Inviraza

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: sakvinavir 500 mg (en el tipo sakvinavira mezilata 571.5 mg);

Las sustancias auxiliares: povidon К30 40 mg, la lactosa el monohidrato de 38.5 mg, kroskarmelloza del sodio de 45 mg, la celulosa microcristallina de 95 mg, el magnesio stearat 10 mg;

Las sustancias de la envoltura: gipromelloza 7.929 mg, el titán dioksid 4.887 mg, el talco de 4.61 mg, el colorante del hierro el óxido de 0.645 mg amarillos, el colorante del hierro el óxido de 0.369 mg rojos, triatsetin 1.559 mg.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. El mecanismo de la acción.
El preparado antiretrovirusnyy, el inhibidor proteazy el HIV.
Proteaza el HIV es el fermento esencial virulento necesario para el proceso de la fisión específica virulento estructural polipeptidov Gag y Gag-Pol. Estos virulento polipeptidy contienen la parte de la fisión, que es discernida solamente proteazoy el HIV y blizkorodstvennymi virulento proteazami.
Sakvinavir - peptidopodobnyy el análogo estructural de estas partes de la fisión - es el inhibidor selectivo y convertible proteazy el HIV, previene la formación de las partículas de pleno valor infecciosas virulentas.
La actividad protivovirusnaya in vitro
Sakvinavir manifiesta protivovirusnuyu la actividad como respecto a las stockvacunas de laboratorio, y clínico izolyatov el HIV-1 con los valores ЕС50 típicos Y la CE 90 (las concentraciones que aplastan 50 % y 90 % de la actividad proteazy los HIV), que varían de 1 hasta 10 nmol/ml y de 5 hasta 50 nmol/ml, respectivamente. La actividad antivírica sakvinavira in vitro era estimada sobre la línea inquinada de las T-jaulas y las culturas primarias humanas de los linfocitos y monotsitov. La actividad antivírica in vitro se observaba conforme al juego izolyatov el HIV-1 del grupo De m, excepto kledov En (Y, AE, Con, D, G,) y el HIV-2 con los valores ЕС50 de 0.3-2.5 nmol/ml. En presencia de 50 % del suero humano de la sangre o la glicoproteína alfa1-agria (1 mg/ml) protivovirusnaya la actividad sakvinavira se disminuye por término medio en 25 y 14 veces, respectivamente.
La resistencia a sakvinaviru
La actividad protivovirusnaya acerca del genotipo inicial y fenotipa
Genotípico y fenotipicheskie los criterios clínicos que pronostican la eficiencia clínica sakvinavira, reforzado ritonavirom, eran recibidos después de la realización de los análisis retrospectivos de las investigaciones clínicas, también el análisis del grupo grande de los pacientes hospitalizados.
Era mostrado que inicial fenotip relativamente sakvinavira (el cambio de la sensibilidad acerca del patrón; el test PhenoSense) es prognosticheskim el factor virusologicheskogo de la respuesta. La primera reducción virusologicheskogo de la respuesta se observaba a la reducción de la sensibilidad más de en 2.3 veces. Positivo virusologichesky la respuesta no se observaba al descenso de la sensibilidad más de en 12 veces.
Es revelado 9 kodonov proteazy (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), vinculado con la reducción virusologicheskogo de la respuesta a la terapia sakvinavirom en la combinación con ritonavirom (1000/100 mg de 2 veces por día), a los pacientes antes que no aceptaban sakvinavir. La presencia de 3 y más mutaciones condicionaba la respuesta bajada a la terapia sakvinavirom/ritonavirom.
La intercomunicación entre la cantidad de las mutaciones dadas que condicionan la resistencia a sakvinaviru, y virusologicheskim por la respuesta era confirmada durante la investigación independiente clínica que incluye la populación de los pacientes, que recibían antes una terapia más intensa, incluso 54 % de los pacientes recibían antes sakvinavir (р=0.0133, cm. La tabla 1). La mutación G48V, que era determinada antes in vitro como la mutación, característico para sakvinavira, asistía primeramente a 3 pacientes. De todos estos pacientes de la respuesta a la terapia no era recibido.

La tabla 1. La respuesta Virusologichesky en sakvinavir/ritonavir, stratifitsirovannyy por la cantidad de las mutaciones iniciales que condicionan la resistencia a sakvinaviru

La cantidad de las mutaciones iniciales que condicionan la resistencia a саквинавиру*	Los pacientes hospitalizados La estaca-en de los pacientes que no recibían antes el tratamiento sakvinavirom		El análisis KI retrospectivo La estaca-en de los pacientes no que recibían/recibían antes el tratamiento sakvinavirom
	N=138	El cambio de la concentración del HIV-1 RNK en el plasma de la sangre en 12-20 semanas en comparación con inicial	N=114	El cambio de la concentración del HIV-1 RNK en el plasma de la sangre en 4 semana en comparación con inicial
0	35	-2.24	2	-2.04
1	29	-1.88	3	-1.69
2	24	-1.43	14	-1.57
3	30	-0.52	28	-1.41
4	9	-0.18	40	-0.75
5	6	-0.11	17	-0.44
6	5	-0.30	9	0.08
7	0	-	1	0.24

* La Escala de las mutaciones juntadas con sakvinavirom: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

La eficiencia
Era pasada la comparación de la eficiencia y la seguridad de la terapia sakvinavirom en las cápsulas suaves de gelatina en la combinación con ritonavirom (1000 mg/100 de mg de 2 veces por día) y dos nukleozidnymi (NIOT) o nenukleozidnymi por los inhibidores de vuelta transkriptazy (NNIOT) y la terapia indinavirom en la combinación con ritonavirom (800 mg/100 de mg de 2 veces por día) y dos NIOT/NNIOT a más de 300 pacientes (que recibían/no que recibían el tratamiento por el inhibidor proteazy el HIV antes). La combinación sakvinavira con ritonavirom era caracterizada bolshey virusologicheskoy por la actividad en comparación con la combinación indinavira y ritonavira, además el cambio del tratamiento fijado era examinado en la cualidad virusologicheskoy los fracasos (la investigación 1).
Era pasada la comparación de la eficiencia y la seguridad de la terapia sakvinavirom en las cápsulas suaves de gelatina en la combinación con ritonavirom (1000 mg/100 de mg de 2 veces por día) y dos NIOT/NNIOT y la terapia lopinavirom en la combinación con ritonavirom (400 mg/100 de mg de 2 veces por día) y dos NIOT/NNIOT a 324 pacientes (que recibían/no que recibían el tratamiento por el inhibidor proteazy el HIV antes). Ni un paciente del grupo de la terapia lopinavirom/ritonavirom no aceptaba lopinavir ante randomizatsiey, mientras que 16 pacientes del grupo de la recepción sakvinavira/ritonavira aceptaban sakvinavir antes (la investigación 2).

La tabla 2. Las características demográficas de los pacientes de las investigaciones pasadas *

	Sakvinavir/ritonavir	Indinavir/ritonavir	Sakvinavir/ritonavir	Lopinavir/ritonavir
	N=148	N=158	N=161	N=163
Suelo (de hombre)	82 %	74 %	81 %	76 %
La raza (evropeoidnaya/negroide / mongoloidnaya) (el %)	86/9/1	82/12/4	75/19/1	74/19/2
La edad, la mediana, los años	39	40	40	40
La fase Con (la clasificación CDC) (el %)	32 %	28 %	32 %	31 %
Los pacientes que no aceptaban antes antiretrovirusnye los preparados (el %)	28 %	22 %	31 %	34 %
Los pacientes que no aceptaban antes los inhibidores proteazy los HIV (el %)	41 %	38 %	48 %	48 %
La mediana del valor inicial del HIV-1 RNK, log10 de las copias/ml (la dispersión)	4.0 (1.7-5.1)	3.9 (1.7-5.2)	4.4 (3.1-5.1)	4.6 (3.5-5.3)
La mediana del número inicial de las jaulas CD4 †, las jaulas/mm3 (la dispersión)	272 (135-420)	280 (139-453)	241 (86-400)	239 (95-20)

† los Datos son recibidos del informe de las investigaciones clínicas

La tabla 3. Los resultados de la terapia en las investigaciones pasadas † (en 48 semanas).

Los resultados	Sakvinavir/ritonavir	Indinavir/ritonavir	Sakvinavir/ritonavir	Lopinavir/ritonavir
Es comenzado el tratamiento fijado, n del (%)	148 (94 %)	158 (99 %)	161 (94 %)	163 (98 %)
Es anulado el tratamiento fijado, n del (%)	40 (27 %)	64 (41 %)	48 (30 %)	23 (14 %)
	Р=0.01		Р=0.001
El fracaso Virusologichesky a los pacientes ITT/е*#	36/148 (24 %)	41/158 (26 %)	53/161 (33 %)	29/163 (18 %)
	Р=0.76		Р=0.002
El índice de los pacientes con el cargamento virulento <50 copias/ml en 48 semanas, IТТ/е#	97/144 (67 %)	106/154 (69 %)	90/158 (57 %)	106/162 (65 %)
	0.05 ‡		Р=0.12
El índice de los pacientes con el cargamento virulento <50 copias/ml en 48 semanas, los pacientes que se encuentran sobre el tratamiento	82/104 (79 %)	73/93 (78 %)	84/113 (74 %)	97/138 (70 %)
	0.05 ‡		Р=0.48
La mediana del aumento del número CD4 de las jaulas en 48 semanas (jaulas/mm3)	85	73	110	106

*Для de las dos investigaciones: para los pacientes incluidos en la investigación con el cargamento virulento <de 200 copias/ml, virusologicheskaya el fracaso estaba determinado como ≥200 copias/ml. La investigación 1: para los pacientes incluidos en la investigación con el cargamento virulento de ≥200 copias/ml, virusologicheskaya el fracaso estaba determinado como cualquier aumento ≥0.5 log y/o el cargamento virulento de ≥50000 copias/ml en 4 semanas, ≥5000 copias/ml en 12 semanas, o el cargamento virulento de ≥200 copias/ml en 24 semanas etc. la Investigación 2: cualquier aumento ≥0.5 log sobre la visita separada; ≤0.5 log el descenso, si el cargamento virulento de ≥200 copias/ml en 4 semanas;
≤1.0 log el descenso del valor inicial, si el cargamento virulento de ≥200 copias/ml en 12 semanas; y el cargamento virulento de ≥200 copias/ml en 24 semanas.
#ITT/е = todos los pacientes incluidos en la investigación / sometidos tratamiento.
†Данные son recibidos del informe de las investigaciones clínicas.
‡ las publicaciones Dadas de la investigación 1.

