición O-glyukuronida vorinostata y 4-anilino-4-oksobutanovoy los ácidos supera la exposición vorinostata aproximadamente en 4 y 13 veces respectivamente.

Las investigaciones pasadas in vitro sobre los microsiluros del hígado de la persona indican a la biotransformación insignificante del preparado por los fermentos del sistema del citocromo Р450.

La deducción. Vorinostat principalmente metaboliziruetsya en el hígado, en el tipo no cambiado por los riñones desaparece menos de 1 % de la dosis introducida, por consiguiente, renal ekskretsiya no juega prácticamente el papel en la deducción del preparado del organismo. Después de cumplir el estado equiponderante en la orina descubrían dos farmakologicheski inactivo metabolita vorinostata - O-glyukuronid vorinostata en la cantidad 16±5.8 del % de la dosis introducida vorinostata y 4-anilino-4-oksobutanovuyu el ácido en cantidad de 36 ± 8,6 % de la dosis introducida vorinostata. Así, la cantidad descubierto en la orina no cambiado vorinostata y dos indicado metabolitov ha compuesto por término medio 52±13.3 del % de la dosis introducida vorinostata. T1/2 vorinostata y ello O-glyukuronid metabolita ha compuesto cerca de 2 h, y T1/2 4-anilino-4-oksobutanovoy los ácidos ha compuesto alrededor de 11 h.

Farmakokinetika cerca de los grupos especiales de los pacientes. Según el análisis del volumen limitado dado a los suelos, la raza y la edad de los pacientes no prestaban es clínico el impacto significativo en farmakokineticheskie los parámetros vorinostata.

Los parámetros Farmakokinetichesky vorinostata a los niños y los adolescentes hasta 18 años no son estudiados.

Vorinostat es contraindicado a la aplicación a los pacientes con la insuficiencia de hígado del grado pesado y no es recomendado a la aplicación a los pacientes con la insuficiencia de hígado del grado moderado. Las recomendaciones dadas son fundadas en los resultados primarios que pasan farmakokineticheskih de las investigaciones a los pacientes con fácil, moderado (la bilirrubina general en 1.5-3 es más alta VGN) y pesado (la bilirrubina general más de en 3 veces es más alto VGN) los grados de la insuficiencia de hígado. Estas investigaciones suponen que a los pacientes con el grado pesado de la insuficiencia de hígado después de la recepción vorinostata el riesgo dozozavisimoy de la toxicidad más alto que a los pacientes sin infracciones de la función del hígado.

En total, de la investigación vorinostata excluyen a los pacientes con el grado pesado de la insuficiencia de hígado. Hay sin embargo un número limitado de los pacientes con la insuficiencia de hígado del grado moderado, que eran incluidos en las investigaciones clínicas. No es descubierto es clínico la distinción significativa en el desarrollo de los efectos secundarios vinculados a la función del hígado, a los pacientes con las infracciones de hígado en la anamnesia en comparación con los pacientes sin tales.

Los parámetros Farmakokinetichesky del preparado a los pacientes con la insuficiencia renal no son estudiados. Debe notar que renal ekskretsiya no es involucrado en la deducción vorinostata del organismo.

Las indicaciones:

— El tratamiento del linfoma de la piel T-celular, que progresa, persistiruet o retsidiviruet, a pesar de la terapia pasada de sistema.

El modo de la aplicación y la dosis:

El preparado aceptan dentro durante la comida. Debe tragar las cápsulas enteramente, sin abrir.

La dosis recomendada compone 400 mg de 1 vez/sut.

En caso del surgimiento del carácter insufrible la dosis posible es bajada a environ 300 mg de 1 vez/sut - durante 5 días consecutivos por semana, si es necesario.

El tratamiento pasan al logro del control completo (la ausencia de los indicios de la progresión ulterior) o antes de la aparición de los indicios de la toxicidad inaceptable.

La corrección de la dosis no les es necesario a los pacientes de la edad avanzada.

Los rasgos de la aplicación:

La aplicación al embarazo y la mamada. Las investigaciones adecuadas y rigurosamente controladas clínicas de la aplicación del preparado de Zolinzay al embarazo no era pasado.

Las mujeres de la edad genital deben evitar el embarazo durante el tratamiento por el preparado de Zolinzay. Si la necesidad del tratamiento por el preparado de Zolinzay surge al embarazo o si el embarazo comienza durante el tratamiento, la paciente debe ser informada del daño potencial del tratamiento para el fruto.

Faltan los datos sobre la separación del preparado con la leche materna. Tomando en consideración que en la leche materna sekretiruetsya la mayoría de los medicamentos que Zolinzay puede llamar los efectos secundarios al niño, la alimentación de pecho durante el tratamiento por el preparado no es recomendable.

