Imatinib

Las características generales. La composición:

Que funciona veschstvo: 50 mg o 100 mg imatiniba (en el tipo imatiniba mezilata).

Las sustancias auxiliares: la hiprocepa nizkozameschennaya, povidon, karboksimetilkrahmal del sodio, el siliceo dioksid de coloide, el magnesio stearat, opadray amarillo (el colorante del hierro el óxido amarillo, el macrogol, el talco, gipromelloza), opadray rojo (el colorante del hierro el óxido rojo, el macrogol, el talco, gipromelloza).

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Imatinib presta selectivo ingibiruyuschee la acción al fermento Bcr-Abl-tirozinkinazu, que se forma a la fusión de la parte del gen Bcr (breakpoint cluster region) y protoonkogena Abl (Abelson), en el nivel celular, es selectivo aplasta proliferatsiyu y llama apoptoz de las líneas celulares, ekspressiruyuschih Vsg-Abl tirozinkinazu, incluso inmaduro leykoznye las jaulas que se forman a crónicas mieloleykoze a los pacientes con positivas filadelfiyskoy el cromosoma (Ph +) y a agudo limfoblastnom la leucosis.

Imatinib es selectivo ingibiruet las colonias Bcr-Abl-positivas recibidas de las jaulas de la sangre de los enfermos crónicas mieloleykozom.

Imatinib ingibiruet proliferatsiyu e indutsiruet apoptoz de las jaulas stromalnyh de los hinchazones ZHKT, ekspressiruyuschih tirozinkinazu con la mutación c-K.it del receptor. La activación de los receptores a los factores del crecimiento trombotsitov o el Abl-fragmento tirozinkinazy puede ser la causa del desarrollo como миелодиспластических/миелопролиферативных las enfermedades, y gipereozinofilnogo del síndrome y crónico eozinofilnogo de la leucosis y vybuhayuschey dermatofibrosarkomy. La activación c-Kit del receptor tirozinkinazy y los receptores a los factores del crecimiento trombotsitov puede ser la base de la patogenía de sistema mastotsitoza. Imatinib ingibiruet la transmisión de la señal en las jaulas y celular proliferatsiyu, las regulaciones, que surgen como resultado de la infracción, de la actividad de los factores del crecimiento trombotsitov y las células troncales, el c-c-receptor y el Abl-fragmento tirozinkinazy.

Farmakokinetika. La absorción. Después de la recepción dentro la bioaccesibilidad del preparado compone por término medio 98 %. "La concentración-tiempo" (AUC) compone el coeficiente de la variación para el área bajo la curva 40 - 60 %. En la banda de las dosis de 25 hasta 1000 mg se observa la dependencia directa lineal del valor AUC de la cantidad de la dosis.
 
A la recepción del preparado con la comida con un alto contenido de las grasas, en comparación con la recepción en ayunas, se nota el descenso insignificante del grado de la absorción (la reducción de la concentración máxima imatiniba en el plasma de la sangre a 11 %, AUC - a 7,4 %) y la demora de la velocidad de la absorción (el aumento del tiempo antes del logro de la concentración máxima imatiniba en el plasma de la sangre en 1,5).
 
La distribución. Cerca de 95 % imatiniba comunica con los proteínas del plasma (principalmente con la albumina y las a-glicoproteínas agrias, en el grado insignificante - con las lipoproteínas).
 
El metabolismo. Imatinib metaboliziruetsya, principalmente, en el hígado con la formación de básico metabolita (N-demetilirovannogo piperazinovogo de derivado), que circula en la hemorragia de sistema. In vitro metabolit imatiniba posee la actividad farmacológica semejante a la actividad de la sustancia inicial. El valor AUC metabolita compone 16 % de AUC imatiniba. La atadura metabolita con los proteínas del plasma como tal para imatiniba.
 
La deducción. Después de la recepción de una dosis el preparado desaparece del organismo durante 7 días, principalmente en el tipo metabolitov (68 % - el intestino y 13 % - los riñones). En el tipo no cambiado desaparece cerca de 25 % de la dosis (20 % - el intestino y 5 % - los riñones). El período de la semideducción imatiniba compone cerca de 18 h.
 
A las recepciones repetidas del preparado 1 r/sut farmakokineticheskie los parámetros no son cambiados, y la concentración imatiniba en el estado equiponderante supera inicial en 1,5 - 2,5 veces.
 
Farmakokinetika cerca de los grupos especiales de los pacientes. A los pacientes son mayores 65 años el volumen de la distribución se aumenta poco (en 12 %). Para los pacientes con la masa del cuerpo de 50 kg la cantidad media del claro imatiniba compone 8,5 l/ch, y para los pacientes con la masa del cuerpo de 100 kg - 11,8 l/ch. Sin embargo estas distinciones no se presentan tanto esencial que sea necesario el cambio de la dosis del preparado depende de la masa del cuerpo del paciente. Farmakokinetika imatiniba no depende del suelo.

A los niños y los adolescentes de edad hasta 18 años, tanto como a los adultos, imatinib se absorbe rápidamente después de la recepción dentro. AUC en la banda de las dosis de 260 y 340 mg/m es semejante a tal a los adultos en la banda de las dosis de 400 mg y 600 mg respectivamente. A la comparación de los valores AUC (o_24) para 1 y 8 días después de la recepción repetida del preparado en la dosis de 340 mg/m 1 r/sut se nota 1,7-múltiple kumulyatsiya imatiniba.
 
A los pacientes con el grado distinto de la infracción de la función del hígado los valores AUC medios no se aumentan.
 A la aplicación imatiniba a los pacientes con las infracciones fáciles o moderadas de la función de los riñones (el claro de la creatinina (KK)> 30 ml/minas) son celebrados la promoción de la exposición del preparado en el plasma en 1,5 - las 2,0 veces, correspondiente al aumento de la concentración de las a-glicoproteínas agrias (los proteínas básicos del plasma que comunican con imatinibom). Ya que el preparado desaparece poco por los riñones, el claro libre imatiniba era igual a los voluntarios sanos y los pacientes con las infracciones de la función de los riñones. Las correlaciones entre la exposición del preparado y el peso de las infracciones renales no es revelado.

