Advagraf

Advagraf – vysokoaktivnoe el medio inmunodepresivo medicinal; el inhibidor kaltsinevrina.

La forma de la salida y la composición

La forma medicinal del preparado – la cápsula de la acción prolongada: de gelatina firme, rellenado por los polvos blancos (por 10 piezas en blisterah de pvh / de la laminilla DE ALUMINIO, en el paquete de aluminio soldado por 5 blisterov, 1 paquete en el paquete de cartón):

• 0,5 mg: la dimensión №5, la tapa amarilla pálida con la inscripción roja «0,5 mg», el cuerpo anaranjado con cifras «647» y el logo de la compañía;
• 1 mg: la dimensión №4, la tapa blanca con la inscripción roja «1mg», el cuerpo anaranjado con cifras «677» y el logo de la compañía;
• 3 mg: la dimensión №1, la tapa anaranjada con la inscripción roja «3 mg», el cuerpo anaranjado con cifras «637» y el logo de la compañía;
• 5 mg: la dimensión №0, la tapa serovato-roja con la inscripción roja «5 mg», el cuerpo anaranjado con cifras «687» y el logo de la compañía.

1 cápsula de la acción prolongada contiene:

• La sustancia activa: takrolimus (en el tipo takrolimusa del monohidrato) – 0,5 mg, 1 mg, 3 mg o 5 mg;
• Los componentes auxiliares: gipromelloza, la lactosa el monohidrato, etiltsellyuloza, el magnesio stearat;
• La envoltura de la cápsula: los colorantes del hierro (el óxido amarillo y el óxido rojo (E 172)), la gelatina, el titán dioksid (E 171), el sodio laurilsulfat;
• Las tintas para la inscripción sobre la cápsula (Opacode S-1-15083): el glaseado los 45 % farmacéuticos (la goma laca la solución en el etanol), la hiprocepa, simetikon, la lecitina (de soja), el colorante del hierro el óxido rojo.

Las indicaciones

Advagraf es mostrado a la aplicación a los pacientes adultos para la prevención del rechazo allotransplantata del riñón o el hígado y para la terapia del rechazo rezistentnogo a los regímenes estandartizados immunosupressivnoy a la terapia allotransplantata.

Las contraindicaciones

• El carácter insufrible de la lactosa, el déficit de la lactasa, glyukozo-galaktoznaya malabsorbtsiya;
• La edad infantil y de adolescentes hasta 18 años (es limitada la experiencia clínica de la aplicación);
• La sensibilidad subida individual a takrolimusu, otra makrolidam, los componentes auxiliares del preparado.

Ya que no es establecida en la medida suficiente la seguridad del uso takrolimusa al embarazo, la terapia por el preparado en este período se permite solamente por falta de un modo más seguro alternativo del tratamiento, y solamente en caso del exceso considerable de la utilidad para la madre sobre el riesgo potencial para el fruto.

Según las observaciones clínicas takrolimus penentra en la leche materna, a consecuencia de esto para el período de terapia por Advagrafom debe interrumpir la alimentación de pecho.

A la disfunción pesada de hígado, probablemente, será necesaria la reducción de la dosis del preparado.

A la insuficiencia renal falta la necesidad de la corrección de las dosis takrolimusa, pero por ello nefrotoksicheskogo del potencial se recomienda escrupulosamente controlar la función de los riñones – la concentración syvorotochnogo de la creatinina, el claro de la creatinina (KK) y la cantidad de la orina distinguida.

El modo de la aplicación y la dosificación

Las cápsulas de la acción prolongada de Advagraf aceptan dentro justamente después de la extracción de blistera, enteramente, tomando con el líquido (preferentemente por el agua). Se recomienda aceptar la dosis diaria por 1 vez, por la mañana, en ayunas – por 1 h hasta la comida o en 2-3 h después de la recepción de la comida (para el logro de la absorción máxima takrolimusa). La dosis dejada pasar se pone lo más rápidamente posible, es deseable el mismo día, aceptar la dosis doble para la mañana siguiente no debe.