Las instrucciones especiales. Debe evitar el contacto del contenido de la cápsula con la piel y las membranas mucosas. Al contacto lavar escrupulosamente los polvos por el agua.

Al desarrollo durante la terapia de las infracciones por parte del sistema digestivo, incluso la náusea, el vómito y la diarrea, puede ser necesario el destino antiemético y protivodiareynyh de los medios. Para la profiláctica de la deshidratación y el mantenimiento elektrolitnogo del equilibrio se recomienda pasar regidratatsiyu y la completación de los electrólitos. A la presencia del paciente de la náusea, el vómito y la diarrea antes del comienzo del tratamiento es necesario eliminarlos ante la aplicación del preparado de Zolinzay.

La terapia puede acompañarse del preparado de Zolinzay del desarrollo dozozavisimyh trombotsitopenii y la anemia. Si durante el tratamiento por el preparado de Zolinzay hay esencialmente un descenso del número trombotsitov y/o el nivel de la hemoglobina, debe reducir la dosis del preparado o temporalmente cesar el tratamiento.

Según los datos que hay durante el tratamiento es posible el desarrollo de tales complicaciones como emboliya de la arteria neumónica y la trombosis de las venas profundas. Es necesario la observación escrupulosa de los pacientes, especialmente con la anamnesia sobrecargada, para la revelación oportuna de los síntomas embolii de la arteria neumónica y la trombosis de las venas profundas.

Las investigaciones de la aplicación del preparado de Zolinzay a los pacientes con la insuficiencia de hígado son limitadas. En razon de estas investigaciones no es recomendable la recepción del preparado a los pacientes con el grado moderado de la insuficiencia de hígado.

Debe pasar el monitoring de la concentración de la glucosa en la sangre, especialmente a los pacientes con ya diabetes que hay o el riesgo del desarrollo de la diabetes. Puede ser necesario el destino del régimen y/o gipoglikemicheskoy las terapias.

Debe pasar el monitoring escrupuloso de los parámetros de la análisis de sangre clínica y bioquímica, incluso las concentraciones de los electrólitos del plasma, la glucosa y la creatinina no es más raro que 1 vez en 2 semanas en los primeros 2 meses del tratamiento, posteriormente - mensualmente.

Según las investigaciones clínicas la eficiencia y la seguridad del preparado de Zolinzay a los pacientes de la edad avanzada (son mayores 65 años) era comparable a tales a más joven (hasta 65 años). La corrección de la dosis depende de la edad no es necesario.

El uso en la pediatría. La seguridad y la eficiencia del preparado a los niños no es estudiadas.

El impacto a la capacidad de la conducción de autotransporte y la dirección de los mecanismos. No hay datos, que permiten suponer posible negativo los impactos del preparado de Zolinzay a la capacidad de la dirección de autotransporte o los mecanismos difíciles.

Los efectos secundarios:

A la recepción del preparado en la dosis de 400 mg de 1 vez/sut son más característicos 4 grupos siguientes de los efectos secundarios: por parte del sistema digestivo (la diarrea, la náusea, la anorexia, el descenso de la masa del cuerpo, el vómito, la cerradura, el descenso del apetito, la sequedad en la boca), las reacciones generales (el sentimiento del cansancio, el escalofrío), por parte del sistema de la hematopoyesis (trombotsitopeniya, la anemia) y la infracción de las degustaciones (disgevziya).

Los efectos secundarios, que se encuentran muy a menudo (≥1/10), a los pacientes con el linfoma de la piel T-celular, los Zolinzay, que recibían el preparado, en la dosis de 400 mg de 1 vez/sut, son descritos más abajo.

Por parte del sistema de la hematopoyesis: muy a menudo - trombotsitopeniya, la anemia.

Por parte del cambio de las sustancias: muy a menudo - la anorexia, el descenso del apetito.

Por parte del sistema digestivo: muy a menudo - la diarrea, la náusea, la sequedad en la boca, el vómito, la cerradura.

Por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo - alopetsiya.

Por parte del sistema kostno-muscular: muy a menudo - los espasmos musculares.

Por parte del sistema nervioso: muy a menudo - disgevziya.

Las reacciones generales: muy a menudo - el sentimiento del cansancio, el escalofrío.

Los datos de laboratorio e instrumentales: muy a menudo - la reducción de la masa del cuerpo, el aumento de la concentración de plasma de la creatinina.

De muy a menudo efectos secundarios enumerados más arriba que se encuentran 3-5 grado del peso tenían los siguientes: trombotsitopeniya (5.8 %), la anemia (2.3 %), la anorexia (2.3 %), el descenso del apetito (1.2 %), la náusea (3.5 %), los espasmos musculares (2.3 %), el sentimiento del cansancio (2.3 %), el escalofrío (1.2 %), el descenso de la masa del cuerpo (1.2 %). Ni un de los efectos secundarios no tenía 5 grados del peso.