Las indicaciones:

- Por primera vez revelado positivo por filadelfiyskoy al cromosoma (Ph +) crónico mieloleykoz (XMЛ) a los niños y los adultos;

- Ph + XMЛ en la fase crónica al fracaso de la terapia que precede por el interferón el alfa o en la fase de la acceleración, o blastnogo de la crisis a los niños y los adultos;

- Por primera vez diagnosticado positivo por filadelfiyskoy al cromosoma (Ph +) agudo limfoblastnyy la leucosis (OЛЛ) a los pacientes adultos en la combinación con la quimioterapia;

- Retsidiviruyuschy o refrakternyy Ph + OЛЛ a los pacientes adultos en calidad de la monoterapia;

- Mielodisplastichesky y mieloproliferativnye las enfermedades (MDS/MPZ) vinculadas a las reconstrucciones genéticas del receptor del factor del crecimiento trombotsitov a los pacientes adultos;

- Gipereozinofilnyy el síndrome y/o crónico eozinofilnyy la leucosis (CENTRAL hidro-eléctrica/HEL) a los pacientes adultos con positivo o negativo anómalo FIP1L1-PDGFR tirozinkinazoy alfa;

- Ad'yuvantnaya la terapia stromalnyh de los hinchazones del tracto intestinal (ZHKT), positivo por c-Kit (CD117) a los pacientes adultos;

- Inoperable, retsidiviruyuschaya y/o metastático vybuhayuschaya dermatofibrosarkoma a los adultos.

El modo de la aplicación y la dosis:

Imatinib aceptan dentro, durante la comida, tomando con el vaso lleno del agua. Las dosis de 400 y 600 mg/sut. Debe aceptar en 1 recepción; debe dividir la dosis diaria de 800 mg en 2 recepciones - por 400 mg la mañana y la tarde.

A los pacientes que no tiene las posibilidades tragar la pastilla enteramente, por ejemplo, los niños, se puede aceptar el preparado en el tipo criado; las pastillas crían por el agua o el jugo de manzana. La cantidad necesaria de las pastillas colocan en el vaso, inundan con el líquido (50 100 ml) y razmeshivayut por la cuchara; se forma en resultado la suspensión. Debe aceptar la suspensión que ha resultado dentro justamente después de la preparación.

El régimen dozirovaniya depende del diagnóstico y la fase de la enfermedad. Imatinib pueden fijar solamente los médicos que tienen la experiencia del tratamiento enfermos correspondientes enfermedades. El tratamiento por el preparado pasan hasta que se conserve el efecto clínico.

Ph + crónico mieloleykoz a los adultos - la dosis recomendada imatiniba depende de la fase de la enfermedad. En la fase XMЛ crónica la dosis compone 400 mg/sut, en la fase de la acceleración XMЛ y a blastnom la crisis - 600 mg/sut. El preparado sigue aceptar 1 vez en el día. El tratamiento por el preparado pasan hasta que se conserve el efecto clínico. Por falta de los efectos secundarios expresados y neytropenii o trombotsitopenii, no vinculado a la leucosis, es posible el aumento de la dosis con 400 mg/sut hasta 600 mg/sut o hasta 800 mg/sut a los pacientes en la fase crónica de la enfermedad, y con 600 mg/sut hasta 800 mg/sut a los pacientes en la fase de la acceleración y a blastnom la crisis. Tal aumento de la dosis puede ser necesario a la progresión XMЛ (en cualquier fase), por falta de la respuesta satisfactoria hematológica después de 3 mes los tratamientos, la respuesta citogenética a través de 12 mes a la terapia o a la pérdida antes la respuesta alcanzada hematológica y/o citogenética.

Ph + crónico mieloleykoz a los niños son mayores 2 años - la dosis ajusta las cuentas depende del área de superficie del cuerpo. A los niños con la fase XMЛ crónica y la fase de la acceleración se recomienda la dosis de 340 mg/m/sut. La dosis general diaria a los niños no debe superar 600 mg. Se puede aceptar la dosis diaria del preparado en un momento o dividir en 2 recepciones iguales - la mañana y la tarde.

Agudo Ph + limfoblastnyy la leucosis a los adultos - la dosis recomendada imatiniba compone 600 mg/sut.

Mielodisplastichesky y mieloproliferativnye las enfermedades a los adultos - la dosis recomendada imatiniba compone 400 mg/sut.

La terapia ad'yuvantnaya stromalnyh de los hinchazones ZHKT a los adultos - la dosis recomendada imatiniba 400 mg/sut. La duración mínima del tratamiento compone 3 años. La duración óptima máxima ad'yuvantnoy no le es establecida a la terapia. A la aparición de los indicios de la progresión debe cesar la terapia por el preparado. Inoperable, retsidiviruyuschaya y/o metastático vybuhayuschaya dermatofibrosarkomau de los adultos - la dosis recomendada compone 800 mg/sut. El síndrome gipereozinofilnyy y/o crónico eozinofilnaya la leucocitemia a los adultos - la dosis recomendada compone 400 mg/sut. A los enfermos de las CENTRALES hidro-eléctricas/HEL condicionadas anómalas FIP1L1-PDGFR a-tirozinkinazoy, la dosis recomendada inicial compone 100 mg/sut. A la eficiencia insuficiente y la ausencia de los efectos secundarios expresados es posible el aumento de la dosis hasta 400 mg/sut.