Es necesario advertir a los enfermos de la presencia en el embalaje paketika con silikagelem para la delicuescencia, que no es destinado al uso.

La duración de la recepción de Advagrafa no es limitada, ya que es necesario apoyar el estado immunosupressii para la profiláctica del rechazo del injerto constantemente.

El régimen recomendado dozirovaniya (1 vez en el día, por la mañana):

• La profiláctica del rechazo del riñón trasplantado: la dosis inicial diaria de 0,2-0,3 mg/kg; es necesario comenzar la recepción del preparado durante 24 h después del transplante;
• La profiláctica del rechazo del hígado trasplantado: la dosis inicial diaria de 0,1-0,2 mg/kg; es necesario comenzar la recepción del preparado en 12-18 h después del transplante;
• El transplante del riñón o el hígado: debe comenzar el tránsito a Advagraf de otros medicamentos imunodepresivos de las dosis recomendadas para la profiláctica del rechazo del riñón trasplantado o el hígado;
• El transplante del corazón: debe comenzar el tránsito a Advagraf de otros medicamentos imunodepresivos de la dosis de 0,15 mg/kg;
• El transplante de otros órganos: falta la experiencia clínica de la aplicación de Advagrafa en la terapia de los pacientes después del transbordo del páncreas, fácil, el intestino, pero como parte del preparado de Prograf takrolimus se usa después del transplante fácil en inicial peroralnoy a la dosis de 0,1-0,15 mg/kg, el páncreas – 0,2 mg/kg, el intestino – 0,3 mg/kg.

Para el atropello del rechazo del injerto se recomienda el aumento de la dosis takrolimusa, los cursos abreviados de la terapia por los anticuerpos (mono-/poliklonalnymi), el reforzamiento de la terapia glyukokortikosteroidami; en caso del surgimiento de los indicios de la toxicidad takrolimusa (los efectos secundarios expresados indeseables) puede ser necesario el descenso de la dosis de Advagrafa.

Con el transcurso del tiempo después del transplante del hígado o el riñón de la dosis del preparado bajan habitualmente, es posible también el tránsito a la monoterapia con la anulación de los medicamentos imunodepresivos acompañantes. Con el mejoramiento del estado del paciente puede ser cambiado farmakokinetika takrolimusa que exige la corrección adicional de las dosis.

En la elección de las dosis del preparado es necesario tomar en consideración la apreciación clínica individual perenosimosti del preparado y la probabilidad del rechazo del injerto, también los datos del monitoring de la concentración en la sangre takrolimusa. En la mayoría de los casos, según las investigaciones clínicas, la terapia es exitosa, si este índice ≥ 20 ng/ml.

Las concentraciones terapéuticas en la sangre takrolimusa en la fase inicial:

• Los riñones o el corazón (después del transplante) – 10-20 ng/ml;
• El hígado (después del transplante) – 5-20 ng/ml;
• El hígado, los riñones o el corazón (durante que apoya immunosupressivnoy las terapias) – 5-15 ng/ml.

La corrección de las dosis para el logro de las concentraciones iguales mínimas takrolimusa cerca de las categorías separadas de los pacientes:

• La raza – los pacientes de piel negra pueden ser necesarias unas más altas dosis, que los pacientes evropeoidnoy las razas;
• Suelo – faltan las noticias sobre la necesidad de las dosis diferentes a los hombres y las mujeres;
• La edad avanzada – faltan las noticias sobre la necesidad de las dosis especiales.

Es necesario el control escrupuloso a la terapia por Advagrafom por parte del personal médico de la calificación correspondiente y la presencia de la maquinaria necesaria. El preparado puede ser fijado solamente el médico que tiene la experiencia de la realización immunosupressivnoy las terapias a los enfermos con los órganos trasplantados.

En caso de la aparición de los indicios clínicos del rechazo debe ser examinada la pregunta de la necesidad de la corrección dozirovaniya immunosupressivnoy las terapias.