El perfil de los efectos secundarios a los pacientes que recibían otras dosis del preparado, era análogo. Al tratamiento por el preparado de Zolinzay en las dosis que superan 400 mg de 1 vez/sut, se aumentaba la frecuencia más expresado trombotsitopenii, la anemia y el sentimiento del cansancio.

Los efectos secundarios pesados. En las investigaciones clínicas a los pacientes con el linfoma de la piel T-celular observaban los siguientes vinculados al tratamiento, los efectos secundarios serios (independientemente de la dosis del preparado).

La definición de la frecuencia de las reacciones secundarias: a menudo (> 1/100 y <1/10), infrecuentemente (> 1/1000 y <1/100).

Las enfermedades infecciosas y parasitarias: infrecuentemente - la bacteriemía estreptocócica.

Por parte del sistema de la hematopoyesis: a menudo - trombotsitopeniya, la anemia.

Por parte del cambio de las sustancias: a menudo - la deshidratación.

Por parte del sistema cardiovascular: infrecuentemente - la trombosis de las venas profundas, la hipotensión arterial.

Por parte del sistema respiratorio: a menudo - emboliya de las ramas de la arteria neumónica.

Por parte del sistema digestivo: infrecuentemente - la diarrea, las hemorragias gastrointestinales, la náusea, el vómito, la isquemia del hígado.

Por parte del sistema nervioso: infrecuentemente - ishemichesky la hemorragia cerebral, la síncopa.

Las infracciones generales: infrecuentemente - el dolor en los pechos, la muerte (la etiología desconocida), pireksiya.

El cese del tratamiento. En el subgrupo de los pacientes con el linfoma de la piel T-celular, los Zolinzay, que recibían el preparado, en la dosis de 400 mg de 1 vez/sut, 10.5 % preekratili el tratamiento en relación al desarrollo de los efectos secundarios condicionados por el preparado por Zolinzay, en particular, con la anemia, angionevroticheskim por el hinchazón, la astenia, el dolor en el pecho, la trombosis de las venas profundas, ishemicheskim por la hemorragia cerebral, la letargia, emboliey de las ramas de la arteria neumónica, las manifestaciones de la piel y el fallecimiento.

El cambio de la dosis. En el subgrupo de los pacientes con el linfoma de la piel T-celular, los Zolinzay, que recibían el preparado, en la dosis de 400 mg de 1 vez/sut, cerca de 10.5 % de los pacientes fue necesario bajar la dosis del preparado de Zolinzay en relación a los efectos secundarios, en particular, por el aumento de la concentración de plasma de la creatinina, el descenso del apetito, la hipocaliemía, la leucopenia, neytropeniey, trombotsitopeniey y el vómito. La duración media antes de la aparición del primer efecto secundario que ha traído consigo el descenso de la dosis del preparado, ha compuesto 42 días (de 17 a 263 días).

Los datos de laboratorio e instrumentales. Las desviaciones de los parámetros de laboratorio observaban a los 86 pacientes que recibían el preparado en la dosis diaria de 400 mg, y al 1 paciente que recibía el preparado en la dosis diaria de 350 mg.

El aumento de la concentración de plasma de la glucosa observaban cerca de 69 % de los pacientes con el linfoma de la piel T-celular, además desplazamientos expresados (3 grados) eran notados solamente cerca de 5.8 % de los pacientes. El enlace de la hiperglicemia con el tratamiento pasado es establecido cerca de 4.7 % de los pacientes con el linfoma de la piel T-celular, que recibían el preparado en la dosis diaria de 400 mg.

Tranzitornoe, el aumento no expresado de la concentración de plasma de la creatinina se observaba cerca de 47.1 % de los pacientes con el linfoma de la piel T-celular.

Proteinuriya se observaba cerca de 51.4 % de los pacientes inquiridos. La importancia clínica proteinurii no es establecida.

La deshidratación. En vista de los casos, que se observaban en las investigaciones clínicos, de la deshidratación examinada como seria, vinculada con tratamiento el efecto secundario, los pacientes recomendaban observar el régimen bebible - no menos 2 l del líquido por día para el mantenimiento de la hidratación adecuada. Después de la ejecución de la recomendación dada la frecuencia de los episodios de la deshidratación ha bajado.