La corrección del régimen dozirovaniya. Los pacientes con la infracción de la función del hígado. Ya que imatinib metaboliziruetsya principalmente en el hígado, los pacientes con las infracciones fáciles, moderadas o pesadas de la función del hígado imatinib deben fijar en la dosis mínima diaria - 400 mg. Al desarrollo de los efectos indeseables tóxicos es necesario reducir la dosis del preparado. Debe fijar con la precaución el preparado a los pacientes con la insuficiencia pesada de hígado. Los pacientes con la infracción de la función de los riñones

Los riñones no juegan el papel esencial en la deducción imatiniba y ello metabolitov, sin embargo a los pacientes con las infracciones fáciles o moderadas de la función de los riñones debe comenzar el tratamiento imatinibom de la dosis mínima eficaz - 400 mg/sut. Aunque la experiencia de la aplicación imatiniba a los pacientes con las infracciones pesadas de la función de los riñones o durante la realización del procedimiento regular de la hemodiálisis es limitada, cerca de la categoría dada de los enfermos se puede comenzar la terapia por el preparado también con 400 mg/sut, observando la precaución. A malo perenosimosti las terapias imatinibom la dosis inicial del preparado puede ser bajada, a la eficiencia insuficiente - es aumentada.

Los pacientes de la edad avanzada. La corrección del régimen dozirovaniya del preparado no es necesario.

Los efectos secundarios Negematologichesky. Al desarrollo de cualquier efecto secundario serio no hematológico vinculado a la recepción del preparado, debe interrumpir la terapia hasta el permiso de la situación. Luego el tratamiento puede ser recomenzado en la dosis que depende del peso del efecto secundario que se observaba.

Con el aumento de la concentración de la bilirrubina y el aumento de la actividad de "de hígado" transaminaz en el suero de la sangre en 3 y 5 veces es más alto de la frontera superior de la norma (VGN) respectivamente, debe temporalmente detener el tratamiento por el preparado antes del descenso de la concentración de la bilirrubina hasta el valor menos 1,5хВГН y la actividad de "de hígado" transaminaz antes del valor menos 2,5хВГН.

La terapia imatinibom recomienzan de la dosis reducida diaria: a los adultos la dosis reducen con 400 mg hasta 300 mg/sut o con 600 mg hasta 400 mg/sut, o con 800 mg hasta 600 mg/sut; a los niños - con 340 hasta 260 mg/m/sut los efectos secundarios Hematológicos

Durante el surgimiento neytropenii y trombotsitopenii es necesaria la anulación temporal del preparado o la reducción de su dosis, depende del grado de la expresividad de estos fenómenos indeseables.

A gipereozinofilnom el síndrome y/o crónico eozinofilnoy las leucocitemias, condicionado anómalo FIP1L1-PDGFR a-tirozinkinazoy (la dosis inicial imatiniba 100 mg), en caso del descenso del número absoluto neytrofilov <1> <109/l y/o los números trombotsitov <50x109/l se recomiendan:

- Anular imatinib hasta que el número absoluto neytrofilov no sea> 1,5hYu9/l Y trombotsitov> 75hYu9/l;

- Recomenzar el tratamiento imatinibom en la dosis que se aplicaba hasta la interrupción de la terapia. A la fase XMJI crónica a los niños y los adultos, stromalnyh los hinchazones zheludochno - la carretera intestinal (GIST), MDS/MPZ y la CENTRAL hidro-eléctrica/HEL a los pacientes adultos (la dosis inicial para los adultos - 400 mg, para los niños - 340 mg/m2) en caso del descenso del número absoluto neytrofilov <1x10 / l y/o los números trombotsitov <50x109/l se recomiendan:

- Anular imatinib hasta que el número absoluto neytrofilov no sea> 1,5x109/l y trombotsitov> 75 h 109/l;

- Recomenzar el tratamiento imatinibom en la dosis que se aplicaba hasta la interrupción de la terapia.

En caso del descenso repetido del número neytrofilov <1x10 / debe de nuevo anular l y/o los números trombotsitov <50x107л imatinib hasta que el número absoluto neytrofilov no sea> 1,5x10 / l y trombotsitov> 75x10 del %, y luego recomenzar el tratamiento imatinibom en la dosis reducida de 300 mg (a los niños - 260 mg/m).

En la fase de la acceleración y blastnogo de la crisis XMJI a los niños y los adultos y a (Ph +)-OJIJI a los pacientes adultos (la dosis inicial para los adultos - 600 mg, para los niños - 340 mg/m) en caso del descenso del número absoluto neytrofilov <0,5x10 / l y/o los números trombotsitov <10x10 / l después de unos y más meses del tratamiento se recomiendan:

- Comprobar, si es los citocantos la consecuencia de la leucosis (la investigación de la médula);

- Si los citocantos no es vinculado a la leucosis, reducir la dosis imatiniba hasta 400 mg (a los niños - 260 mg/m);

- Si los citocantos se conserva durante 2 semanas, reducir la dosis hasta 300 mg (a los niños - 200 mg/m2);

- Si los citocantos se conserva durante 4 semanas y su enlace con la leucosis no es confirmado, anular imatinib hasta que el número absoluto neytrofilov no sea> 1x10/l y trombotsitov> 20x10 del %; luego recomenzar el tratamiento imatinibom en la dosis de 300 mg (a los niños - 260 mg/m2). A inoperable, retsidiviruyuschey y/o metastático vybuhayuschey dermatofibrosarkome (la dosis inicial imatiniba 800 mg) en caso del descenso del número absoluto neytrofilov <1hYu9/l y/o los números trombotsitov <50x10 / l se recomiendan:

- Anular imatinib hasta que el número absoluto neytrofilov no sea> 1,5x10 del % y trombotsitov> 75х10 del %;

- Recomenzar el tratamiento imatinibom en la dosis de 600 mg.

En caso del descenso repetido del número neytrofilov <debe de nuevo anular 1x10/l y/o los números trombotsitov <50х 10 % imatinib hasta que el número absoluto neytrofilov no sea> 1,5x10 del % y trombotsitov> 75x10 del %, y luego recomenzar el tratamiento imatinibom en la dosis reducida de 400 mg.

Los rasgos de la aplicación:

El embarazo y la lactación. El destino del preparado es contraindicado. Las mujeres de la edad genital durante la terapia imatinibom y como mínimo durante 3 meses después de deben aplicar los métodos eficaces de la contracepción.