Los efectos secundarios

Exactamente establecer el perfil de las reacciones indeseables de los medicamentos imunodepresivos es difícil por los rasgos de la enfermedad básica y una gran cantidad de los órganos, aplicados después de las transplantaciones, de los medicamentos.

Más a menudo (> 10 %) se notan los efectos secundarios siguientes: la insuficiencia renal, tremor, la hiperglicemia, la diabetes, la infección, la hipertensión, la hipercaliemía, el insomnio.

A la aplicación de Advagrafa en las dosis terapéuticas son posibles los efectos secundarios siguientes por parte de los órganos y los sistemas (la distribución por la frecuencia en concordancia con la gradación siguiente: muy a menudo–> 1/10, a menudo–> 1/100- <1/10, infrecuentemente–> 1/1000- <1/100, es raro–> 1/10 000 <1/1000, es muy raro – <1/10 000, la frecuencia indefinida – no basta datos para el establecimiento):

• Las infecciones y la invasión: es subida la probabilidad local y generalizovannyh de las derrotas infecciosas (bacterial, protozoynyh, virulento, de hongos); es posible la agravación de la corriente antes las infecciones diagnosticadas; se observaban los casos nefropatii, juntado con el Vk-virus, y progresivo multifocal leykoentsefalopatii, juntado con el JC-virus;
• Los hinchazones (no precisado, de buena calidad y maligno) incluido kisty y los pólipos: es subido el riesgo de los neoplasmas malignos; es notado el surgimiento maligno, así como los tumores benignos, incluso los Epshteyna-Barr, juntados al virus, limfoproliferativnye las enfermedades y el cáncer de la piel;
• La sangre y el sistema linfático: a menudo – trombotsitopeniya, la anemia, la leucopenia, la leucocitosis, la desviación de la norma en los resultados del análisis de los eritrocitos; infrecuentemente – neytropeniya, pantsitopeniya, koagulopatii, la desviación en los datos koagulogrammy; raramente – gipoprotrombinemiya, tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya de la púrpura; la frecuencia indefinida – la agranulacitosis, parcial krasnokletochnaya la aplasia, la anemia hemolítica;
• El sistema inmunitario: las reacciones anafilácticas y alérgicas;
• El sistema endocrino: raramente – el hirsutismo;
• El cambio de las sustancias y una alimentación: muy a menudo – la hiperglicemia, la diabetes, la hipercaliemía; a menudo – la acidosis metabólica, el descenso del apetito, la anorexia, elektrolitnye las infracciones, gipofosfatemiya, gipervolemiya, giponatriemiya, giperurikemiya, la hipocaliemía, gipomagniemiya, gipokaltsiemiya, giperlipidemiya, gipertriglitseridemiya, la hipercolesteremia; infrecuentemente – giperfosfatemiya, la hipoglicemia, la deshidratación, gipoproteinemiya;
• Las alienaciones mentales: muy a menudo – insomniya; a menudo – la depresión, la inquietud, la confusión de la conciencia y la desorientación, la alucinación, los desajustes afectivos, el humor aplastado, las pesadillas; infrecuentemente – psihoticheskie los desajustes;
• El sistema nervioso: muy a menudo – tremor, el dolor de cabeza; a menudo – el calambre, la infracción de la conciencia, el vértigo, periférico neyropatii, dizestezii y parestezii, la infracción de la carta, el desajuste del sistema nervioso; infrecuentemente – la hemorragia en TSNS y la infracción de la circulación de la sangre cerebral, la encefalopatía, la infracción de la articulación y el habla, la amnesia, la parálisis y la peresia, la coma; raramente – el hipertono; muy raramente – miasteniya;
• El órgano de la vista: a menudo – la fotofobia, la vaguedad y la infracción de la vista; infrecuentemente – la catarata; raramente – la pérdida completa de la vista;
• El órgano del rumor y las infracciones vestibulares: a menudo – el sonido y los zumbidos en los oídos; infrecuentemente – la baja del rumor; raramente – neyrosensornaya la sordera; muy raramente – la infracción del rumor;