El efecto secundario a los pacientes con otros (no por el linfoma de la piel T-celular) las enfermedades. Los pacientes recibían el preparado a propósito de los hinchazones sólidos u otros onkogematologicheskih (no el linfoma de la piel T-celular) las enfermedades en calidad de la monoterapia o en la combinación con otros preparados antioncóticos. Los efectos secundarios, vinculados al tratamiento, en esta populación de los pacientes eran comparables en total al perfil de los efectos secundarios observados a los pacientes con el linfoma de la piel T-celular. La frecuencia de los efectos secundarios separados en esta populación de los pacientes era más alta. Observado solamente en las populaciones de los pacientes con los hinchazones sólidos y otros onkogematologicheskimi por las enfermedades los efectos secundarios incluían: Los episodios singulares de la infracción de la vista y el rumor, la disfagia, la astenia, el dolor en el vientre, divertikulit, giponatriemiyu, nemelkokletochnyy el cáncer fácil, la hemorragia del hinchazón, el síndrome De Giyena-Barre, la insuficiencia renal, la demora de la orina, la tos, la hemoptisis, los episodios de la hipertensión arterial y vaskulity.

La interacción con otros medios medicinales:

Los anticoagulantes - las derivadas kumarina. A la recepción simultánea del preparado de Zolinzay y kumarinovyh de los anticoagulantes rara vez a los pacientes observaban el alargamiento protrombinovogo del tiempo y el aumento MHO. A la necesidad del tratamiento simultáneo por el preparado de Zolinzay y las derivadas kumarina se recomienda pasar el monitoring escrupuloso de los parámetros del enrollamiento de la sangre.

Otros inhibidores el histon-deatsetilaz. No debe fijar el preparado de Zolinzay al mismo tiempo con otros inhibidores el histon-diatsetilaz (en particular, con valproevoy por el ácido) en vista de la suma posible característico para esta clase de los preparados de los efectos secundarios. Al tratamiento simultáneo por el preparado de Zolinzay y valproevoy por el ácido observaban el desarrollo expresado (4 grados) trombotsitopenii con la hemorragia gastrointestinal y la anemia.

La interacción con otros medios medicinales. Vorinostat aplasta que participan en el metabolismo de otras medicinas mikrosomalnye los isofermentos del sistema del citocromo CYP solamente en las altas concentraciones (ПК50> 75 mkmol/l). El estudio de la fuerza expresiva de los genes en gepatotsitah la persona ha revelado la posibilidad potencial del aplastamiento de la actividad de los isofermentos CYP2C9 y CYP3A4 vorinostatom en las concentraciones de ≥10 mkmol/l, e.d. que superan farmacológico. Por consiguiente, en la práctica clínica el impacto vorinostata en farmakokinetiku de otros medicamentos no se espera. Ya que los isofermentos del sistema del citocromo CYP participan en la transformación metabólica del preparado, no se espera la interacción medicinal al destino simultáneo vorinostata con los preparados que aplastan o indutsiruyuschimi los isofermentos del sistema del citocromo CYP. Sin embargo las investigaciones especiales sobre el estudio de la interacción medicinal con vorinostatom no pasaban.

Las contraindicaciones:

— La sensibilidad excesiva a los componentes del preparado;

— El grado pesado de la insuficiencia de hígado;

— La edad infantil y de adolescentes hasta 18 años;

— El embarazo;

— El período de la lactación (la alimentación de pecho).

Con la precaución: el grado moderado de la insuficiencia de hígado; tromboembolii en la anamnesia; la náusea inicial, el vómito y la diarrea (deben ser eliminados antes del comienzo del tratamiento); la diabetes y el riesgo del desarrollo de la diabetes.

La sobredosis:

La información especial sobre el tratamiento de la sobredosis del preparado de Zolinzay no existe. En las investigaciones pasadas clínicas eran estudiadas las dosis siguientes máximas diarias del preparado: 600 mg (1 vez/sut), 800 mg (por 400 mg de 2 veces/sut) y 900 mg (por 300 mg de 3 veces/sut). A los pacientes, que recibían el preparado en la dosis que superaba recomendada en investigación (pero la dosis no máxima estudiada), no observaban ningunos efectos secundarios.

Los efectos farmacológicos del preparado pueden asistir después de la deducción del preparado de la sangre (e.d. observarse a los valores de cero de la concentración de plasma activo vorinostata).

El tratamiento: en caso de la sobredosis es necesario comenzar las medidas estandartizadas que apoyan: la desaparición del preparado que no se ha absorbido de ZHKT, la observación de los índices de la actividad vital y el destino (en caso necesario) la terapia que apoya. Los datos sobre la eficiencia de la dialisis para la deducción vorinostata no existen.

Las condiciones del almacenaje:

Debe guardar el preparado en el lugar, inaccesible para los niños, con la temperatura no más arriba 30 °s. El plazo de la validez - 3 años.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

120 piezas de las cápsulas - los frascos (1) - los paquetes de cartón.