Debe pasar el tratamiento imatinibom solamente bajo la observación del médico que tiene la experiencia del trabajo con los preparados antioncóticos.

Al recurso con el preparado debe evitar su impacto a la piel y en los ojos, también la aspiración de los polvos del preparado.

La eficiencia y la seguridad de la aplicación imatiniba a los niños con HML son más menor 2 años no es establecido. La experiencia de la aplicación imatiniba según otras indicaciones es limitada a los pacientes es más menor 18 años. Los efectos a largo plazo de la influencia larga imatiniba al crecimiento a los niños son desconocidos. Pero puesto que hay unos mensajes de los casos de la demora del crecimiento, se recomienda hacer el control escrupuloso del crecimiento a los niños que aceptan imatinib.

La opresión de la hematopoyesis. La frecuencia de la opresión de la hematopoyesis y el grado de su expresividad a la aplicación imatinba eran máxima en caso de la aplicación del preparado en las altas dosis y dependían, aparentemente, de la fase HML. En total, la opresión de la hematopoyesis en el fondo de la aplicación imatiniba a los enfermos HML era convertible y no exigía en la mayoría de los casos la anulación del preparado o la reducción de su dosis. La anulación del preparado trebovalasv el número pequeño de los casos. Se notaban también tales fenómenos, como pantsitpeniya, la linfopenia y la opresión de la hematopoyesis.

A la aplicación imatiniba se recomienda pasar regular la análisis de sangre clínica y el control de la función del hígado ("de hígado" transaminazy, la bilirrubina, alcalino fosfataza).

Los hinchazones y la demora del líquido. Los hinchazones son el efecto secundario frecuente imatiniba. La frecuencia del surgimiento de los hinchazones a los enfermos que reciben imatinib por todos pokazanyam, compone más de 50 %. La frecuencia y el grado de la expresividad de los hinchazones depende de la dosis y correlaciona, aparentemente, con la concentración del preparado en el plasma de la sangre. Más a menudo surgen periorbitalnye los hinchazones, con un poco frecuencia menor - los hinchazones de las extremidades inferiores. El tratamiento específico no es necesario habitualmente. A los pacientes con los hinchazones y la demora del líquido la insuficiencia cardíaca se nota raramente. A pesar de esto, debe abastecer la observación escrupulosa de los pacientes con las enfermedades del corazón. A los enfermos con las fases XMЛ avanzadas la frecuencia de la insuficiencia cardíaca era más alto que a los pacientes de otras categorías que es posible explicar por su estado debilitado en total. La frecuencia más grande del desarrollo de la demora del líquido se nota a los pacientes de edad avanzada con acompañante serdechnoksosudistymi por las enfermedades. La misma tendencia se observaba respecto a la insuficiencia renal a los pacientes con los hinchazones y la demora del líquido. La mayoría de los pacientes con los hinchazones y la demora del líquido eran a las personas de la edad avanzada (> 65 años). Para la revelación oportuna de la demora del líquido se recomienda regularmente controlar la masa del cuerpo de los pacientes. En caso del aumento rápido inesperado de la masa del cuerpo, debe pasar la inquisición del enfermo y en caso necesario temporalmente cesar la terapia imatinibom y/o fijar los diuréticos.

En algunos casos demora expresada del líquido puede tener la corriente pesada con el fallecimiento. A la aplicación del preparado es descrito el caso de la pérdida del paciente con blastnym por la crisis y la sintomatología compleja: plevralnym por la transpiración, la insuficiencia crónica cordial y renal.

Gepatotoksichnost. El preparado puede ejercer la influencia tóxica al hígado. La infracción de los índices bioquímicos de la función del hígado consiste, como regla, en el aumento insignificante de la actividad de "de hígado" transaminaz y el aumento de la concentración de la bilirrubina en el suero de la sangre. La acción tóxica al hígado se manifiesta habitualmente durante primero dos meses del tratamiento, sin embargo en algunos casos se manifiesta y después 6-12 meses después del comienzo del tratamiento. Como ha inoculado, después de la anulación del preparado los índices bioquímicos de la función del hígado se normalizan durante 1 - 4 semanas. El aumento expresado de la actividad de "de hígado" transaminaz o la bilirrubina se notaba a menos, que 3 % de los pacientes con XMJI y eran controlados habitualmente por el descenso de la dosis del preparado o la interrupción temporal del tratamiento (la duración media de tales episodios ha compuesto sobre 1 semana). A la aplicación del preparado a los pacientes con las enfermedades del hígado debe regularmente pasar la análisis de sangre clínica y el control de la función del hígado ("de hígado" transaminazy, la bilirrubina, alcalino fosfataza).

La hemorragia/hemorragia. Más frecuente es clínico por las hemorragias significativas a la aplicación imatiniba había unas hemorragias de ZHKT. Más a menudo surgían a los pacientes con las fases XMJI avanzadas y a los pacientes con maligno stromalnymi por los hinchazones ZHKT, cerca de que pueden ser la consecuencia de la enfermedad básica (la hemorragia del hinchazón, condicionado por la necrosis del hinchazón).

A los pacientes con maligno stromalnymi por los hinchazones ZHKT son posibles zheludochno - las hemorragias intestinales y las hemorragias del hinchazón. Además, se notan como intraceliaco, y vnutripechenochnye las hemorragias, depende de la localización anatómica del hinchazón.

A los enfermos XMЛ, cerca de que la hematopoyesis era ugneteno ya antes del comienzo del tratamiento, durante el tratamiento se notaban con frecuencia las hemorragias en el sistema nervioso central o ZHKT. Es establecido que a los pacientes con las leucosis con el desarrollo agudo de la enfermedad surgen con frecuencia las hemorragias/hemorragias condicionadas trombotsitopeniey o trombotsitopatiey.