• El corazón: a menudo – la taquicardia, ishemicheskie los desajustes coronarios; infrecuentemente – los golpes del corazón hechos más frecuentes, zheludochkovye las arritmias (hasta la parada del corazón), la insuficiencia cardíaca, kardiomiopatii, supraventrikulyarnye las arritmias, los cambios patalógicos sobre el electrocardiograma (EKG), la hipertrofia de los ventrículos, la infracción del pulso y la frecuencia de las reducciones cordiales (CHSS); raramente – perikardialnyy la transpiración; muy raramente – zheludochkovaya tahisistolicheskaya la arritmia por el tipo "la pirueta", el alargamiento en EKG del intervalo QT, los cambios patalógicos en ehokardiogramme;
• Los vasos: muy a menudo – la hipertensión arterial; a menudo – la hipotensión vascular, ishemicheskie y tromboembolicheskie las complicaciones, la infracción de la circulación de la sangre periférica, la hemorragia; infrecuentemente – la trombosis de las venas profundas de las extremidades, el infarto, el choque;
• El sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: a menudo – el ahoguío, la tos, neumónico parenhimatoznye los desajustes, plevralnyy la transpiración, zalozhennost de la nariz, rinit, la faringitis; infrecuentemente – la asma, el desajuste por parte de las vías respiratorias, la insuficiencia respiratoria; raramente – ORDS (el distress-síndrome agudo respiratorio);
• El Tracto intestinal (ZHKT): muy a menudo – la náusea, la diarrea; a menudo – abdominalnaya y el dolor gastrointestinal, el vómito, la inflamación, la hemorragia, la úlcera y la perforación, la ascitis, la estomatitis y la ulceración mucoso la boca, la cerradura, la silla líquida, el meteorismo, la dispepsia, el sentimiento de la inflamación y raspiraniya en el vientre; infrecuentemente – la pancreatitis crónica y aguda, el aumento de la actividad de la amilasis en la sangre, la peritonitis, paralítico ileus (la impracticabilidad intestinal), gastroezofagealnyy reflyuks, la infracción evakuatornoy las funciones del estómago; raramente – subileus, pankreaticheskie psevdokisty;
• Los riñones y mochevyvodyaschie las vías: muy a menudo – la infracción del trabajo de los riñones; a menudo – la insuficiencia aguda y crónica renal, agudo kanaltsevyy la necrosis, tóxico nefropatiya, la derrota mochevyvodyaschih de las vías, el desajuste de la función de la vejiga y la uretra, oliguriya; infrecuentemente – la anuria, el síndrome hemolítico urémico; muy raramente – la cistitis hemorrágica, nefropatiya;
• El sistema gepatobiliarnaya: muy a menudo – los cambios patalógicos de los resultados de los tests funcionales de hígado; a menudo – holestaz, la patología de las vías biliosas, la derrota de las jaulas del hígado, la hepatitis, la ictericia; raramente – la trombosis de la arteria de hígado, obliteriruyuschy endoflebit de las venas de hígado; muy raramente – la insuficiencia de hígado;
• La piel y las telas hipodérmicas: a menudo – la eflorescencia, alopetsiya, gipergidroz, el picor, el acné; infrecuentemente – la fotosensibilización, la dermatitis; raramente – el síndrome de Layella (tóxico epidermalnyy nekroliz); muy raramente – el síndrome de Stivensa-Dzhonsona;
• Skeletno-muscular y el tejido conjuntivo: a menudo – el dolor en la espalda y las extremidades, artralgiya, los calambres musculares; infrecuentemente – sustavnye los desajustes;
• Los órganos genitales y la mama: infrecuentemente – la hemorragia uterina, la dismenorrea;
• Los desajustes generales: a menudo – los estados febriles, la astenia, el dolor y la incomodidad, la infracción de la percepción de la temperatura del cuerpo, los hinchazones, el aumento de la masa del cuerpo, el aumento de la actividad alcalino fosfatazy en la sangre; infrecuentemente – grippopodobnyy el síndrome, el descenso de la masa del cuerpo, el aumento de la actividad laktatdegidrogenazy en la sangre, la disposición mala, el sentimiento de la alarma, la sensación del apretamiento del pecho, la insuficiencia de múltiples órganos, la infracción de la percepción de la temperatura del medio ambiente; raramente – la sensación del embarazo en el pecho, la sed, la caída a consecuencia de la pérdida del equilibrio, la dificultad del movimiento; muy raramente – el aumento de la masa de la tela lipídica;
• Las lesiones, la complicación de las manipulaciones, la intoxicación: a menudo – la disfunción primaria del injerto.