El impacto a los índices EKG

El impacto del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en las dosis de 1000/100 mg de 2 veces en los día (las dosis terapéuticas) y 1500/100 mg de 2 veces en el día (las dosis terapéuticas que superan) al intervalo QT en 20 h para 3 día de la recepción del preparado era estudiado en la investigación doble ciega con el diseño de 4 componentes cruzado, platsebo y el control activo (moksifloksatsin 400 mg cada día) con la participación de los voluntarios sanos (de hombre y el sexo femenino) de edad de 18 a 55 años (N=59).
Tomando en consideración dado a de 14 días anterior farmakokineticheskogo las investigaciones con la aplicación de las dosis repetidas, en que máximo farmakokineticheskaya la exposición era alcanzada para 3 día de la recepción del preparado, en calidad del punto para la realización de la apreciación era escogido el 3 día. Los valores Cmах medios a la recepción del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en las dosis de 1000/100 mg de 2 veces en los día y 1500/100 mg de 2 veces en el día para 3 día de la investigación a los voluntarios sanos aproximadamente en 3 y 4 veces eran más altos, respectivamente, que los valores Cmах medios en el estado equiponderante a la recepción del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en la dosis de 1000/100 mg de 2 veces en el día cerca del HIV-inquinados de los pacientes.
En la investigación pasada para la apreciación adecuada de los cambios del intervalo QT en los grupos distintos se usaba el índice QTcS, específico para la investigación dado, (el intervalo QT corregido acerca de los valores iniciales, recibido antes del comienzo de la recepción del preparado (dense predose-baseline correction), y depende de CHSS (como la enmienda Fridericia)).
Para 3 día la frontera superior los 95 % unilaterales del intervalo confidencial para el valor máximo de la diferencia media de los índices QTcS entre los dos grupos de la recepción de la sustancia activa (Invirazay en la combinación con ritonavirom en las dosis terapéuticas y las dosis que superan terapéuticas) y el grupo platsebo ha compuesto> 10 milisegundos (msek) (cm. La tabla 4). Era revelado que Invirazay en la combinación con ritonavirom en las dosis que superan terapéuticas, ejerce una influencia más significativa sobre el intervalo QT en comparación con las dosis terapéuticas. Cerca de la mayoría de los participantes de la investigación (89 % de los pacientes a la recepción de las dosis terapéuticas y 80 % de los pacientes que recibían los preparados en las dosis, que superaban terapéutico) QTcS eran <450 msek, y ni a un participante el intervalo QTc no era> 500 msek (cm. También la sección «la Medida de la prevención»).

La tabla 4. El índice del valor máximo medio ddQTcS † (msek) para 3 día para la terapia por el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en las dosis terapéuticas, en las dosis que superan terapéuticas, y para el control activo (moksifloksatsin) a los voluntarios sanos.

El tratamiento	El punto temporal de la apreciación después de la recepción del preparado	El índice del valor máximo medio ddQTcS	La falta estandartizada	La frontera superior 95 % DI para ddQTcS
Invirazay/ritonavir 1000/100 mg de 2 veces en el día	12ч	18.86	1.91	22.01
Invirazay/ritonavir 1500/100 mg de 2 veces en el día	20 h	30.22	1.91	33.36
Moksifloksatsin ^	4ч	12.18	1.93	15.36

†Выведенная la diferencia entre los índices QTcS (el intervalo QT corregido acerca de los valores iniciales, recibido antes del comienzo de la recepción del preparado, específico para la investigación dada) en el grupo, que recibían el tratamiento activo, y en el grupo platsebo.
^priem 400 mg solamente para 3 día. La nota: en la investigación el índice QTcS para los hombres ajustaba las cuentas por la fórmula QT/RR0.319, y para las mujeres - QT/RR0.337 que corresponde a la enmienda Fridericia (QTcF=QT/RR0.333).

En la investigación dada para 3 día el alargamiento del intervalo PR> 200 msek se observaba cerca de 40 % de los pacientes que recibían el preparado Invirazay/ritonavir en la dosis de 1000/100 mg de 2 veces en el día, y cerca de 47 % de los pacientes que recibían el preparado Invirazay/ritonavir en la dosis de 1500/100 mg de 2 veces en el día. Cerca de 3 % de los pacientes que recibían moksifloksatsin en calidad del control activo, y cerca de 5 % de los pacientes del grupo platsebo se observaba el alargamiento PR> 200 msek. El valor máximo del cambio medio del intervalo PR en comparación con el índice antes del comienzo de la recepción de los preparados ha compuesto 25 msek en el grupo, los Invirazay/ritonavir, que recibían el preparado, en la dosis de 1000/100 mg de 2 veces en el día, y 34 msek en el grupo, los Invirazay/ritonavir, que recibían el preparado, en la dosis de 1500/100 mg de 2 veces en el día (cm. También la sección «la Medida de la prevención»).
De los casos "piruetnoy" las taquicardias (torsade des pointes) y el alargamiento del intervalo QT> 500 msek en la investigación no se observaba. A algunos pacientes no es posible excluir el enlace entre el desarrollo a la síncopa o presinkopalnogo los estados y el alargamiento del intervalo PR. El valor clínico de los cambios dados que se observaban a los voluntarios sanos, no es conocido para el HIV-inquinados de los pacientes que reciben el preparado Invirazay/ritonavir, debe evitar sin embargo el aumento de la dosis del preparado De Invirazay/ritonavir más de 1000/100 mg de 2 veces en el día.
Los datos Doklinichesky de la seguridad
Kantserogennost'
No era revelado ninguna actividad cancerígena sakvinavira a la introducción del preparado a las ratas y los ratones a lo largo de 2 años. La exposición sakvinavira en el plasma (AUC) a estas especies equivalía aproximadamente 37 % y 85 % de la exposición sakvinavira a las personas a la recepción del preparado de Invirazay y ritonavira en las dosis de 1000/100 mg de 2 veces por día.
Mutagennost
En las investigaciones in vitro en mutagennost y genotoksichnost (en caso necesario - con la activación metabólica) era mostrado que sakvinavir no presta mutagennoy la actividad como a las jaulas bacteriales (el test de Eymsa), y a las jaulas de los mamíferos (la jaula fácil chino homyachkov V79/HPRT-tect con гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазой). Sakvinavir no llama las mutaciones cromosómicas in vivo (el test micronuclear de los ratones) o in vitro en los linfocitos humanos, también no llama el daño primario del ADN in vitro (reparativnyy la síntesis del ADN).
El impacto en fertilnost
En las investigaciones sobre las ratas no era descubierto el impacto negativo a la función reproductiva y fertilnost a los valores de la exposición del preparado (AUC), los componentes son aproximados 33 % de la exposición a las personas a la recepción del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en las dosis recomendadas de 1000/100 mg de 2 veces por día.
Teratogennost
En las investigaciones sobre las ratas y los conejos no se observaba embriotoksicheskogo o teratogennogo los impactos sakvinavira a los valores de la exposición del preparado (AUC), los componentes son aproximados 32 % de la exposición a las personas a la recepción del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en las dosis recomendadas de 1000/100 mg de 2 veces por día.

Farmakokinetika. La absorción. A la recepción de la dosis una sola vez del preparado de 600 mg después de la recepción de la comida de muchas calorías la bioaccesibilidad absoluta sakvinavira compone 4 %, variando de 1 % hasta 9 %. Lo más probable la bioaccesibilidad es limitada por la combinación del efecto de la absorción incompleta y el metabolismo expresado "del primer paso» a través del hígado. Era mostrado que el valor pH no juega el papel grande en el aumento considerable de la bioaccesibilidad, el embajador que se observa de la recepción de la comida.
A la recepción de las dosis repetidas después de la comida (25-600 mg de 3 veces por día) se notaban bolshee el aumento de la exposición sakvinavira (en 50 veces), que con el aumento proporcional de la dosis (en 24 veces). Después de la recepción repetida sakvinavira (600 mg de 3 veces por día) cerca del HIV - de los pacientes inquinados el área bajo la curva "la concentración-tiempo" en el estado equiponderante (AUC) en 2.5 veces es más alta (95 % el intervalo confidencial (DI), 1.6-3.8), que después de la recepción una sola vez.
A los voluntarios AUC sanos después de la recepción de 600 mg sakvinavira componía en ayunas 24 ng * h/ml (el coeficiente de la variación 33 %), después de la recepción de la comida (48 g la ardilla, 60 g de los hidratos de carbono, 57 g de las grasas, 1006 kcal) - 161 ng * h/ml (el coeficiente de la variación 35 %).
La recepción de la comida aumenta la concentración máxima sakvinavira con 3.0 ng/ml hasta 35.5 ng/ml y el tiempo de su logro con 2.4 hasta 3.8 h. El impacto semejante de la comida continúa durante 2 h después de la comida. Por eso es necesario realizar la recepción del preparado de Invirazay no más tarde de 2 h después de la comida.
En la investigación cruzada cerca del HIV-inquinados de los pacientes que recibían el preparado Invirazay en la combinación con ritonavirom 1000/100 mg de 2 veces por día primero en ayunas (tres recepciones consecutivas), y luego después de la recepción de la comida de muchas calorías (46 g de las grasas, 1091 kcal) (tres recepciones consecutivas), AUC0-12 sakvinavira equivalía 10320 ng * h/ml y 34926 ng * h/ml, respectivamente. A todos los pacientes (excepto uno) se notaba el logro de los valores de la concentración mínima equiponderante del preparado (Cssmin) más arriba valores inferiores de la banda terapéutica a la recepción en ayunas. Con todo eso, debe aceptar el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom durante 2 h después de la comida.
Cerca del HIV-inquinados de los pacientes que recibían sakvinavir 600 mg de 3 veces en el día después de la comida, AUC y la concentración máxima en el plasma (Cmах) aproximadamente superaban dos veces tales a los voluntarios sanos al régimen análogo dozirovaniya.
Sakvinavir en las cápsulas suaves de gelatina de 200 mg o sakvinavir en las pastillas cubiertas con la envoltura, 500 mg en la combinación con ritonavirom en las dosis de 400/400 mg o 1000/100 mg dos veces al día abastecen la exposición semejante o grande de sistema sakvinavira a lo largo de 24 h, que con el aumento de la dosis sakvinavira en las cápsulas suaves de gelatina de 200 mg hasta 1200 mg / frota la vez en el día.
La diarrea no influye sobre la absorción sakvinavira, también la recepción misma del preparado no presta el impacto a los parámetros de la absorción gastrointestinal.
Sakvinavir es el sustrato para el proteína de la estabilidad MDR1 (R-glicoproteína) plural medicinal.
La distribución
Se distribuye bien en las telas. El volumen medio de la distribución en el estado equiponderante después de v/v las introducciones de 12 mg - 700 l (el coeficiente de la variación 39 %). El enlace con los proteínas del plasma - 98 %, no depende de la concentración del preparado (15-700 ng/ml). Sakvinavir (a la recepción de 600 mg de 3 veces por día) no está determinado en el líquido cerebroespinal.
El metabolismo
Se somete al metabolismo considerable de hígado. El metabolismo rápido hasta mono- y di - gidroksilirovannyh de las derivadas inactivas oposreduetsya a través del sistema del citocromo Р450 se realiza por el isofermento CYP3A4, que responde por más de 90 % del metabolismo de hígado (la investigación in vitro). Después de v/v las introducciones 66 % que circula sakvinavira se descubren en el tipo no cambiado, la otra parte - en el tipo metabolitov que corresponde al metabolismo extensivo "del primer paso» al hígado.
El claro de sistema después de v/v infuzii 6 36 y 72 mg, sakvinavira alto compone 1.14 l/h/kg (el coeficiente de la variación 12 %) que supera ligeramente la hemorragia de hígado.
El período de la semideducción del preparado del organismo compone 7 h.
La deducción
En 4 días después de la recepción |4С-саквинавира dentro de (600 mg) 88 % y 1 % de la radioactividad se descubren en kale y la orina, respectivamente.
En 4 días después de la introducción intravenosa 14S-sakvinavira (10.5 mg) 81 % y 3 % de la radioactividad se descubren en kale y la orina, respectivamente.
Después de la recepción dentro de 13 % que circula en el plasma sakvinavira era presentado en el tipo no cambiado, la otra parte - en el tipo metabolitov.