La eflorescencia y los fenómenos pesados de la piel indeseables. Cerca de una serie de los pacientes que recibían imatinib, se notaba generalizovannaya eritemático, es pintado-papuleznaya y la eflorescencia que pica, que podía independientemente pasar, a pesar de la continuación de la aplicación del preparado. A algunos enfermos surgía el picor que no se acompaña de la eflorescencia, asistía en algunos casos eritrodermiya. La eflorescencia se notaba aproximadamente cerca del tercio de todos los pacientes que recibían imatinib según todas las indicaciones. A menudo la eflorescencia se acompaña del picor y se manifiesta, como regla, en forma de eritemático, es pintado-papuleznyh las derrotas en el antebrazo, el tronco y la persona. Aunque en la mayoría de los casos la eflorescencia fácil pasa sin tratamiento, en unos casos más pesados puede ser necesaria la anulación temporal o completa del preparado. Como regla, la expresividad de la eflorescencia se disminuye después del destino de los preparados antihistamínicos y glyukokortikosteroidov para la aplicación local. En algunos casos es necesario usar kortikosteroidnye los preparados para la aplicación de sistema. La impracticabilidad, la perforación o la úlcera de estómago o el intestino

Cerca de la parte pequeña de los pacientes que recibían imatinib, se notaba la ulceración ZHKT, que puede ser en algunos casos la consecuencia de la acción que mestno-irrita imatiniba. La necrosis hemorrágica del hinchazón, también la impracticabilidad y la perforación ZHKT más a menudo se observaban a los pacientes con maligno stromalnymi por los hinchazones ZHKT. En caso de metastático maligno stromalnyh de los hinchazones ZHKT la necrosis del hinchazón puede surgir en el fondo de la respuesta de tumor que conduce rara vez a la perforación. La impracticabilidad ZHKT surgía más a menudo a los pacientes con maligno stromalnymi por los hinchazones ZHKT, cerca de que a su causa pueden servir las metástasis o las soldaduras que surgen en resultado antes pasadas operaciones en ZHKT (en caso de la aplicación del preparado en la cualidad ad'yuvantnoy la terapia).

Otras instrucciones especiales. Ya que hay unos mensajes del desarrollo de la hipotireosis en el fondo de la aplicación imatiniba los pacientes que han llevado tireoidektomiyu y que reciben la terapia reemplazante levotiroksinom, es necesario regularmente pasar la definición de la concentración tireotropnogo de la hormona cerca de la categoría dada de los pacientes.

A los pacientes con el síndrome gipereozinofilii y las enfermedades del corazón a principios de la terapia imatinibom se notaban los casos separados del desarrollo kardiogennogo del choque/levozheludochkovoy de la insuficiencia. Estos fenómenos indeseables son cortados después de la introducción de sistema glyukokortikosteroidov, la aceptación de las medidas dirigidas al mantenimiento de la circulación de la sangre, y la anulación temporal imatiniba.

A los pacientes con MDS/MPZ y un alto nivel eozinofilov debe pasar la electrocardiografía y determinar syvorotochnuyu la concentración troponina. A la revelación de las desviaciones de la norma, a principios de la terapia debe examinar la posibilidad de la aplicación profiláctica de sistema glyukokortikosteroidov (1 - 2 mg/kg) durante 1 - 2 semanas al mismo tiempo con imatinibom.

Durante la terapia imatinibom y como mínimo durante 3 meses después de debe usar los modos seguros de la contracepción.

El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos. Algunas reacciones secundarias del preparado, tales como el vértigo y la vaguedad de la vista, pueden negativamente influir sobre la capacidad de la conducción de un automóvil y la ejecución de los tipos potencialmente peligrosos de la actividad exigente la concentración subida la atención y la rapidez las reacciones ideomotores. En relación a esto, el enfermos que recibe imatinib, debe manifestar la precaución a la dirección de los medios de transporte y la ejecución de los tipos potencialmente peligrosos de la actividad.

Los efectos secundarios:

El perfil de la seguridad imatiniba es bien estudiado. La mayoría de los pacientes a la aplicación del preparado es probada por unos u otros fenómenos indeseables (NYA). Más frecuente NYA (> 10 %), vinculado a la recepción imatiniba, eran: neytropeniya, trombotsitopeniya, la anemia, el dolor de cabeza, la dispepsia, los hinchazones, el aumento de la masa del cuerpo, la náusea, el vómito, la diarrea, mialgii, los calambres musculares, la eflorescencia, la debilidad, el dolor en el vientre. En general estos NYA eran fácil o moderadamente expresado. Solamente 2-5 % de los enfermos cesaban la terapia imatinibom por el desarrollo NYA. Mielosupressiya, NYA de la parte ZHKT, los hinchazones y la eflorescencia surgen a la aplicación imatiniba a XMЛ, así como a maligno stromalnyh los hinchazones ZHKT. A los pacientes con XMJI se desarrolla más a menudo mielosupressiya, y a los pacientes con maligno stromalnymi por los hinchazones ZHKT surgen más a menudo gastrointestinal y vnutriopuholevye las hemorragias. Otras infracciones de la parte ZHKT, tales como la obstrucción ZHKT, la perforación y la ulceración, se encuentran más a menudo a stromalnyh los hinchazones ZHKT. Otros serio NYA a la aplicación imatiniba son gepatotoksichnost, la insuficiencia aguda renal, gipofosfatemiya, la infracción por parte del sistema respiratorio, el síndrome de la lisis del hinchazón y la demora del crecimiento a los niños. Es posible la corrección de la dosis depende del grado de la expresividad NYA, hasta la anulación del preparado.

Los efectos secundarios revelados durante las investigaciones clínicas imatiniba a los pacientes con XMЛ y con inoperables y/o metastáticos malignos stromalnymi por los hinchazones ZHKT, son enumerados más abajo por los órganos y los sistemas con la instrucción de su frecuencia del surgimiento: muy a menudo (> 1/10), a menudo (> 1/100 <1/10), infrecuentemente (> 1/1000 <1/100), es raro (> 1/10 000 <1/1000), es muy raro (<1/10 000, incluido los mensajes separados).