Muchas reacciones indeseables son convertibles y/o bajan a la reducción de la dosis takrolimusa.

Se notaban las faltas en el destino y la entrega de los preparados takrolimusa, incluido las sustituciones casuales, infundadas o incontroladas de una forma medicinal por otra, también eran registradas los casos, vinculados a ellos, del rechazo del injerto (los datos para la apreciación de la frecuencia insuficientemente).

Las instrucciones especiales

Sin realización del control debido la traducción de los pacientes de un preparado takrolimusa en otra (incluido a las cápsulas de la acción prolongada de las cápsulas regulares) es peligrosa. La consecuencia de esto puede ser el rechazo del injerto o el aumento de la frecuencia de los efectos secundarios (incluyendo hipo- o giperimmunosupressiyu) por es clínico las distinciones significativas en la exposición takrolimusa. El cambio del régimen dozirovaniya o la forma medicinal se realiza solamente bajo el control del médico-transplantologa. Después de la traducción es pasado el monitoring escrupuloso de la concentración takrolimusa en la sangre y es corregida la dosis del preparado para el mantenimiento de la exposición de sistema de la sustancia en el nivel adecuado.

Al principio después del transplante es necesario pasar el monitoring regular de los parámetros siguientes: EKG, la presión arterial, el estatus neurológico, el estado de la vista, la concentración de los electrólitos (especialmente el potasio), la concentración de la glucosa en ayunas, los índices de la función de los riñones y el hígado, los índices hematológicos, koagulogramma, la presencia en el plasma de los proteínas. En el caso es clínico los cambios significativos se recomienda pasar la corrección immunosupressivnoy las terapias.

A la diarrea probablemente cambio considerable de la concentración takrolimusa en la sangre, por eso a la defecación hecha más frecuente debe escrupulosamente controlar el índice dado.

Ya que en las tintas para la marca de las cápsulas de Advagrafa contiene la lecitina de soja, a los pacientes con la hipersensibilidad a la soya o el cacahuete es importante confrontar el riesgo de la alergia con la utilidad de la aplicación takrolimusa.

Takrolimus, especialmente en la combinación con el etanol, es capaz de llamar los desajustes neurológicos y visuales que debe tomar en consideración a la ejecución de los tipos de los trabajos exigentes la concentración subida la atención y la rapidez las reacciones ideomotores.