Farmakokinetika en los grupos especiales clínicos.
Farmakokinetika del preparado de Invirazay a los pacientes con la insuficiencia renal no era estudiado.
La insuficiencia de hígado
El impacto de la infracción de la función del hígado en equiponderante farmakokinetiku sakvinavira en la combinación con ritonavirom era estudiado con la participación del HIV-inquinados de los pacientes (N=7) con la infracción moderada de la función del hígado (la clase En (7-9 puntos) por la escala Chayld-bebo). La investigación dada incluía el grupo de control del HIV-inquinados de los pacientes (N=7) con la función normal del hígado, correspondiente a los pacientes investigados por la edad, el suelo, la masa del cuerpo y el consumo del tabaco. Cerca del HIV-inquinados de los pacientes con la infracción moderada de la función del hígado medios (el % el coeficiente de la variación) los valores AUC0-12 y Cmах sakvinavira componían 24.3 (102 %) mg * h/ml y 3.6 (83 %) mg/ml, respectivamente. Los valores correspondientes en el grupo de control componían 28.5 (71 %) mg de *ch/ml y 4.3 (68 %) mg/ml. Relativamente AUC0-12 y Cmах medio geométrico farmakokineticheskih de los parámetros a los pacientes con la infracción de la función del hígado a farmakokineticheskim a los parámetros de los pacientes con la función normal del hígado (90 % DI) componía 0.7 (0.3-1.6) que permite suponer aproximadamente 30 % la reducción farmakokineticheskoy las exposiciones a los pacientes con la infracción moderada de la función del hígado. Cerca del HIV-inquinados de los pacientes con la infracción moderada de la función del hígado de la corrección de la dosis sakvinavira no es necesario (cm. La sección «los Rasgos de la aplicación por las mujeres embarazadas, las mujeres durante la alimentación de pecho, los niños y los adultos que tienen las enfermedades crónicas» y la sección «la Medida de la prevención»). No es revelado los impactos del suelo en farmakokinetiku del preparado de Invirazay a una sola vez peroralnom la recepción de 600 mg a los voluntarios sanos. A la investigación de la bioequivalencia sakvinavira en las cápsulas de 200 mg y las pastillas cubiertas con la envoltura, 500 mg en la combinación con ritonavirom es descubierta una más alta exposición sakvinavira a las mujeres (AUC a 56 %, Cmах a 26 %), independientemente de la masa del cuerpo y la edad. Es clínico las distinciones significativas de la eficiencia y la seguridad del régimen registrado dozirovaniya sakvinavira a los hombres y las mujeres no es revelado. La terapia sakvinavirom en la combinación con ritonavirom en las dosis de 1000/100 mg era reconocida seguro y eficaz cerca de los dos suelos.
El impacto de la raza en farmakokinetiku sakvinavira no era estudiado.
El estudio farmakokineticheskih de los parámetros a los niños hasta 16 años y adulto es mayor de 65 años no era pasado.

Las indicaciones:

Como parte de la terapia combinada con ritonavirom y otros antiretrovirusnymi por los medios para el tratamiento de los pacientes adultos inquinados por el HIV-1.

El modo de la aplicación y la dosis:

¡Invirazay es fijado solamente en la combinación con ritonavirom!
Se recomienda rigurosamente observar el régimen prescrito de la recepción de los preparados.
Dentro, en el tiempo o no más tarde de 2 horas después de la recepción de la comida.
El régimen estandartizado dozirovaniya los Adultos y los adolescentes es mayor de 16 años:
- En la combinación con ritonavirom (el régimen intensivo): Invirazay 1000 mg de 2 veces en el día y ritonavir 100 mg de 2 veces en el día en la combinación con otros antiretrovirusnymi por los preparados; el preparado de Invirazay y ritonavir aceptan dentro al mismo tiempo y no más tarde de 2 horas después de la recepción de la comida;
- En la combinación con otros inhibidores proteazy el HIV: el conocimiento con las dosis recomendadas y los efectos secundarios posibles de otros antiretrovirusnyh de los preparados debe estudiar las instrucciones de su aplicación.
Dozirovanie en los casos especiales
Durante el surgimiento de los fenómenos pesados de la toxicidad debe interrumpir el tratamiento sakvinavirom. A consecuencia del aumento posible de las concentraciones de plasma a la terapia combinada con otros antiretrovirusnymi por los preparados (por ejemplo, con ritonavirom) puede ser necesario el cambio de las dosis de los inhibidores proteazy el HIV.
Las recomendaciones por dozirovaniyu cerca de los grupos especiales de los pacientes son indicadas en la sección «al Rasgo de la aplicación por las mujeres embarazadas, las mujeres durante la alimentación de pecho, los niños y los adultos que tienen las enfermedades crónicas».

Las medidas de la prevención
Ante el comienzo de la terapia
Invirazay es fijado solamente en la combinación con ritonavirom.
Es necesario informar a los pacientes que sakvinavir no cura el HIV-infección y que a ellos pueden desarrollarse las enfermedades, juntadas a ella, incluso las infecciones oportunistas. Es necesario informar también sobre la posibilidad del desarrollo de los fenómenos indeseables a la aplicación combinada de algunos preparados.
Las infracciones de la conductibilidad del corazón y repolyarizatsii
Se observaba dozozavisimoe el alargamiento de los intervalos QT y PR a los voluntarios sanos que recibían el preparado Invirazay en la combinación con ritonavirom.
Invirazay en la combinación con ritonavirom es contraindicada a los pacientes con el alargamiento connatural o documentalmente confirmado adquirido del intervalo QT, elektrolitnymi por las infracciones, especialmente con la hipocaliemía no corregida. La presencia en la anamnesia familiar del paciente de los casos de la muerte súbita a la edad joven permite suponer la presencia del alargamiento connatural del intervalo QT.
El preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom es contraindicado a la aplicación con algunos preparados, que poseen al mismo tiempo farmakokineticheskim la interacción y la capacidad de alargar los intervalos QT y/o PR (cm. La sección de "la Contraindicación" y «la Interacción con otros medicamentos y los productos alimenticios»).
No es recomendable la aplicación del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom por los pacientes al mismo tiempo que reciben otros medicamentos, que poseen la capacidad del alargamiento del intervalo QT. En caso de necesidad el uso común debe observar la precaución y pasar la investigación electrocardiográfica durante el surgimiento de los síntomas de la arritmia. Debe observar la precaución a la aplicación del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom a los pacientes con las enfermedades acompañantes estructurales del corazón, las infracciones de la conductibilidad del corazón, ishemicheskoy por la enfermedad del corazón o kardiomiopatiey, ya que tales pacientes tienen el riesgo subido del desarrollo de las infracciones de la conductibilidad cordial.
Debe cesar la terapia por el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en caso del surgimiento de las arritmias significativas, el alargamiento del intervalo QT o PR. Más a menudo los cambios del intervalo QT vinculado al preparado, son posibles a las mujeres y las personas de la edad avanzada.
No debe superar las dosis recomendadas del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom, ya que el grado del alargamiento de los intervalos QT y PR puede crecer con el aumento de la concentración del preparado.
La aplicación del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en la dosis de 2000 mg de 1 vez en el día/100 de mg de 1 vez en el día no es recomendable, ya que el impacto de la combinación semejante al riesgo del alargamiento del intervalo QT no era estudiado.
Los pacientes que comienzan la terapia el preparado Invirazay en la combinación con ritonavirom: antes del comienzo de la terapia debe pasar la investigación electrocardiográfica. No debe fijar el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom, si el intervalo QT> 450 msek. Los pacientes con el intervalo QT <450 msek en 3-4 días después del comienzo de la terapia deben pasar la investigación repetida electrocardiográfica. Debe cesar la terapia por el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom, si el intervalo QT> 480 msek, o si el intervalo QT se ha aumentado en más de 20 msek en comparación con el valor inicial.
Los pacientes que continúan la terapia el preparado Invirazay en la combinación con ritonavirom, a la necesidad del destino de la terapia acompañante en los preparados, capaz de alargar el intervalo QT; o los pacientes que reciben la terapia los preparados, capaz de alargar el intervalo QT, a la necesidad del destino de la terapia en el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom, y si la terapia alternativa falta, y la utilidad supera el riesgo: antes del comienzo de la terapia acompañante es necesario pasar la investigación electrocardiográfica. No debe fijar la terapia acompañante, si el intervalo QT> 450 msek (cm. La sección «la Interacción con otros medicamentos y (o) los productos alimenticios»). Es necesario pasar la investigación repetida electrocardiográfica, si inicialmente el intervalo QT <450 msek. Si el intervalo QT> 480 msek o el intervalo QT se ha aumentado en más de 20 msek después de la asociación de la terapia acompañante, el médico de cabecera, depende de la situación clínica, debe tomar la decisión de la anulación del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom o/y la terapia acompañante.
Cerca del HIV-inquinados de los pacientes con la infracción fácil y moderada de la función del hígado de la corrección de la dosis no es necesario (los datos son limitados). Después del comienzo de la terapia sakvinavirom a los pacientes con la hepatitis En o Con, la cirrosis, el alcoholismo crónico y/o otras enfermedades del hígado se observaban los casos de la agravación de la enfermedad del hígado o el desarrollo de la hipertensión portal que se acompañaba de la ictericia, la ascitis, los hinchazones y la várice varicosa del esófago (a algunos pacientes con el fallecimiento). La Relación entre la causa y el efecto entre el desarrollo de la hipertensión portal y la terapia sakvinavirom no es establecida. Debe escrupulosamente monitorirovat los síntomas y los indicios gepatoksichnosti.
A través de los riñones desaparece la parte insignificante del preparado, por eso originariamente corregir la dosis del preparado a los pacientes con la infracción de la función de los riñones no es necesario. Sin embargo las investigaciones a los pacientes con la insuficiencia pesada renal no era pasado, en relación a esto debe observar la precaución a la aplicación sakvinavira por tales pacientes.
Infantil y la edad avanzada
La eficiencia y la seguridad sakvinavira cerca del HIV-inquinados de los niños (es más menor 16 años) no son establecidas. La información sobre la aplicación del preparado de Invirazay sin ritonavira (el régimen no intensivo) a los niños falta, hay solamente la información limitada sobre la aplicación sakvinavira en las cápsulas suaves de gelatina (el régimen no intensivo) los niños. Tomando en consideración la concentración considerablemente menor sakvinavira en el suero de la sangre en comparación con los adultos, los niños no deben aplicar el preparado de Invirazay sin ritonavira. A la aplicación sakvinavira en las cápsulas suaves de gelatina (50 mg/kg de 2 veces en el día) junto con nelfinavirom o ritonavirom a los niños la exposición sakvinavira se aumentaba considerablemente. A la aplicación simultánea con ritonavirom, la exposición sakvinavira puede ser hasta 2 veces más, que la exposición a los adultos que aceptan sakvinavir en las cápsulas suaves de gelatina por 1200 mg de 3 veces en el día.
La experiencia de la aplicación a los pacientes es mayor de 60 años es limitado.
A los pacientes que reciben los inhibidores proteazy los HIV, son descritos los casos por primera vez la diabetes revelada, la hiperglicemia o la descompensación de la diabetes acompañante.
En algunos casos la hiperglicemia era bruscamente expresado, se acompañaba a veces ketoatsidozom. Además a muchos pacientes tenían lugar las enfermedades acompañantes a veces que exigían el destino los preparados, que poseen la capacidad de subir la concentración de la glucosa en la sangre y llamar el desarrollo de la diabetes o la hiperglicemia. La Relación entre la causa y el efecto entre la terapia por los inhibidores proteazy el HIV y el desarrollo de la hiperglicemia y la diabetes no es establecida.
Al tratamiento por los inhibidores proteazy el HIV son descritos los casos del reforzamiento de las hemorragias, incluso la formación espontánea de los hematomas hipodérmicos y las hermatrosis a enfermo de la hemofilia del tipo Y y el S. A algunos pacientes tenían que aumentar la dosis del factor del enrollamiento de la sangre VIII. Más de en la mitad de los casos el tratamiento por el inhibidor proteazy el HIV era continuado o recomenzado. Se puede suponer la relación entre la causa y el efecto de estos fenómenos indeseables con la aplicación de los inhibidores proteazy el HIV, aunque el mecanismo del efecto semejante no es estudiado. Enfermo de la hemofilia es necesario advertir del reforzamiento posible de las hemorragias.
La nueva distribución de la grasa
Durante la realización combinado antiretrovirusnoy las terapias se notaba la nueva distribución o el depósito de la grasa, incluso la obesidad por el tipo central, el depósito de la grasa en dorzalnoy las superficies del cuello y la espalda («la giba de toro»), la reducción del tejido celular subcutáneamente-de grasa de las extremidades, el aumento de las mamas a expensas de los sedimentos grasosos, también "kushingoid" (la persona redondeada, lunada, la hiperhemia de la persona, tulovischnyy el tipo de la obesidad, el depósito del tejido grasoso en nadklyuchichnyh los fosos). La nueva distribución del tejido grasoso se junta a tales infracciones metabólicas, como gipertriglitseridemiya, la hipercolesteremia, insulinorezistentnost y la hiperglicemia. El peso de estas infracciones varía dentro de la clase, así como entre las clases antiretrovirusnyh de los preparados (los inhibidores proteazy el HIV, nenukleozidnye los inhibidores de vuelta transkriptazy, nukleozidnye los inhibidores de vuelta transkriptazy). A los factores que sube el riesgo del desarrollo lipodistrofii, se refieren: La edad avanzada, la duración de la terapia, la aplicación stavudina, gipertriglitseridemiya, giperlaktatemiya. La diagnosis incluye la apreciación fizikalnyh de los indicios de la nueva distribución del tejido grasoso, la investigación de la glicemia y los lípidos de la sangre. En caso del descubrimiento de los cambios dados debe examinar el problema del cambio antiretrovirusnoy las terapias y/o tomar las medidas dirigidas a la corrección de las desviaciones semejantes (por ejemplo, el destino gipolipidemicheskih de los medios). En la actualidad el mecanismo del desarrollo de las infracciones metabólicas y las consecuencias lejanas, tales como el aumento del riesgo de las enfermedades cardiovasculares, no son conocido.
La aplicación del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en las dosis es más grande 1000/100 mg de 2 veces por día se acompaña habitualmente del aumento de la frecuencia de los fenómenos indeseables, puesto que las concentraciones sakvinavira en el plasma en la presencia ritonavira se aumentan. En algunos casos la aplicación común sakvinavira y ritonavira llevaba a los fenómenos pesados indeseables, en general al desarrollo diabético ketoatsidoza y la infracción de las funciones del hígado, especialmente a los pacientes antes que sufrían de las enfermedades del hígado.
La interacción con otros medios medicinales y (o) los productos alimenticios
La aplicación simultánea del preparado de Invirazay (el régimen no intensivo), aceptado en las combinaciones con otros antiretrovirusnymi por los preparados, con rifabutinom, rifampitsinom o efavirenzom lleva a la reducción considerable de las concentraciones sakvinavira en el plasma, por eso la aplicación común de estos preparados no es recomendable. La dosis recomendada rifabutina, aceptado en las combinaciones con el preparado de Invirazay y ritonavirom, compone 150 mg una vez en 4 días. La información sobre la aplicación común sakvinavira, ritonavira y efavirenza es limitada. No debe fijar rifampitsin a los pacientes que acepta el preparado Invirazay con ritonavirom, en la combinación con otros antiretrovirusnymi por los preparados por el riesgo del desarrollo pesado gepatotsellyulyarnoy de la toxicidad.
No debe aplicar los fitopreparados que contienen el corazoncillo agujereados (Hypericum perforatum) y el extracto del ajo, en la combinación con el preparado de Invirazay (el régimen no intensivo), a consecuencia de la reducción posible de las concentraciones del preparado de Invirazay en el plasma y su eficiencia clínica.
A la aplicación simultánea del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom con los inhibidores GMG-KoA-reduktazy, en general con los preparados, metaboliziruemymi con la participación del citocromo Р450 ЗА4 (por ejemplo, simvastatin y lovastatin), es posible el aumento de las concentraciones de los inhibidores GMG-KoA-reduktazy en el plasma. Rara vez el aumento de las concentraciones simvastatina y lovastatina puede hacerse la causa del desarrollo de los fenómenos pesados indeseables, tales como mialgiya y rabdomioliz. Es necesario evitar la aplicación común de estos preparados. Con la precaución se recomienda aplicar el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom al mismo tiempo con atorvastatinom y tserivastatinom (al mínimo grado metaboliziruyutsya por medio del citocromo Р450 ЗА4). Debe reducir En este caso la dosis atorvastatina y tserivastatina. A la necesidad del destino de los inhibidores GMG-KOA - reduktazy se recomienda aplicar fluvastatin o pravastatin.
La aplicación del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom baja la concentración etinilestradiola. Por eso debe usar métodos otros o adicionales de la contracepción a la aplicación común del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom y estrogensoderzhaschimi peroralnymi por los anticonseptivos.
La aplicación simultánea sakvinavira en la combinación con ritonavirom y tipranavirom (el régimen doble intensivo) lleva al descenso considerable de las concentraciones sakvinavira en el plasma. Por eso la terapia común por estos preparados no es recomendable. La recepción simultánea digoksina y sakvinavira en la combinación con ritonavirom lleva al aumento considerable de las concentraciones digoksina en el plasma. Se recomienda aplicar los preparados dados con la precaución. Es necesario reducir la dosis digoksina y pasar el monitoring de sus concentraciones en el plasma.
La osteonecrosis. A pesar de que la etiología de la osteonecrosis se considere multifactorial (incluso el uso glyukokortikosteroidov, el consumo del alcohol, pesado immunosupressiyu, un alto índice de la masa del cuerpo), son registrados los casos de la osteonecrosis en particular a los pacientes con difundido por el HIV-infección y/o a largo combinado antiretrovirusnoy las terapias. Deben recomendar los pacientes llamar al médico durante el surgimiento del dolor en las articulaciones, el embarazo en las articulaciones o la dificultad del movimiento.
El síndrome inmune reaktivatsii
Cerca del HIV-inquinados de los pacientes que tienen la inmunodeficiencia pesada en el momento de la iniciación combinados antiretrovirusnoy las terapias, puede desarrollarse la respuesta inflamatoria en asimptomnuyu o rezidualnuyu la infección oportunista, o el reforzamiento de la sintomatología. Como regla, las reacciones dadas se observaban durante primero algunas semanas o los meses después del comienzo combinado antiretrovirusnoy las terapias. Los ejemplos característicos son tsitomegalovirusnyy retinit, generalizovannaya y/o ochagovaya mikobakterialnaya la infección y la neumonía llamada Pneumocystis carinii. Durante el surgimiento de cualquier síntoma de la inflamación debe pasar la diagnosis y fijar el tratamiento.
La diarrea crónica o mal'absorbtsiya
La información sobre la aplicación sakvinavira en el régimen intensivo a los pacientes que sufren de la diarrea crónica o malabsorbtsiey, falta.
Los datos sobre la eficiencia y la seguridad de la aplicación sakvinavira en el régimen no intensivo a tales pacientes son limitados y no permiten juzgar de la posibilidad de la recepción por ellos subterapevtichekih los niveles sakvinavira.

Los rasgos de la aplicación:

Los rasgos de la aplicación del preparado por las mujeres embarazadas, las mujeres durante la alimentación de pecho, los niños y los adultos que tienen las enfermedades crónicas
El embarazo y el período de la alimentación de pecho
Los experimentos en los animales no testimonian el efecto directo o indirecto que daña sakvinavira al desarrollo del embrión o el fruto, la corriente del embarazo, peri - y el puesto - natalnoe el desarrollo. La experiencia de la aplicación clínica del preparado a las mujeres embarazadas es limitada. A la aplicación sakvinavira en la combinación con otros antiretrovirusnymi por los preparados a embarazado, se comunicaba raramente sobre los defectos connaturales del desarrollo, las anomalías connaturales, también otras infracciones que no se acompañaban de las anomalías connaturales.
Durante el embarazo sakvinavir debe aplicar solamente en caso de que la utilidad posible para la madre justifica el riesgo potencial para el fruto.
De los datos recibidos en los animales y de la persona acerca de la penetración posible sakvinavira en la leche materna, no. Estimar los efectos secundarios posibles sakvinavira a los lactantes no parece posible, por consiguiente, debe cesar la mamada antes del comienzo del tratamiento sakvinavirom. No es recomendable amamantar el HIV-inquinado a las mujeres para evitar la transmisión del virus del HIV al niño.
Los pacientes con la insuficiencia de hígado
Cerca del HIV-inquinados de los pacientes con la infracción moderada de la función del hígado de la corrección de la dosis sakvinavira no es necesario. La insuficiencia pesada de hígado es la contraindicación al destino del preparado de Invirazay.
Los pacientes con la insuficiencia renal
A los pacientes con el grado fácil y moderado de la insuficiencia renal de la corrección de la dosis sakvinavira no es necesario. A la aplicación del preparado de Invirazay a los pacientes con la insuficiencia pesada renal debe manifestar la precaución.
La edad infantil
La eficiencia y la seguridad sakvinavira a los niños hasta 16 años no son establecidas. Hay una información limitada sobre el uso sakvinavira en las cápsulas suaves de gelatina (el régimen no intensivo) a los niños. La información sobre la aplicación del preparado de Invirazay sin ritonavira (el régimen no intensivo) a los niños falta. Tomando en consideración la concentración considerablemente menor sakvinavira en el suero de la sangre en comparación con los adultos, los niños no deben fijar el preparado de Invirazay sin ritonavira. Los Datos preliminares a los niños testimonian lo que a la aplicación sakvinavira en las cápsulas suaves de gelatina en la combinación con ritonavirom la concentración sakvinavira en el plasma supera tal a la aplicación sakvinavira en las cápsulas suaves de gelatina sin ritonavira.
La edad avanzada
La experiencia de la aplicación a los pacientes es mayor de 60 años es limitado. Los datos para la recomendación del régimen dozirovaniya faltan.

El impacto del preparado a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos
De las investigaciones especiales no era pasado. Los datos sobre la posibilidad del preparado de Invirazay de ejercer el impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte, por los mecanismos faltan. Sin embargo al trabajo con los coches y los mecanismos debe tomar en consideración el perfil de la seguridad del preparado.

Los efectos secundarios:

Los datos de las investigaciones clínicas
Los fenómenos más frecuentes indeseables con como mínimo enlace posible con el régimen reforzado ritonavirom, eran la diarrea, la náusea, la fatiga, el vómito, el meteorismo y los dolores en el vientre.
Para la descripción de la frecuencia de las reacciones secundarias que surgen a la aplicación sakvinavira, reforzado ritonavirom, se usan las categorías siguientes: muy a menudo (≥10 %) y a menudo (≥1 %, <10 %).

El sistema del organismo		Las reacciones indeseables
		El grado de peso 3-4	De todos los grados del peso
Por parte de la piel y el tejido celular subcutáneamente-de grasa	A menudo	Adquirido lipodistrofiya.	Adquirido lipodistrofiya, alopetsiya, la sequedad de la piel, la eccema, lipoatrofiya, la eflorescencia, el picor.
Por parte del sistema nervioso	A menudo		El dolor de cabeza, la neuropatía periférica, paresteziya, el vértigo, el cambio de las degustaciones.
Por parte de la esfera mental	A menudo		El descenso libido, la infracción del sueño.
Por parte de los órganos del tracto intestinal	Muy a menudo		La diarrea, la náusea.
	A menudo	La diarrea, la náusea, el vómito.	La inflamación del vientre, el vómito, el meteorismo, abdominalnye los dolores, el dolor en los departamentos superiores del vientre, la cerradura, la sequedad en la boca, la dispepsia, el eructo, la sequedad de los labios, la silla no formalizada.
De la parte kostnomyshechnoy los sistemas	A menudo		El espasmo muscular.
Por parte del sistema inmunitario	A menudo		Las reacciones de la hipersensibilidad.
Las infracciones de la alimentación y el metabolismo	A menudo	La diabetes.	La diabetes, la anorexia, el aumento del apetito.
Por parte del sistema respiratorio	A menudo		El ahoguío.
Por parte del sistema de la sangre y los órganos de la hematopoyesis	A menudo	La anemia.	La anemia.
Por parte de los índices de laboratorio	Muy a menudo		El aumento de la actividad AЛT y ACT; el aumento de la concentración de la colesterina; lipoproteidov de la densidad baja y los triglicéridos; trombotsitopeniya.
	A menudo		El aumento de la actividad de la amilasis, la concentración de la bilirrubina, la creatinina; el descenso de la hemoglobina; limfotsitopeniya; leykotsitopeniya.
Otro	A menudo	La fatiga.	La debilidad (astenia) general, la fatiga, la indisposición, el aumento del tejido grasoso.

Son más abajo llevadas las reacciones indeseables que se observaban a la recepción del preparado Invirazay en el régimen no intensivo.
Por parte del sistema nervioso: la hipoestesia, la infracción de la coordinación, la hemorragia intracraneal.
Por parte de la esfera mental: la confusión de la conciencia, la depresión, la alarma, la tentativa del suicidio, el insomnio, la infracción libido.
Por parte de la piel y el tejido celular subcutáneamente-de grasa: el síndrome de Stivensa-Dzhonsona, bulleznyy la dermatitis, la eflorescencia medicinal, las reacciones pesadas de la piel vinculadas a la infracción de la función del hígado.
Por parte de los órganos gepatobiliarnoy los sistemas: la ictericia, la hipertensión portal, la agudización de las enfermedades crónicas del hígado (con la infracción de la función del hígado de 4 grados).
Por parte del organismo en total: la fiebre, la ulceración de la membrana mucosa, el dolor en el tórax.
Por parte del sistema kostno-muscular: la debilidad muscular y la poliartritis.
Por parte del sistema de la sangre y los órganos de la hematopoyesis: la anemia hemolítica y neytropeniya.
Por parte de los órganos del tracto intestinal: la ascitis, la pancreatitis y la impracticabilidad intestinal.
Las infracciones de la alimentación y el metabolismo: el apetito bajado.
Los neoplasmas de buena calidad y malignos (incluyendo kisty y los pólipos): los papilomas de la piel, agudo mieloleykoz.
De la parte mochevydelitel'noy los sistemas: nefrolitiaz.
Por parte del sistema cardiovascular: el espasmo de los vasos periféricos.
Por parte de los índices de laboratorio: el aumento de la actividad kreatininfosfokinazy (KFK), la hiperglicemia, la hipoglicemia.

La observación postmarketingovoe
Por parte del sistema inmunitario: las reacciones de la hipersensibilidad.
Las infracciones de la alimentación y el metabolismo:

La diabetes o la hiperglicemia a veces que se acompaña ketoatsidozom;
lipodistrofiya: cerca del HIV-inquinados de los pacientes combinado antiretrovirusnaya la terapia se junta a la nueva distribución del tejido grasoso - lipodistrofiey, que incluye la atrofia de la grasa hipodérmica sobre la persona y las extremidades, el aumento vistseralnogo e intrabdominalnogo de la grasa, el aumento de las mamas y el depósito de la grasa en dorzalnoy las superficies del cuello y la espalda («la giba de toro»);
gipertriglitseridemiya, la hipercolesteremia, insulinorezistentnost, la hiperglicemia y giperlaktatemiya.
Por parte del sistema nervioso: la somnolencia, el calambre.
Por parte del sistema de la sangre y los órganos de la hematopoyesis: el reforzamiento de las hemorragias, incluso la formación espontánea de los hematomas hipodérmicos y las hermatrosis a los pacientes con la hemofilia del tipo Y y En, que reciben el tratamiento por los inhibidores proteazy el HIV.
Por parte de los órganos gepatobiliarnoy los sistemas: la hepatitis.
Por parte de kostno-muscular y el tejido conjuntivo: a la aplicación de los inhibidores proteazy el HIV, especialmente en la combinación con nukleozidnymi por los análogos, se comunicaba sobre el aumento de la actividad KFK, mialgii, miozite y es raro rabdomiolize. Son registrados los casos de la osteonecrosis, especialmente a los pacientes con los factores de uso general del riesgo, la infección, difundida por el HIV - o a largo combinado antiretrovirusnoy las terapias. La frecuencia es desconocida.
Por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías: la infracción de la función de los riñones.
Cerca del HIV-inquinados de los pacientes con la inmunodeficiencia pesada en el momento de la iniciación combinado antiretrovirusnoy las terapias puede desarrollarse la respuesta inflamatoria en asimptomnye o rezidualnye las infecciones oportunistas (el síndrome inmune reaktivatsii).

La interacción con otros medios medicinales:

En la mayoría de las investigaciones pasadas por la interacción medicinal era estudiada la aplicación del preparado de Invirazay en el régimen no intensivo. La información sobre la aplicación del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom (el régimen intensivo) es limitada. Los resultados recibidos durante las investigaciones sobre la aplicación del preparado por Invirazay en el régimen no intensivo, pueden por completo no reflejar los efectos de la aplicación del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom. En la sección dada es presentada la información completa sobre la interacción de los medicamentos, incluso los datos de las investigaciones pasadas con la aplicación sakvinavira en las cápsulas suaves de gelatina, antes presentado en el mercado.
Sakvinavir metaboliziruetsya por el isofermento CYP3A4 del sistema del citocromo Р450 es el sustrato para la R-glicoproteína (P-gp).
Los preparados, que metaboliziruyutsya por el isofermento CYP3A4 o influyen sobre la actividad del isofermento CYP3A4 y/o la R-glicoproteína, pueden cambiar farmakokinetiku sakvinavira. Análogamente sakvinavir puede cambiar farmakokinetiku de otros preparados que son el sustrato del isofermento CYP3A4 o la R-glicoproteína.
Ritonavir, como el inhibidor potente del isofermento CYP3A4 y la R-glicoproteína, puede ejercer el impacto en farmakokinetiku de otros preparados. Al destino de la terapia combinada debe tomar en consideración las interacciones posibles con ritonavirom.
Tomando en consideración los resultados recibidos a la aplicación del preparado por Invirazay en la combinación con ritonavirom por los voluntarios sanos en la relación dozozavisimogo del alargamiento de los intervalos QT y PR (cm. Las secciones de "la Contraindicación", «la Medida de la prevención», «el grupo Farmakoterapevtichesky»), los efectos aditivos respecto al alargamiento de los intervalos QT y PR pueden surgir a la aplicación de los preparados de las clases siguientes: antiaritmicheskie los medios LA o III clase, neyroleptiki, tritsiklicheskie los antidepresivos, los inhibidores fosfodiesterazy del 5 tipo (ИФДЭ-5), separados antibacterial y los preparados antihistamínicos, también otros medicamentos (cm. Más abajo). Estos efectos aditivos pueden llevar al aumento del riesgo del surgimiento zheludochkovyh de las arritmias, especialmente "piruetnoy" las taquicardias (torsade des pointes). Así, debe evitar la recepción común del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom y los medicamentos enumerados, en existencia de otras posibilidades alternativas terapéuticas. Son rigurosamente contraindicados los medicamentos al mismo tiempo que poseen farmakokineticheskim la interacción con el preparado Invirazay en la combinación con ritonavirom y la capacidad alargar los intervalos QT y PR. No es recomendable combinar el preparado de Invirazay y ritonavir con otros medicamentos que poseen la acción conocida que prolonga respecto a los intervalos QT y PR. Por consiguiente, en caso de la extrema necesidad la combinación semejante debe usarse con la precaución.

Los inhibidores nukleozidnye de vuelta transkriptazy
Didanozin
Sakvinavir/ritonavir (el régimen intensivo): la recepción una sola vez didanozina en la dosis de 400 mg llevaba a la reducción AUC y Cmах sakvinavira, aceptado en las combinaciones con ritonavirom (1600 mg/100 de mg de 4 veces por día a lo largo de 2 semanas) los voluntarios sanos, aproximadamente a 30 % y 25 %, respectivamente, no prestaba sin embargo el impacto a la concentración mínima (Cmin) sakvinavira. Estos cambios, es probable, no tienen una cierta importancia clínica.
La monoterapia sakvinavirom (el régimen no intensivo): la interacción entre sakvinavirom y didanozinom no era estudiada.

Tenofovir
Sakvinavir/ritonavir: la recepción simultánea tenofovira dizoproksila fumarata con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom no prestaba es clínico el impacto significativo a la exposición sakvinavira. La recepción tenofovira dizoproksila fumarata en la dosis de 300 mg una vez al día llevaba a la reducción AUC y Cmах sakvinavira (Invirazay en la combinación con ritonavirom 1000/100 mg dos veces al día) a 1 % y 7 %, respectivamente. Sin embargo, estos cambios no son es clínico significativo. La corrección de la dosis en tales casos no es necesario. Zaltsitabin y/limo y zidovudin
La monoterapia sakvinavirom: la recepción simultánea zaltsitabina y/o zidovudina con sakvinavirom no presta el impacto en farmakokineticheskie los parámetros de estos preparados. Sakvinavir/ritonavir: en la actualidad no hay investigaciones acabadas que estudian los cambios farmakokineticheskih de los parámetros al destino simultáneo de los medicamentos dados.

Los inhibidores nenukleozidnye de vuelta transkriptazy
Delavirdin
La monoterapia sakvinavirom: la recepción simultánea lleva al aumento AUC sakvinavira a 348 % que en algunos casos puede acompañarse del aumento de "de hígado" transaminaz. En la actualidad la información sobre la seguridad de la aplicación de tal combinación de los medicamentos es limitada, y los datos de la eficiencia faltan. A la terapia combinada con delavirdinom se recomienda el control de la función del hígado. Sakvinavir/ritonavir: la interacción entre el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom y delavirdinom no era estudiada.

Efavirenz
La monoterapia sakvinavirom: la recepción simultánea efavirenza (600 mg) y sakvinavira (reducía 1200 mg de 3 veces en el día) AUC sakvinavira a 62 %, y Cmах sakvinavira a 50 %. Las concentraciones efavirenza bajaban también a 10 %, sin embargo este descenso no es es clínico significativo. En relación a los resultados dados, sakvinavir debe aplicar en la combinación con efavirenzom, solamente si la concentración sakvinavira en la sangre sube a la recepción de otros antiretrovirusnyh de los preparados, por ejemplo, ritonavira.
Sakvinavir/ritonavir: es clínico las desviaciones significativas en las concentraciones sakvinavira o efavirenza no es notado.

nevirapin
La monoterapia sakvinavirom: la recepción simultánea nevirapina y el preparado de Invirazay reducía AUC sakvinavira a 24 %, pero no prestaba el impacto en AUC nevirapina. Estos cambios no son es clínico significativo. La corrección de la dosis en tales casos no es necesario. Sakvinavir/ritonavir: la interacción entre el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom y nevirapinom no era estudiada.

Los inhibidores proteazy el HIV
Fosamprenavir
Sakvinavir/ritonavir: la recepción simultánea fosamprenavira y el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom (1000/100 mg) no llamaba son clínicos los cambios significativos de la exposición sakvinavira (AUC y Cmах sakvinavira se disminuían respectivamente en 15 % y 9 %, y Cmin sakvinavira se disminuía en 24 %, pero se quedaba con todo eso más arriba umbral de la eficiencia terapéutica). La corrección de la dosis no es necesario.

Indinavir
La monoterapia sakvinavirom: la aplicación simultánea indinavira (ha llevado 800 mg de 3 veces por día) y la dosis una sola vez del preparado de Invirazay o sakvinavira (600-1200 mg) a uvelicheniyuAUC0-24 sakvinavira en el plasma a las 4.6-7.2 la vez. La concentración indinavira en el plasma no era cambiada. En la actualidad los datos de la seguridad y la eficiencia de tal combinación de los preparados faltan. Las dosis correspondientes para la combinación dada de los medicamentos no son establecidas.
Sakvinavir/ritonavir: la recepción de las dosis bajas ritonavira lleva al aumento de la concentración indinavira que puede llevar al desarrollo nefrolitiaza.

Lopinavir/ritonavir
Sakvinavir/ritonavir: la recepción lopinavira en la dosis de 400 mg no llevaba al cambio farmakokineticheskih los parámetros sakvinavira, aceptado en las combinaciones con ritonavirom (los valores AUC0-12 equiponderantes sakvinavira - 15130 y 16977 ng * h/ml, Cmах 2410 y 2300 ng/ml y Cmin 427 y 543 ng/ml respectivamente en la combinación con lopinavirom y sin él), pero reducía considerablemente la exposición ritonavira. Con todo eso, la eficiencia ritonavira se quedaba en este caso anterior. Las concentraciones lopinavira en el plasma no eran cambiadas (en comparación con los datos de las investigaciones anteriores de la combinación lopinavir/ritonavir). La corrección de la dosis no es necesario.
Lopinavir/ritonavir debe usar con la precaución por el efecto posible aditivo al alargamiento de los intervalos QT y/o PR a la aplicación con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y «la Medida de la prevención»).

nelfinavir
No reforzado sakvinavir: el esquema de la terapia que incluye sakvinavir (1200 mg de 3 veces en el día) y nelfinavir (750 mg de 3 veces en el día) complementariamente a 2 nukleozidnym a los inhibidores de vuelta transkriptazy, llevaba a una respuesta más larga (la prolongación del tiempo hasta virusologicheskogo de la reincidencia). Se observaban 392 % y 179 % el aumento AUC y Cmах sakvinavira, respectivamente. AUC nelfinavira se aumentaba en 18 %, Cmах no era cambiado. A la aplicación simultánea nelfinavira y sakvinavira se aumentaba moderadamente la frecuencia del surgimiento de la diarrea.

Sakvinavir/ritonavir: 1000 mg/100 de mg de 2 veces en el día) han compuesto la relación AUC0-12 media geométrica y Cmах nelfinavira (1250 mg de 2 veces en el día) en la presencia o la ausencia sakvinavira en la combinación con ritonavirom (0.94 (90 % DI: 0.72-1.22) y 0.95 (90 % DI: 0.77-1.16), respectivamente. En la presencia sakvinavira en la combinación con ritonavirom, AUC0-12 y Cmах metabolita nelfinavira М8 bajaban a las 2.25 la vez (90 % DI: 1.47-3.44) y a las 1.74 la vez (90 % DI: 1.25-2.4), respectivamente. Sin embargo, el perfil de la seguridad nelfinavira no era cambiado.
1250 mg de 2 veces en el día) han compuesto la relación AUC0-12 media geométrica y Cmах sakvinavira en la combinación con ritonavirom (1000 mg/100 de mg de 2 veces en el día) en la presencia o la ausencia nelfinavira (1.13 (90 % DI: 0.73-1.74) y 1.09 (90 % DI: 0.73-1.61), respectivamente. A los pacientes se notaba bueno perenosimost de la combinación dada de los preparados.

Ritonavir
Sakvinavir no ejerce el impacto en farmakokinetiku ritonavira después de la recepción una sola vez o repetida a los voluntarios sanos.
Ritonavir es significativo ingibiruet el metabolismo sakvinavira que lleva a unas más altas concentraciones sakvinavira en el plasma. Equiponderante znacheniyaAUC0-24 y Cmах sakvinavira a los pacientes después de la recepción del preparado de Invirazay en la dosis de 600 mg de 3 veces por día componían 2598 ng * h/ml y 197 ng/ml, respectivamente.
A la recepción de 1000 mg del preparado de Invirazay en la combinación con 100 mg ritonavira dos veces en el día equiponderante znacheniyaAUC0-24, Cmax y Cmin son iguales 29214 ng * h/ml, 2623 ng/ml y 371 ng/ml, respectivamente.
A la recepción sakvinavira o el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en la dosis de 1000 mg/100 de mg de 2 veces por día la exposición de sistema sakvinavira a lo largo del período de 24 horas era semejante o superaba su exposición a la recepción sakvinavira en la dosis de 1200 mg de 3 veces por día.

Tipranavir
Sakvinavir/ritonavir: no es recomendable la terapia combinada, puesto que tipranavir, reforzado por las dosis pequeñas ritonavira, baja Cmin sakvinavira a 78 % (la importancia clínica de este descenso nepreparaty

Los medios Lntiaritmichesky (bepridil, lidokain, hinidin)
Sakvinavir/ritonavir: las concentraciones bepridila, lidokaina, hinidina pueden aumentarse. Dado antiaritmicheskie los medios son contraindicados para la aplicación común con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en relación al desarrollo posible zhizneugrozhayuschih de las arritmias cordiales (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y «la Medida de la prevención»).

El anticoagulante (varfarin)
Sakvinavir/ritonavir: las concentraciones varfarina pueden ser cambiadas, es necesario controlar la relación internacional normalizada (MNO).

Los medios Protivoepileptichesky (karbamazepin, el fenobarbital, fenitoin)
La monoterapia sakvinavirom: karbamazepin, el fenobarbital, fenitoin - los inductores mikrosomalnyh de los fermentos del hígado (el isofermento CYP3A4) pueden bajar la concentración sakvinavira en el plasma.
Sakvinavir/ritonavir: la interacción con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom y estos preparados no era estudiada.

Los antidepresivos
Los antidepresivos Tritsiklichesky (amitriptilin, imipramin)
Sakvinavir/ritonavir: ritonavir puede aumentar la concentración tritsiklicheskih de los antidepresivos, se recomienda el control de la concentración tritsiklicheskih de los antidepresivos en la sangre a la aplicación común.

nefazodon
nefazodon, como el inhibidor del isofermento CYP3A4, puede aumentar la concentración sakvinavira. A la aplicación simultánea De Nefazodona y el preparado de Invirazay se recomienda controlar el estado del paciente con el fin de la revelación de la toxicidad sakvinavira.

Trazodon
Sakvinavir/ritonavir: la recepción simultánea trazodona y el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom puede llevar al aumento de las concentraciones trazodona en el plasma. A la aplicación Simultánea trazodona y ritonavira se observaban tales reacciones indeseables como la náusea, el vértigo, el descenso de la presión arterial y el desmayo. Trazodon es contraindicado para la aplicación con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom en relación al desarrollo posible de las arritmias que zhizne-amenazan (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y «la Medida de la prevención»).

Los medios antihistamínicos (terfenadin, astemizol)
La recepción simultánea terfenadina y sakvinavira lleva al aumento AUC terfenadina en el plasma que se junta al alargamiento del intervalo QTc. Terfenadin es contraindicado a los pacientes que acepta sakvinavir en la combinación con ritonavirom.
Por una alta probabilidad de la interacción análoga, sakvinavir en la combinación con ritonavirom no debe fijar también junto con astemizolom.

Los preparados para la profiláctica y el tratamiento de las infecciones
Klaritromitsin
La monoterapia sakvinavirom: a la aplicación simultánea klaritromitsina (por 500 mg de 2 veces en el día) y sakvinavira (por 1200 mg de 3 veces en el día) se notaba el aumento AUС y Cmах sakvinavira a 177 % y 187 %, respectivamente. Los valores AUC y Cmах klaritromitsina se han aumentado aproximadamente en 40 % en comparación con la monoterapia klaritromitsinom. A la aplicación simultánea de estos preparados en las dosis estudiadas a lo largo del tiempo limitado de la corrección de las dosis no es necesario.
Sakvinavir/ritonavir: la interacción entre sakvinavirom en la combinación con ritonavirom y klaritromitsinom no era estudiada.

Eritromitsin
La monoterapia sakvinavirom: a la aplicación simultánea eritromitsina (250 mg de 4 veces por día) y sakvinavira (1200 mg de 3 veces por día) se notaban el aumento AUC y Cmах sakvinavira a 99 % y 106 %. A la aplicación simultánea de estos preparados de la corrección de las dosis no es necesario.
Sakvinavir/ritonavir: la interacción entre sakvinavirom en la combinación con ritonavirom y eritromitsinom no era estudiada. Debe aplicar con la precaución eritromitsin por el efecto posible aditivo respecto al alargamiento de los intervalos QT y/o PR a la aplicación con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y «la Medida de la prevención»).
Streptograminy (hinupristin/dalfopristin)
Sakvinavir/ritonavir: ingibiruyut el isofermento CYP3A4, pueden aumentar la concentración sakvinavira. A la aplicación simultánea de estos preparados se recomienda controlar el estado del paciente con el fin de la revelación de la toxicidad sakvinavira.

Los medios antimicéticos
Ketokonazol
La monoterapia sakvinavirom: a la aplicación simultánea ketokonazola (200 mg en el día) y el preparado de Invirazay se notan el aumento de la concentración sakvinavira en el plasma en 1.5 veces. El aumento del período de la semideducción o el cambio de la velocidad de la absorción no se notaba. La recepción sakvinavira en la dosis de 600 mg tres veces al día no influye en farmakokinetiku ketokonazola. La corrección de la dosis a la aplicación simultánea de estos dos preparados en las dosis estudiadas no es necesario.
Sakvinavir/ritonavir: la aplicación simultánea ketokonazola (no ha llevado 200 mg en el día) y el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom (1000 mg/100 de mg de 2 veces por día) al cambio de los valores AUC0-12 equiponderantes y Cmах sakvinavira y ritonavira. A la aplicación simultánea de estos preparados con ketokonazolom en la dosis de 200 mg menores o iguales de la corrección de las dosis no es necesario. Sin embargo la aplicación semejante (ketokonazol ha llevado 200 mg en el día e Invirazay en la combinación con ritonavirom 1000 mg/100 de mg de 2 veces por día) al aumento de los valores Cmах equiponderantes y AUC0-24 ketokonazola a 45 % (90 % DI: 32-59 %) y 168 % (90 % DI: 146-193 %), respectivamente. Es necesario tomar en consideración estos datos a la aceptación de la decisión de la dosis ketokonazola en la combinación dada de los preparados. No es recomendable el destino ketokonazola en las dosis más de 200 mg por día.

Itrakonazol
La monoterapia sakvinavirom: itrakonazol, es semejante ketokonazolu, es el inhibidor relativamente potente del isofermento CYP3A4, en relación a esto puede observarse la interacción semejante. A la recepción simultánea itrakonazola y sakvinavira se recomienda controlar el estado del paciente con el fin de la revelación de la toxicidad sakvinavira. Sakvinavir/ritonavir: la interacción entre el preparado de Invirazay reforzado ritonavirom, e itrakonazolom no era estudiada. flukonazol/mikonazol
Flukonazol y mikonazol son los inhibidores del isofermento CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de plasma sakvinavira. Las investigaciones especiales de la combinación dada de los preparados no eran pasadas.

Los preparados antimikobakterialnye es establecida). Si es aceptada, con todo eso, la decisión de la necesidad del destino de la combinación dada de los preparados, se recomienda pasar con insistencia el Monitoring de las concentraciones sakvinavira en el plasma.

Los inhibidores de la fusión
Enfuvirtid
Sakvinavir/ritonavir: la aplicación simultánea enfuvirtida y sakvinavira en la combinación con ritonavirom (1000 mg/100 de mg de 2 veces por día) no ha llevado a es clínico a los cambios significativos farmakokinetiki de los preparados dados.
La monoterapia sakvinavirom: la interacción entre sakvinavirom y enfuvirtidom no era estudiada.

Otros medicinal
Rifabutin
La monoterapia sakvinavirom: rifabutin baja la concentración sakvinavira en el plasma a 40 %. No debe aplicar la monoterapia sakvinavirom al mismo tiempo con rifabutinom.
Sakvinavir/ritonavir: al régimen repetido dozirovaniya rifabutin (150 mg una vez en 3 días) en la combinación con el preparado de Invirazay y ritonavirom (1000/100 mg de 2 veces por día) reducía poco los valores AUC0-12 y Cmах sakvinavira a 13 % (90 % DI:-31 del % - 9 %) y a 15 % (90 % DI:-32 del % - 7 %), respectivamente, a los voluntarios sanos. Sin embargo, rifabutin no prestaba el impacto en AUC0-12 (90 % DI:-10 del % - 9 %) y Cmах (90 % DI:-8 del % - 7 %) ritonavira. La corrección de la dosis no es necesario.
Era pasada la apreciación del impacto del régimen repetido dozirovaniya del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom (1000/100 mg de 2 veces por día) en farmakokinetiku rifabutina a su aplicación en la dosis de 150 mg una vez en 3 días o en la dosis de 150 mg una vez en 4 días en comparación con la monoterapia rifabutinom 150 mg cada día. A la aplicación rifabutina en la dosis de 150 mg una vez en 3 días en la combinación con el preparado de Invirazay y ritonavirom, los valores AUC0-72 y Cmах de la sustancia activa (rifabutin + 25-sobre-dezatsetil-rifabutin) se han aumentado en 134 % (90 % DI: 109 % - 162 %) y a 130 % (90 % DI: 98 % - 167 %), respectivamente. La exposición rifabutina se ha aumentado en 53 % (90 % DI: 36 % - 73 %) para AUC0-72 y a 86 % (90 % DI: 57 % - 119 %) para Cmah - a la aplicación rifabutina en la dosis de 150 mg una vez en 4 días en la combinación con el preparado de Invirazay y ritonavirom, el valor AUC0-96 y Cmах de la sustancia activa (rifabutin + 25-sobre-dezatsetil-rifabutin) se han aumentado en 60 % (90 % DI: 43 % - 79 %) y a 111 % (90 % DI: 75 % - 153 %), respectivamente. Al régimen dado dozirovaniya la exposición rifabutina no se ha cambiado para AUC0-96 (90 % DI:-10 del % - 13 %) se ha aumentado en 68 % (90 % DI: 38 % - 105 %) PARA Cmах.
La dosis recomendada rifabutina a la aplicación en la combinación con el preparado de Invirazay y ritonavirom (1000/100 mg de 2 veces por día) compone 150 mg una vez en 4 días. Al régimen dado dozirovaniya de estos preparados se recomienda el monitoring de la actividad de los fermentos "de hígado", también el número neytrofilov (para la revelación neytropenii) en la sangre.
En razon de los datos que hay a la aplicación rifabutina en la combinación con el preparado de Invirazay y ritonavirom (1000/100 mg de 2 veces por día) no son recomendable aplicar rifabutin 2 veces por semana. El régimen dado dozirovaniya puede llevar al aumento de la exposición rifabutina y ello metabolitov antes de los valores alcanzados a la recepción diaria el preparado en la dosis 300 mg que puede llevar al aumento de la frecuencia y el peso de los fenómenos indeseables vinculados a la recepción rifabutina (cm. La sección «la Medida de la prevención»).

Rifampitsin
La monoterapia sakvinavirom: la recepción simultánea rifampitsina (600 mg una vez al día) reduce la concentración sakvinavira en el plasma a 80 %. La recepción simultánea rifampitsina y sakvinavira no es recomendable, puesto que esto puede llevar al descenso de la concentración de Sakvinavira más abajo de terapéutico.
Sakvinavir/ritonavir: la recepción simultánea rifampitsina a los pacientes con la tuberculosis, que aceptan sakvinavir en la combinación con ritonavirom (1600 mg/200 de mg por día), reducía AUC sakvinavira en 50 %, sin embargo la concentración sakvinavira se quedaba dentro de los límites de terapéutico. También la concentración sakvinavira se quedaba dentro de los límites de terapéutico a los pacientes con la tuberculosis, Invirazay, que aceptan el preparado, reforzado ritonavirom, 1000/100 mg de 2 veces por día, y 450 mg rifampitsina cada día, o el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom, 400/400 mg dos veces al día, y rifampitsin 600 mg cada día. A la recepción de la combinación semejante de los preparados surge la posibilidad del desarrollo agudo gepatotsellyulyarnoy de la toxicidad, por consiguiente, rifampitsin no debe aplicar a los pacientes que aceptan el preparado Invirazay en la combinación con ritonavirom en los límites antiretrovirusnoy las terapias.

Benzodiazepiny
Midazolam
La monoterapia sakvinavirom: a simultáneo peroralnom la recepción midazolama (7.5 mg) sakvinavir (1200 mg de 3 veces por día) aumentaba Cmах y AUC midazolama en 235 % y 514 %, respectivamente. Sakvinavir aumentaba el período de la semideducción midazolama con 4.3 hasta 10.9 h y la bioaccesibilidad absoluta midazolama con 41 hasta 90 % que se acompañaba de la infracción de la actividad ideomotor y el reforzamiento sedativnogo del efecto. A la aplicación simultánea midazolama y sakvinavira la dosis midazolama debe esencialmente reducir y aplicar esta combinación con la precaución. A la introducción intravenosa midazolama (0.05 mg/kg) y la recepción sakvinavira el claro midazolama se disminuía en 56 %, y el período de la semideducción se ha aumentado con 4.1 hasta 9.5 h, se reforzaba además la sensación sólo subjetiva de la acción midazolama.
Sakvinavir/ritonavir: a la recepción simultánea una sola vez dentro midazolama (7.5 mg) en 2 semanas de la recepción del preparado De Invirazay/ritonavira (1000/100 mg dos veces al día) se observaban el aumento Cmах midazolama en 4.3 veces y AUC midazolama en 12.4 veces. Invirazay/ritonavir aumentaban el período de la semideducción midazolama con 4.7 hasta 14.9 h. La recepción peroralnyy midazolama es contraindicada a los pacientes que acepta sakvinavir en la combinación con ritonavirom. Debe observar la precaución a parenteralnom la introducción midazolama a los pacientes que acepta el preparado Invirazay. Los datos de la recepción simultánea sakvinavira en la combinación con ritonavirom y la introducción intravenosa midazolama faltan. En razon de las investigaciones dadas sobre la aplicación común de los moduladores del isofermento CYP3A4 y midazolama a la vía intravenosa de la introducción es posible suponer el aumento posible de las concentraciones de plasma midazolama en 3-4 veces. Debe pasar la aplicación simultánea del preparado de Invirazay y la introducción intravenosa midazolama en las cámaras de la terapia intensa o en las secciones con la posibilidad de la realización oportuna del monitoring clínico y el tratamiento adecuado en caso de la opresión de la respiración y/o largo sedatsii. Es necesaria la corrección de la dosis, especialmente en los casos de la introducción reiterada midazolama.
Alprazolam, dikaliya klorazepat, el diazepam y flurazepam
Sakvinavir/ritonavir: es posible el aumento de la concentración benzodiazepinov y el riesgo de su reforzamiento sedativnogo del efecto. Se recomienda aplicar los preparados dados con la precaución, en caso necesario debe reducir la dosis benzodiazepinov.
Los bloqueadores de los canales lentos cálcicos
Felodipin, la nifedipina, nikardipin, diltiazem, nimodipin, el verapamilo, amlodipin, nizoldipin, isradipin
Sakvinavir/ritonavir: es posible el aumento de la concentración de estos preparados. Debe aplicar los preparados dados en la combinación con el preparado de Invirazay y ritonavirom con la precaución, se recomienda el monitoring clínico del estado de los pacientes.

Glyukokortikosteroidy
Deksametazon
Es el inductor del isofermento CYP3A4 y puede reducir la concentración sakvinavira. A la recepción simultánea la eficiencia sakvinavira puede bajar. Se recomienda aplicar los preparados dados con la precaución.
La interacción entre el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom y deksametazonom no era estudiada.

Flutikazon, budesonid
Son descritos algunos casos del síndrome De Itsenko-Kushinga a la aplicación simultánea DE ESTOS glyukokortikosteroidov (de inhalación o intranazalnyy la vía de la introducción) y la dosis pequeña ritonavira. A la necesidad de la terapia combinada debe examinar la posibilidad de la traducción de los pacientes en la inhalación beklametazona.

Cordial glikozidy
Digoksin
La recepción simultánea de la dosis una sola vez digoksina (0.5 mg) después de dos semanas de la recepción del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom (ha llevado 1000/100 mg de 2 veces por día) al aumento Cmах y AUC0-12 digoksina a 27 % y 49 %, respectivamente. Se recomienda aplicar los preparados dados con la precaución. Es necesario reducir la dosis digoksina y pasar el monitoring de sus concentraciones en el plasma.

Los alcaloides del tizón y sus derivadas
Digidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin
La aplicación simultánea de estos preparados con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom es contraindicada, a consecuencia de la posibilidad del desarrollo de la toxicidad aguda.

Los bloqueadores Н2-гистаминовых de los receptores
Ranitidin
La monoterapia sakvinavirom: a la recepción simultánea del preparado de Invirazay, ranitidina y la comida se aumentaba la exposición sakvinavira (AUC en 67 %) en comparación con la recepción solamente el preparado de Invirazay y la comida. Los cambios dados no son es clínico significativo. La corrección de la dosis no es necesario.
Sakvinavir/ritonavir: la interacción entre el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom y ranitidinom no era estudiada.
Los medicamentos imunodepresivos Tsiklosporin, takrolimus, sirolimus
Sakvinavir/ritonavir: puede aumentarse la concentración de los medicamentos imunodepresivos. Se Recomienda el monitoring de las concentraciones terapéuticas tsiklosporina, takrolimusa, sirolimusa a la recepción simultánea.
Los inhibidores DE GMG-KOA-REDUKTAZY Sakvinavir/ritonavir: se observa el aumento considerable de la concentración simvastatina y lovastatina que lleva a rabdomiolizu. Simvastatin y lovastatin no debe aplicar en la combinación con sakvinavirom/ritonavirom.
El metabolismo atorvastatina y tserivastatina depende al mínimo grado de la actividad del isofermento CYP3A4, en la combinación debe usarlos en las dosis menores, a los pacientes observan escrupulosamente con el fin del desarrollo miopatii (la debilidad muscular, el dolor en los músculos, el aumento de la actividad KFK).
Pravastatin y fluvastatin no metaboliziruyutsya por el isofermento CYP3A4. Si es mostrada la aplicación de los inhibidores GMG-KoA-reduktazy, se recomienda usar pravastatin o fluvastatin.

Los analgésicos narcóticos
metadon
Sakvinavir/ritonavir: la recepción simultánea sakvinavira en la combinación con ritonavirom (ha llevado 1000/100 mg de 2 veces por día) y metadona (60-120 mg una vez al día) a la reducción AUC metadona a 19 %. La corrección de la dosis no es necesario. Debe aplicar Sin embargo con la precaución por el efecto posible aditivo al alargamiento de los intervalos QT y/o PR a la aplicación con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y «la Medida de la prevención»).

Los anticonseptivos peroral'nye (etinilestradiol)
Sakvinavir/ritonavir: baja la concentración etinilestradiola. Debe usar métodos otros o adicionales de la contracepción.
Los inhibidores fosfodiesterazy del 5 tipo (ИФДЭ-5)

Sildenafil
La aplicación simultánea sakvinavira (1200 mg de 3 veces por día) y sildenafila (la recepción una sola vez de 100 mg), el isofermento CYP3A4, que es el sustrato, ha llevado al aumento Cmах y AUC sildenafila a 140 % y 210 %, respectivamente. Sildenafil no prestaba el impacto en farmakokineticheskie los parámetros sakvinavira. Se recomienda aplicar los preparados dados con la precaución. La dosis sildenafila debe reducir (no más 25 mg cada uno 48). A la recepción simultánea con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom, es necesario recomendar el paciente escrupulosamente seguir el estado con el fin del desarrollo de los fenómenos indeseables.

Tadalafil
Sakvinavir/ritonavir: a la recepción simultánea probablemente el aumento de las concentraciones tadalafila. Se recomienda aplicar los preparados dados con la precaución. La dosis tadalafila debe reducir (no más 10 mg cada uno 72). A la recepción simultánea con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom, es necesario recomendar el paciente escrupulosamente Seguir el estado con el fin del desarrollo de los fenómenos indeseables.

Vardenafil
Sakvinavir/ritonavir: a la recepción simultánea probablemente el aumento de las concentraciones vardenafila. Se recomienda aplicar los preparados dados con la precaución. La dosis vardenafila debe reducir (no más 2.5 mg cada uno 72). A la recepción simultánea con el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom, es necesario recomendar el paciente escrupulosamente seguir el estado con el fin del desarrollo de los fenómenos indeseables. Los preparados que suben motoriku del tracto intestinal ScHizaprid
Sakvinavir/ritonavir: el aumento de la exposición tsizaprida (AUC) y el alargamiento del intervalo QTc. TSizaprid es contraindicado a los pacientes que aceptan sakvinavir en la combinación con ritanavirom, por el surgimiento posible de las arritmias que zhizne-amenazan (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y «la Medida de la prevención»).

Los medios Antipsihotichesky (neyroleptiki)
Pimozid
Sakvinavir/ritonavir: el aumento de la exposición pimozida (AUC), que se junta al efecto aditivo al alargamiento del intervalo QT y/o PR (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y «la Medida de la prevención»). Pimozid es contraindicado a los pacientes que aceptan sakvinavir en la combinación con ritonavirom (cm. La sección de "la Contraindicación").
Los inhibidores de la bomba de protón (omeprazol) Sakvinavir/ritonavir: la aplicación simultánea omeprazola (ha llevado 40 mg cada día) y el preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom (1000/100 mg de 2 veces por día) al aumento de los valores AUC equiponderantes y Cmах sakvinavira a 82 % (90 % DI: 44 % - 131 %) y 75 % (90 % DI: 38 % - 123 %), respectivamente. Las concentraciones ritonavira en el plasma no se han cambiado considerablemente. Los datos sobre la aplicación simultánea del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom y otros inhibidores de la bomba de protón faltan. En la combinación con omeprazolom u otros inhibidores de la bomba de protón se recomienda aplicar con la precaución, controlando el estado del paciente con el fin de la posibilidad del desarrollo de la toxicidad sakvinavira.

El jugo de toronja
La monoterapia sakvinavirom: el aumento de la exposición sakvinavira no exige a los voluntarios sanos a la recepción una sola vez del jugo de toronja a 50 % y a 100 % al uso del jugo de la concentración doble que no tiene el valor clínico y la corrección de la dosis sakvinavira.
Sakvinavir/ritonavir: la interacción no era estudiada.
Los fitopreparados que contienen el corazoncillo agujereados (Hypericum perforatum)
La monoterapia sakvinavirom: algunos fitopreparados pueden contener los componentes que son los inhibidores o los inductores del isofermento CYP3A4 o la R-glicoproteína, y llevar al cambio farmakokinetiki sakvinavira. Es posible la reducción de la concentración sakvinavira en el plasma, la pérdida virusologicheskogo de la respuesta y la aparición de la resistencia a un de los componentes antiretrovirusnoy las terapias. No debe aplicar los fitopreparados que contienen el corazoncillo agujereados (Hypericum perforatum), a los pacientes que aceptan el preparado Invirazay.
Sakvinavir/ritonavir: la interacción no era estudiada.
Los medicamentos y biológicamente los aditivos (BAD), que contienen el extracto del ajo
La monoterapia sakvinavirom: es posible la reducción de la concentración sakvinavira en el plasma, la pérdida virusologicheskogo de la respuesta y la aparición de la resistencia a un de los componentes antiretrovirusnoy las terapias. A la recepción simultánea de los medicamentos o BAD, que contienen el extracto del ajo (la dosis aproximadamente igual a dos 4 dientes de gramo del ajo) y sakvinavira (1200 mg tres veces al día), a los voluntarios sanos se observaban la reducción AUC sakvinavira a 51 %, la reducción de la concentración media mínima sakvinavira (8 h después de la aceptación de la dosis) a 49 % y la reducción Cmах de 54 %. No debe aplicar los Medicamentos y BAD, que contienen el extracto del ajo, a los pacientes que aceptan sakvinavir. Sakvinavir/ritonavir: la interacción no era estudiada.
Otras interacciones posibles
Aunque las investigaciones especiales no era pasado, la recepción simultánea sakvinavira/ritonavira y otros preparados que son los sustratos del isofermento CYP3A4 (dapson, dizopiramid, la quinina, fentanil, apfentanil) puede subir las concentraciones en el plasma de estos preparados, por eso debe usar tales combinaciones con la precaución (cm. Las secciones de "la Contraindicación" y «la Medida de la prevención»).
La recepción simultánea del preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom con los preparados que son los sustratos de la R-glicoproteína (por ejemplo, azitromitsin) puede llevar al aumento de las concentraciones de estos preparados en el plasma, por eso a la aplicación de tales combinaciones debe observar el estado del paciente con el fin de la aparición de los síntomas de la toxicidad.
Al aumento de las concentraciones sakvinavira en el plasma lleva también el destino de las combinaciones con los inhibidores del isofermento CYP3A4. En este caso, se recomienda observar el estado del paciente con el fin de la aparición de los síntomas de la toxicidad.
La recepción simultánea con los preparados que son los inductores del isofermento CYP3A4 o la R-glicoproteína puede bajar, al contrario, las concentraciones sakvinavira en el plasma.
La información sobre la reducción de las concentraciones sakvinavira en el plasma a la recepción común con los preparados que reducen al tiempo del paso de la comida por el tracto intestinal (por ejemplo, metoklopramid), falta.

Las contraindicaciones:

La hipersensibilidad a sakvinaviru o cualquier otro componente del preparado, ritonaviru.
La recepción simultánea terfenadina, astemizola, tsizaprida, pimozida, amiodarona, flekainida, propafenona (las arritmias que zhizne-amenazan); rifampitsina (pesado gepatotsellyulyarnaya la toxicidad); digidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina (la toxicidad aguda); simvastatina, lovastatina (rabdomioliz); triazolama, midazolama peroralnogo las aplicaciones (largo/excesivo sedatsiya).
La insuficiencia pesada de hígado.
El déficit de la lactasa, el carácter insufrible de la lactosa, glyukozo-galaktoznaya malabsorbtsiya.
El preparado de Invirazay en la combinación con ritonavirom es contraindicado a los pacientes con:

Por el alargamiento connatural o documentalmente confirmado adquirido del intervalo QT;
elektrolitnymi por las infracciones, especialmente con la hipocaliemía no corregida;
Durante el uso con algunos preparados, que poseen al mismo tiempo farmakokineticheskim la interacción y la capacidad de alargar los intervalos QT y/o PR (cm. La sección «la Interacción con otros medicamentos y los productos alimenticios»).

La sobredosis:

En la actualidad la experiencia clínica de la sobredosis sakvinavira a las personas es limitada.
La sobredosis aguda o crónica a la monoterapia sakvinavirom no lleva a las complicaciones serias.
En la combinación con otros inhibidores proteazy el HIV son posibles los síntomas siguientes: la debilidad general, la fatiga, la diarrea, la náusea, el vómito, la caída de los cabello, la sequedad en la boca, giponatriemiya, el descenso del peso, ortostaticheskaya la hipotensión.
El tratamiento: específico antidota no existe. Las medidas dirigidas al mantenimiento de las funciones vitalmente importantes, incluso el control de los índices básicos de la actividad vital, EKG, la observación del estado clínico del enfermo. Debe prevenir la absorción ulterior del preparado. Puesto que sakvinavir en un alto grado comunica con los proteínas del plasma de la sangre, la aplicación de la dialisis es infructuosa.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar con la temperatura no es más alto 30 °C. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las pastillas cubiertas con la envoltura. 500 mg
Por 120 pastillas en el frasco del polietileno de la alta densidad (HDPE) con la tapa que se atornilla que se abre con la presión. La tapa tiene el control de la primera apertura. El modo de la apertura del frasco es llevado sobre la tapa en forma del esquema. Cada frasco junto con la instrucción de la aplicación colocan en el paquete de cartón.