Las enfermedades infecciosas: infrecuentemente - el herpes las horas muertas, el herpes que ciñe, nazofaringit, la neumonía, sinusit, la inflamación del tejido celular hipodérmico, la infección de los departamentos superiores de las vías respiratorias, la gripe, la infección mochevyvodyaschih de las vías, el gastroentérito, la septicemia; raramente - mikozy.

Los neoplasmas de buena calidad, malignos y no precisados (incluyendo kisty y los pólipos): raramente - el síndrome de la lisis del hinchazón.

Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático: muy a menudo - neytropeniya, trombotsitopeniya, la anemia; a menudo - pantsitopeniya, febrilnaya neytropeniya; infrecuentemente - trombotsitemiya, la linfopenia, la opresión de la hematopoyesis medular, eozinofiliya, limfoadenopatiya; raramente - la anemia hemolítica.

Las infracciones por parte del cambio de las sustancias y una alimentación: a menudo - la anorexia; infrecuentemente - gipokaliemnya, el aumento o el descenso del apetito, gipofosfatemiya, la deshidratación, giperurikemiya, la gota, giperkaltsiemiya, la hiperglicemia, giponatriemiya; raramente - la hipercaliemía, gipomagniemiya.

Las infracciones por parte del sistema nervioso: muy a menudo - de cabeza боль2; a menudo - el insomnio, el vértigo, parestezii, la infracción del gusto, la hipoestesia; infrecuentemente - la depresión, la alarma, el descenso libido, la jaqueca, la somnolencia, el desmayo, periférico neyropatiya, la infracción de la memoria, la ciática, el síndrome de los pies "inquietos", tremor, la hemorragia cerebral hemorrágica; raramente - la confusión de la conciencia, el aumento de la presión intracraneal, el calambre, la neuritis del nervio óptico.

Las infracciones por parte del órgano de la vista: a menudo - se ha hinchado el siglo, el aumento de la secreción lacrimal, la hemorragia en la conjuntiva, la conjuntivitis, el síndrome "del ojo seco", la vaguedad de la vista; infrecuentemente - la irritación de los ojo, el dolor en los ojos, el hinchazón orbital, la hemorragia en la esclerótica del ojo, retinalnye las hemorragias, la blafaritis, makulyarnyy el hinchazón; raramente - la catarata, el hinchazón del disco del nervio óptico, el glaucoma.

Las infracciones por parte del órgano del rumor y las infracciones laberínticas: infrecuentemente - vertigo, los zumbidos en los oídos, el descenso del rumor.

Las infracciones por parte del corazón: infrecuentemente - la sensación de los golpes del corazón, crónico cordial недостаточность3, el hinchazón fácil, la taquicardia, "las afluencias"; raramente - la arritmia, fibrillyatsiya de las aurículas, la parada súbita del corazón, el infarto del miocardo, la estenocardia, perikardialnyy la transpiración, el aumento de la presión arterial.

Las infracciones por parte de los vasos: infrecuentemente - la hemorragia; raramente - el hematoma, el descenso de temperatura de las extremidades, la baja de la presión arterial, el síndrome de Reyno.

Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax, sredostenya: a menudo - la hemorragia nasal, el ahoguío, la tos; infrecuentemente - plevralnyy la transpiración, el dolor en la garganta o la laringe, la faringitis; raramente - plevralnaya el dolor, la fibrosis neumónica, la hipertensión neumónica, las hemorragias neumónicas.

Las infracciones por parte del tracto intestinal: muy a menudo - la náusea, el vómito, la diarrea, la dispepsia, el dolor en животе7; a menudo - la inflamación del vientre, el meteorismo, la cerradura, gastroezofagealnyy reflyuks, la sequedad en la boca, la gastritis; infrecuentemente - la estomatitis, la ulceración de la membrana mucosa de la cavidad bucal, las hemorragias gastrointestinales, el eructo, la melena, ezofagit, la ascitis, la úlcera de estómago, el vómito por la sangre, heylit, la disfagia, la pancreatitis; raramente - la colitis, la impracticabilidad paralítica/obturatsionnaya intestinal, la inflamación del intestino.

Las infracciones por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías: a menudo - el aumento de la actividad de "de hígado" transaminaz; infrecuentemente - la ictericia, la hepatitis, giperbilirubinemiya; raramente - la insuficiencia de hígado, la necrosis del hígado.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo - periorbitalnye los hinchazones, la dermatitis, la eccema, la eflorescencia de la piel; a menudo - la edematización de la persona, el picor, la sequedad de la piel, el eritema, alopetsiya, de noche potlivost, la reacción de la fotosensibilización; infrecuentemente - la eflorescencia pustular, petehii, la hidradenitis subida, la mariposa de la ortiga, ekhimozy, la disposición subida a la formación de los hematomas, gipotrihoz, la hiperpigmentación/hipopigmentación de la piel, eksfoliativnyy la dermatitis, el daño de las uñas, follikulit, la psoriasis, la púrpura, bulleznaya la eflorescencia; raramente - agudo febrilnyy neytrofilnyy la dermatosis (el síndrome el Séquito), el cambio del color de las uñas, angionevrotichesky el hinchazón, multiformnaya el eritema, leykoklastichesky vaskulit, el síndrome Stivensa - Dzhonsona, agudo generalizovannaya pustular ekzantema.

Las infracciones por parte del sistema kostno-muscular y el tejido conjuntivo: muy a menudo - los espasmos musculares y los calambres, los dolores myshechno-esqueléticos (incluido mialgii, artralgii, el dolor en костях1); a menudo - pripuhanie de las articulaciones; infrecuentemente - el embarazo de los músculos y las articulaciones; raramente - la debilidad muscular, las artritis; la frecuencia es desconocida - la demora del crecimiento a los niños.

Las infracciones por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías: infrecuentemente - el dolor en los riñones, la hematuria, la insuficiencia aguda renal, la evacuación urinaria frecuente.

Las infracciones por parte de los órganos genitales y las mamas: infrecuentemente - ginekomastiya, la disfunción eréctil, menorragiya, la infracción del ciclo menstrual, la disfunción sexual, el dolor en los chupetes, el aumento de las mamas, el hinchazón del escroto.