La interacción medicinal

• Los preparados o las plantas medicinales con indutsiruyuschim o ingibiruyuschim por la acción en CYP3A4 – pueden respectivamente subir o bajar la concentración takrolimusa (para el mantenimiento de su exposición estable adecuada se recomienda controlar la concentración y, en caso de necesidad, corregir la dosis o cesar la recepción; es necesario también el control de la función de los riñones y los efectos secundarios posibles);
• Los medios antimicéticos (flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol), los inhibidores del HIV proteazy (ritonavir, sakvinavir, nelfinavir), makrolidnye los antibióticos (eritromitsin), los inhibidores proteaz del virus de la hepatitis Con (botseprevir, telaprevir) – son capaces esencialmente de subir la concentración takrolimusa (en caso de necesidad su aplicación simultánea puede ser necesario el descenso de las dosis de Advagrafa casi a todos los pacientes);
• Klotrimazol, klaritromitsin, dzhozamitsin, la nifedipina, nikardipin, diltiazem, el verapamilo, amiodaron, danazol, etinilestradiol, omeprazol y nefazodon – la interacción medicinal con takrolimusom es menos expresada;
• La cortisona, la bromocriptina, dapson, ergotamin, lidokain, mefenitoin, gestoden, mikonazol, midazolam, noretisteron, hinidin, tamoksifen, triatsetil (oleandomitsin) – los inhibidores potenciales del metabolismo takrolimusa (la investigación in vitro);
• El jugo de toronja – puede subir la concentración takrolimusa;
• Lansoprazol y tsiklosporin – son potencialmente capaces ingibirovat СУРЗА4, mediatamente elevando el nivel takrolimusa;
• Los preparados que poseen una alta afinidad a los proteínas del plasma de la sangre (peroralnye los anticoagulantes, nesteroidnye los preparados antiinflamatorios (NPVP), peroralnye los antidiabéticos) – es necesaria tomar en consideración su interacción posible competitiva con takrolimusom;
• Fenitoin, rifampitsin, el corazoncillo agujereado (Hypericum perforatum) – pueden considerablemente bajar la concentración takrolimusa (los datos de las experiencias clínicas) (durante el uso común es probable la necesidad del aumento de la dosis de Advagrafa);
• El fenobarbital – se observaban es clínico las interacciones significativas;
• Kortikosteroidy (las dosis que apoyan) – reducen habitualmente la concentración takrolimusa;
• prednizolon o metilprednizolon (en las altas dosis) – son capaces de reducir o aumentar el nivel takrolimusa;
• Karbamazepin, metamizol y la isoniacida – pueden bajar la concentración takrolimusa;
• TSiklosporin – se aumenta su período de la semideducción ^T1/2, son posibles nefrotoksicheskie sinergicheskie / los efectos aditivos (no es recomendable su recepción simultánea, y al destino takrolimusa a los enfermos que aceptaba tsiklosporin antes, debe observar la precaución);
• Fenitoin – takrolimus sube en la sangre su concentración;
• Los anticonseptivos hormónicos – por la capacidad takrolimusa bajar su claro importante escrupulosamente escoger los medios de la contracepción;
• Statiny – ellos farmakokinetika no se cambia (los datos de las observaciones clínicas);
• El fenobarbital y la antipirina – es potencialmente posible el descenso de su claro y el aumento ^T1/2 (los datos de los experimentos en los animales);
• Prokinetiki (tsizaprid, metoklopramid), el hidróxido del magnesio y el aluminio, tsimetidin – es capaz de aumentar la exposición de sistema takrolimusa;
• Aminoglikozidy, vankomitsin, los inhibidores girazy, a-trimoksazol, NPVP, atsiklovir, gantsiklovir – es posible el reforzamiento nefro - o neyrotoksichnosti;
• Amfoteritsin En e ibuprofen – se refuerza de ellos nefrotoksichnost;
• El potasio o kaliysberegayuschie los diuréticos (triamteren, amilorid, spironolakton) – es posible el desarrollo o el reforzamiento de la hipercaliemía (debe evitar su aplicación en las altas dosis);
• Las vacunas, especialmente vivo debilitado – takrolimus puede cambiar la reacción del organismo a la vacuna, bajando su eficiencia (debe evitar vaktsinirovaniya).

Los probetas, las jeringas y otra maquinaria, que se usa a la preparación de la suspensión de los polvos que contiene en las cápsulas Advagraf, no deben contener polivinilhlorid (el PVC), ya que takrolimus con él es incompatible.

Los plazos y las condiciones del almacenaje

Guardar con la temperatura hasta 25 °C en el embalaje original. Guardar de los niños.

El plazo de la validez – 3 años. Después de la apertura del paquete de aluminio el preparado está 1 año.