Los desajustes generales y las infracciones en el lugar de la introducción: muy a menudo - la demora del líquido y los hinchazones, la fatiga excesiva, el aumento de la masa del cuerpo; a menudo - la debilidad, la subida de la temperatura del cuerpo, la anasarca, el escalofrío, el temblor, el descenso de la masa del cuerpo; infrecuentemente - el dolor en los pechos, la indisposición general.

Los datos de laboratorio e instrumentales: infrecuentemente - el aumento de la actividad alcalino fosfatazy, kreatinfosfokinazy, laktatdegidrogenazy y la concentración de la creatinina en el suero de la sangre; raramente - el aumento de la actividad de la amilasis en el plasma de la sangre.

1. La neumonía más a menudo se notaba a los pacientes con XMЛ en la fase de la acceleración, blastnogo de la crisis y con inoperable y/o metastático stromalnymi por los hinchazones ZHKT.

2. El dolor de cabeza más a menudo se notaba a los pacientes con inoperable y/o metastático stromalnymi por los hinchazones ZHKT.

3. Los fenómenos indeseables por parte del corazón, incluso la insuficiencia cardíaca crónica, se notaban más a menudo a los pacientes con XMЛ en la fase de la acceleración y a blastnom la crisis en comparación con los pacientes con XMЛ en la fase crónica (la duración de la observación - 1 año).

4. "Las afluencias" más a menudo se notaban a los pacientes con inoperable y/o metastático stromalnymi por los hinchazones ZHKT.

5. Las hemorragias (el hematoma, la hemorragia) más a menudo se notaban a los pacientes con XMЛ en la fase de la acceleración, blastnogo de la crisis y con inoperable y/o metastático stromalnymi por los hinchazones ZHKT.

6. La transpiración plevralnyy se notaba más a menudo a los pacientes con XMЛ en la fase de la acceleración y a blastnom la crisis en comparación con XMЛ en la fase crónica (la duración de la observación - 1 año).

7. El dolor en el vientre más a menudo se notaba a los pacientes con inoperable y/o metastático stromalnymi por los hinchazones ZHKT.

8. Las hemorragias Gastrointestinales más a menudo se notaban a los pacientes con inoperable y/o metastático stromalnymi por los hinchazones ZHKT.

9. Se comunicaba sobre los casos separados del desarrollo de la insuficiencia de hígado y la necrosis del hígado.

10. Los dolores Myshechno-esqueléticos (incluido mialgii, artralgii, el dolor en los huesos) se notaban más a menudo a los pacientes con XMЛ en comparación con los pacientes con inoperable y/o metastático stromalnymi por los hinchazones ZHKT.

A la aplicación imatiniba en la práctica clínica, también durante las investigaciones adicionales clínicas se notaban los fenómenos siguientes indeseables enumerados más abajo por los órganos y los sistemas con la instrucción de la frecuencia de su surgimiento: muy a menudo (> 1/10), a menudo (> 1/100, <1/10), infrecuentemente (> 1/1000, <1/100), es raro (> 1/10 000, <1/1000), es muy raro (<1/10 000, incluido los mensajes separados). La intercomunicación entre la aplicación del preparado y los fenómenos dados indeseables no es establecida (la dimensión de la populación de los pacientes es desconocida).

Las infracciones por parte del sistema nervioso: infrecuentemente - el hinchazón del cerebro.

Las infracciones por parte del órgano de la vista: raramente - la hemorragia en el humor vítreo.

Las infracciones por parte del corazón: raramente - la pericarditis, el taponamiento del corazón.

Las infracciones por parte de los vasos: infrecuentemente - las trombosis/embolii; muy raramente - el choque anafiláctico.

Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax, sredosten'ya: infrecuentemente - la insuficiencia aguda respiratoria, la neumonía intersticial.

Las infracciones por parte del tracto intestinal: infrecuentemente - ileus (la impracticabilidad intestinal), la hemorragia del hinchazón ZHKT, la necrosis del hinchazón ZHKT, перфорация2 ZHKT; raramente - divertikulit.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: infrecuentemente - ladonno-podoshvennaya eritrodizesteziya; raramente - lihenoidnyy la queratosis, rojo plano priva; muy raramente - tóxico epidermalnyy nekroliz.

Las infracciones por parte del sistema kostno-muscular y el tejido conjuntivo: raramente - avaskulyarnyy la necrosis/necrosis de la cabeza del fémur, rabdomioliz/miopatiya.

Las infracciones por parte de los órganos genitales y las mamas: muy raramente - a las mujeres la hemorragia de kisty del cuerpo/ovario amarillo.

1. Hay unos mensajes separados del desarrollo de la insuficiencia expresada aguda respiratoria con el fallecimiento los pacientes con las enfermedades infecciosas pesadas, expresado neytropeniey y otras enfermedades serias acompañantes.

Se comunicaba sobre los casos separados del desarrollo de las perforaciones ZHKT con el fallecimiento.

La interacción con otros medios medicinales:

A la aplicación simultánea imatiniba con los preparados, ingibiruyuschimi el isofermento CYP3A4 (incluido ketokonazol, itrakonazol, eritromitsin, klaritromitsin), es posible la demora del metabolismo imatiniba y el aumento de su concentración en el plasma de la sangre. Es necesaria la precaución a sochetannom la aplicación imatiniba con los inhibidores de los isofermentos CYP3A4.

La aplicación simultánea de los preparados que son los inductores del isofermento CYP3A4 (por ejemplo, rifampitsina, deksametazona, los preparados del corazoncillo agujereado, protivoepilepticheskih de los preparados: karbamazepina, okskarbazepina, fenitoina, fosfenitoina, el fenobarbital o primidona), puede llevar al reforzamiento del metabolismo imatiniba y el descenso de su concentración en el plasma de la sangre.

A la aplicación simultánea imatiniba y simvastatina se nota el aumento Сmах y AUC simvastatina en 2 y 3,5 veces, respectivamente que es la consecuencia ingibirovaniya del isofermento CYP3A4 imatinibom. Se Recomienda observar la precaución a la aplicación simultánea imatiniba y los preparados que son los sustratos del isofermento CYP3A4 y que tienen la banda estrecha de la concentración terapéutica (por ejemplo, tsiklosporin, pimozid).

Imatinib puede aumentar syvorotochnye las concentraciones de otros preparados, metaboliziruyuschihsya por el isofermento CYP3A4 (triazolobenzodiazepiny, las derivadas digidropiridina - los bloqueadores de los canales "lentos" cálcicos, la mayoría de los inhibidores Z-gidroksi-Z metilglutarilreduktazy de la coenzima Y (GMG-KoA-reduktazy), incluido statiny). Imatinib también ingibiruet los isofermentos CYP2C9 y CYP2C19 in vitro. El alargamiento protrombinovogo del tiempo se observaba a sochetannom la aplicación con varfarinom.

A la aplicación simultánea con kumarinovymi por las derivadas es necesario el monitoring a corto plazo protrombinovogo al tiempo en el comienzo y a finales de la terapia imatinibom, también con el cambio del régimen dozirovaniya imatiniba. Debe examinar el problema es alternativo del uso nizkomolekulyarnyh de las derivadas de la heparina.

A la combinación imatiniba con los preparados quimioterápicos en las altas dosis probablemente el desarrollo tranzitornoy de la toxicidad de hígado en forma del aumento de la actividad de "de hígado" transaminaz y giperbilirubinemii.

A la combinación imatiniba y los regímenes de la quimioterapia, que pueden llamar potencialmente las infracciones de la función del hígado, debe prever el control de la función del hígado. In vitro imatinib ingibiruet el isofermento CYP2D6 en las mismas concentraciones, en que él ingibiruet el isofermento CYP3A4.

A la aplicación imatiniba en la dosis de 400 mg de 2 veces en el día junto con metoprololom, el sustrato del isofermento CYP2D6, se nota el descenso moderado del metabolismo metoprolola, que se acompaña del aumento Сmах y AUC es aproximado a 21 %.

Tomando en consideración el reforzamiento moderado de los efectos de los preparados que son los sustratos del isofermento CYP2D6 (por ejemplo, metoprolola), a su aplicación común con imatinibom, no es necesario los cambios del régimen dozirovaniya. In vitro imatinib ingibiruet O-glyukuronidatsiyu paratsetamola. Es descrito el caso del desarrollo al paciente de la insuficiencia aguda de hígado con el fallecimiento a la aplicación simultánea imatiniba y paratsetamola.

Debe observar la precaución a la aplicación imatiniba junto con paratsetamolom o los preparados del corazoncillo agujereado.

Las contraindicaciones:

La hipersensibilidad a imatinibu o cualesquiera componentes del medicamento, el embarazo, el período de la mamada, la edad hasta 2 años (la seguridad y la eficiencia de la aplicación no son establecidas).

Con la precaución: Imatinib debe fijar con la precaución a los pacientes con la insuficiencia pesada de hígado, las infracciones pesadas de la función de los riñones (KK menos de 30 ml/minutos), las enfermedades cardiovasculares o en existencia de los factores del riesgo del desarrollo de la insuficiencia cardíaca, también durante la realización del procedimiento regular de la hemodiálisis.

La sobredosis:

La experiencia de la aplicación imatiniba en las dosis que superan terapéuticas, es limitada. En la práctica clínica se notaban los casos de la sobredosis del preparado. En total, la salida de los casos de la sobredosis imatinibom era favorable (se notaba el mejoramiento del estado de los pacientes).

antidot a imatinibu no es conocido. A la sobredosis se recomiendan la observación médica y la terapia sintomática. La sobredosis a los adultos

A la recepción imatiniba en la dosis más 1200 - 1600 mg en los golpes durante 1-10 días se observaban la náusea, el vómito, la diarrea, la eflorescencia de la piel, el eritema, los hinchazones, la edematización en el campo de las articulaciones, los espasmos musculares, la fatiga excesiva, trombotsitopeniya, pantsitopeniya, el dolor en el vientre, el dolor de cabeza, el descenso del apetito.

A la recepción imatiniba en la dosis 1800 - 3200 mg (la dosis más grande componía 3200 mg en el día durante 6 días) se notaban la debilidad, mialgiya, el aumento de la actividad kreatinfosfokinazy y la bilirrubina, los dolores gastrointestinales.

A la aplicación imatiniba en la dosis de 6400 mg es una sola vez al paciente se han desarrollado la náusea, el vómito, el dolor en el vientre, la subida de la temperatura del cuerpo, el hinchazón de la persona, el descenso de la cantidad neytrofilov y el aumento de la actividad de "de hígado" transaminaz.

A la recepción imatiniba en la dosis 8-10 g se notaban es una sola vez el vómito y los dolores gastrointestinales.

La sobredosis a los niños y los adolescentes. A la recepción imatiniba en la dosis de 400 mg es una sola vez al niño de tres años se notaban el vómito, la diarrea y la anorexia. En otro caso a la recepción imatiniba en la dosis de 980 mg es una sola vez al niño a la edad de 3 años se observaban el descenso de la cantidad de los leucocitos en la sangre y la diarrea.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar en el lugar seco, protegido de luz, con la temperatura no es más alto 30 °s. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez - 3 años. No aplicar a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Por 10 pastillas para las dosificaciones de 50 mg y 100 mg o 12 pastillas para la dosificación de 100 mg en de contorno yacheykovuyu el embalaje de la laminilla de aluminio y la película del PVC. Por 3 de contorno yacheykovyh los embalajes por 10 pastillas para la dosificación de 50 mg, por 2 o 6 de contorno yacheykovyh de los embalajes por 10 pastillas para la dosificación de 100 mg junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón. Por 2 3 4 8 10 o 15 de contorno, yacheykovyh de los embalajes por 12 pastillas para la dosificación de 100 mg junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón.