Atrians

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: nelarabin 5 mg

Las sustancias auxiliares: el sodio el cloruro - 4.5 mg, 0.1 M la solución del ácido clorhídrico o 0.1 M la solución del sodio del hidróxido - para el completamiento del valor pH hasta el nivel 5.5-6.5 (el valor medio pH 6.0), el agua d/i - hasta 1 ml.

50 ml - los frascos de cristal (6) - los paquetes de cartón.

Las propiedades farmacológicas:

El preparado antioncótico, antimetabolit. nelarabin es prolekarstvom 9 -D-arabinofuranozilguanina (el ara-g), el análogo dezoksiguanozina. Bajo la acción adenozindezaminazy nelarabin se transforma rápidamente en el ara-g, y luego, en resultado fosforilirovaniya se forma su 5-monofosfato y más - el ara-guanozintrifosfat (aras-gtf). Como resultado de la acumulación del ara-gtf en blastnyh las jaulas a la leucosis él es empotrado es competitivo en la cadena del ADN que llama el aplastamiento de la síntesis del ADN y, por consiguiente, la pérdida de la jaula. In vitro era mostrado que las T-jaulas son más sensibles a los efectos citotóxicos nelarabina en comparación con las V-jaulas.

La eficiencia clínica y la seguridad

nelarabin ha mostrado la eficiencia clínica en la dosis recomendada adulta e infantil a los pacientes en dos investigaciones independientes clínicas - CALGB 19801 y COG Р9673. A los adultos con agudo T-celular limfoblastnym por la leucosis o el T-linfoma después de dos y más cursos de la inducción la monoterapia nelarabinom ha llevado a la remisión completa en 18 % de los casos (DI 95 %: 6-37 %) a la duración de la remisión completa de 15 hasta 195 + de las semanas; la supervivencia en 1 año ha compuesto 29 % que confirma la eficiencia clínica del preparado en este grupo de los pacientes, por que era pasado antes el tratamiento intenso. Los índices próximos eran recibidos de los niños y a los pacientes no son mayor 21 años con retsidiviruyuschim o refrakternym agudo T-celular limfoblastnym por la leucosis o el T-linfoma después de dos y más cursos de la inducción (el grupo 02): la monoterapia nelarabinom llamaba la remisión completa en 13 % de los casos (DI 95 %: 4-27 %) a la duración de la remisión completa de 4.7 a 36.4 semanas; la supervivencia en 1 año ha compuesto 14 %.

A algunos pacientes después de dos y más cursos de la inducción ineficaz, durante la monoterapia, alcanzada en el fondo, nelarabinom de la remisión completa era hecho el transplante de las células troncales de la sangre. En el momento del transplante la duración de la remisión completa componía 1.6-9.3 semanas a los niños y 6.3-195.4 + de las semanas a los adultos. En la investigación PGAA2001 los datos sobre la reconstitución de los índices hematológicos eran recibidos a 21 de 27 pacientes, por que después de la terapia nelarabinom se cumplía el transplante de las células troncales hemopoéticas. De ellos a 20 pacientes (95 %) era confirmada la reconstitución del nivel neytrofilov. En la investigación PGAA2002 los datos sobre la reconstitución de los índices hematológicos son recibidos a 6 de 7 pacientes, por que después de la terapia nelarabinom se cumplía el transplante de las células troncales hemopoéticas. A 3 de ellos (50 %) son notados la reconstitución del nivel neytrofilov.

A refrakternyh de los pacientes, después del curso ineficaz de la inducción, la terapia nelarabinom ha abastecido la frecuencia impresionante de la remisión completa - 18 % a los adultos y los niños después de cursos dos y que precedían más de la inducción y 44 % a los niños después de un curso que precedía de la inducción. Además de los pacientes que han alcanzado la remisión completa, a un paciente adulto y a tres niños con refrakternym por la corriente de la enfermedad era alcanzada la remisión completa a la normalización no obligatoria de los parámetros hematológicos.

 

Farmakokinetika. La absorción

Cmax el ara-g en el plasma de la sangre es alcanzado por la terminación infuzii nelarabina y por término medio más alto que Cmax nelarabina que supone la transformación rápida e intensa prolekarstva en la medicina. Después de dos horas infuzy nelarabina en la dosis de 1500 mg/m2 por el enfermo adulto los aras-g componían los valores Cmax medios nelarabina y 13.9 mkmol y 115 mkmol, respectivamente.

AUC nelarabina y los aras-g componían por término medio 13.5 mkmol/h y 571 mkmol/h, respectivamente, después de infuzii 1500 mg/m2. Intracelular Cmax para el ara-gtf es alcanzado en 3-25 h al primer día el tratamiento de curso. Los valores Cmax medios intracelulares y AUC componían el ara-gtf 95.6 mkmol y 2214 mkmol/h para la dosis indicada.

La distribución

nelarabin y los aras-g son caracterizados grande Vd. Vd en el estado equiponderante a los adultos y los niños componía, respectivamente, 115 l/m2 y 89.4 l/m2. Que parece Vd el ara-g compone 44.8 l/m2 y 32.1 l/m2 a los adultos y los niños, respectivamente.

La atadura nelarabina y el ara-g con los proteínas del plasma de la sangre poco compone menos de 25 %, para los dos componentes no depende de la concentración en la banda hasta 600 mkmol. No es notado kumulyatsii ni nelarabina, ni el ara-g, incluido al esquema de la introducción "1 3 5 día,".

Las concentraciones intracelulares del ara-gtf en los linfoblastos estaban determinadas durante el período largo después de infuzii nelarabina. Es notada kumulyatsiya el ara-gtf dentro de las jaulas a repetido infuziyah nelarabina por el esquema "1, 3, 5" con el aumento de los valores Cmax y AUC (0-t) para el tercer día del tratamiento a 50 % y 30 % respectivamente, en comparación con los índices análogos para el primer día el curso.

El metabolismo

La vía básica de la biotransformación nelarabina es O-demetilirovanie adenozindezaminazoy con la formación del ara-g, más metaboliziruyuschegosya hasta el guanín. Además, nelarabin es parcial gidrolizuetsya hasta metilguanina, que luego se somete O-demetilirovaniyu con la formación del guanín. En la etapa siguiente pasa N-dezaminirovanie del guanín con la formación de la xantina y su oxidación hasta el ácido úrico.

La deducción

nelarabin y los aras-g desaparecen rápidamente del plasma de la sangre, T1/2 compone, respectivamente, 30 minas y 3 h después de infuzii en la dosis de 1500 mg/m2.

El claro medio nelarabina a la introducción en las dosis de 104 hasta 2900 mg / м2 a los adultos y los niños componía conforme a 138 l/h/m2 y 125 l/h/m2 por día 1. El claro que parece del ara-g es comparable en los dos grupos de edad y compone 9.5 l/h/m2 a los adultos y 10.8 l/h/m2 a los niños por día 1.

nelarabin y los aras-g desaparecen parcialmente por los riñones. La cantidad media sacada por los riñones, compone para nelarabina y el ara-g, respectivamente, 5.3 % y 23.2 % de la dosis introducida durante 24 h después de infuzy nelarabina por día 1. El claro renal compone por término medio 16.4 l/ch para nelarabina y 4.9 l/ch - para el ara

Farmakokinetika en los casos especiales clínicos

Básicos farmakokineticheskie los parámetros a los niños son semejantes a tales a los adultos.

No hay diferencias en básicos farmakokineticheskih los parámetros a los pacientes de edad avanzada.

En las investigaciones clínicas se incluían los pacientes con KK más de 80 ml/minas, con la infracción de la función de los riñones del grado fácil (KK 50-80 ml/minas) y el grado moderado (KK menos de 50 ml/minas) los grados. El claro medio que parece del ara-g a 7 % más abajo a los pacientes con las infracciones moderadas de la función de los riñones. Las distinciones en la eficiencia y la seguridad del preparado no es notado.

Para los pacientes con la infracción de la función del hígado no hay datos.

Las indicaciones:

A los pacientes con refrakternym a la quimioterapia o retsidiviruyuschim por la enfermedad:

— T-celular agudo limfoblastnyy la leucosis;

— T-celular limfoblastnaya el linfoma.

El modo de la aplicación y la dosis:

El curso del tratamiento nelarabinom puede ser pasado solamente por el especialista que tiene la experiencia en la aplicación de los preparados antioncóticos.

El preparado es destinado para v/v infuzy en el tipo no criado.

Para los adultos (16 años y son mayor) la dosis recomendada compone 1500 mg/m2 v/v, durante 2 h, durante 1 3 y 5 cada 21 día.

Para los niños (hasta 16 años) la dosis recomendada compone 650 mg/m2 v/v, durante 1 h, son consecutivos 5 días (los días 1-5) cada 21 día.

No basta los datos para la formación de las recomendaciones concretas por la corrección del régimen dozirovaniya a las infracciones de la función de los riñones (KK menos de 50 ml/minas). Tomando en consideración la deducción parcial por los riñones, es necesaria la observación escrupulosa del estado clínico del paciente.

No basta los datos para la formación de las recomendaciones concretas por la corrección del régimen dozirovaniya para los pacientes con las infracciones de la función del hígado.

La aplicación nelarabina debe ser cesada a los primeros indicios neyrotoksichnosti 2 grados del peso y es más alto según los criterios de la toxicidad del Instituto Nacional del Cancer. El aumento de los intervalos entre dozirovaniem puede ser examinado en calidad de la alternativa al desarrollo de otras manifestaciones tóxicas, incluso la toxicidad hematológica.

Los rasgos de la aplicación:

nelarabin es activo tsitostatikom. La aplicación del preparado es posible solamente bajo el control del médico que tiene la experiencia del trabajo con tsitostatikami.

Es necesario el monitoring riguroso del estado del paciente por el riesgo del desarrollo neyrotoksicheskih de las reacciones. neyrotoksichnost es dozolimitiruyuschim el factor. La aplicación nelarabina debe ser cesada a los primeros indicios neyrotoksichnosti 2 grados del peso y es más alto según los criterios de la toxicidad del Instituto Nacional del Cancer.

Al grupo del riesgo del desarrollo neyrotoksicheskih de las reacciones pueden referirse los pacientes que reciben o antes que recibían quimioterapia intratekalno o kraniospinalnoe la irradiación.

No basta los datos sobre la aplicación nelarabina a los pacientes de edad avanzada (65 años y son mayores). Es posible que los pacientes de 65 años y mayor se refieren también al grupo del riesgo subido por el desarrollo neyrotoksicheskih de los efectos del preparado.

A los pacientes con el riesgo de la lisis del hinchazón se recomienda la realización v/v regidratatsii en concordancia con los estándares aceptados para la prevención giperurikemii. Debe examinar la necesidad del destino simultáneo del alopunirol.

No es recomendable la inmunización por las vacunas vivas a los pacientes con el estatus bajado inmune por el peligro del desarrollo de la infección.

Es necesario el monitoring constante de la fórmula de la sangre, incluso el contenido trombotsitov, por la toxicidad posible hematológica del preparado.

El impacto a la capacidad de la conducción de autotransporte y la dirección de los mecanismos

Ya que nelarabin llama la somnolencia que continúa durante algunos días después de infuzy, debe tomar en consideración el estado general clínico del paciente y el desarrollo posible de los fenómenos indeseables a la apreciación de la capacidad de la conducción de un automóvil y el trabajo con los mecanismos, la rapidez exigente de la reacción.

Los efectos secundarios:

La seguridad nelarabina era estimada para la populación general de los pacientes incluidos en las investigaciones clínicas. La apreciación general de la seguridad era pasada para 103 adultos y los 84 niños incluidos en las investigaciones controladas clínicas. Más a menudo: la fatiga, los desajustes gastrointestinales, la infracción de la hematopoyesis, la infracción por parte del sistema respiratorio y la subida de la temperatura del cuerpo. neyrotoksichnost dozozavisima.

La definición de la frecuencia de las reacciones secundarias: muy a menudo (≥1/10), a menudo (≥ 1/100, <1/10), infrecuentemente (≥1/1000, <1/100), es raro (1/10 000, <1/1000), es muy raro (<1/10 000, incluso los casos separados).

Las infecciones y la invasión: muy a menudo - la infección, incluso la septicemia, la bacteriemía, la neumonía, las infecciones de hongos. Hay unos mensajes separados del desarrollo de las infecciones fatales oportunistas. Es registrado un caso del desarrollo al adulto que progresa mnogoochagovoy leykoentsefalopatii, la biopsia confirmada.

Los neoplasmas (de buena calidad y maligno, incluyendo kisty y los pólipos): a menudo a los adultos - el síndrome de la lisis del hinchazón.

Por parte del cambio de las sustancias: muy a menudo - la hipocaliemía (niños); a menudo - la hipocaliemía (adultos), gipokaltsiemiya, gipomagniemiya, la hipoglicemia (niños), la anorexia (adultos), el aumento de la concentración de la creatinina en la sangre.

Por parte del sistema de la hematopoyesis: muy a menudo - febrilnaya neytropeniya (los adultos), neytropeniya, la leucopenia (niños), trombotsitopeniya, la anemia; a menudo - febrilnaya neytropeniya (los niños), la leucopenia (adultos).

Por parte del sistema cardiovascular: a menudo a los adultos - el descenso el INFIERNO.

Por parte del sistema respiratorio: muy a menudo a los adultos - el ahoguío, la tos; a menudo - plevralnyy la transpiración, los ronquidos que silban.

Por parte del sistema digestivo: muy a menudo a los adultos - la diarrea, la náusea, el vómito, la cerradura; a menudo a los adultos - la estomatitis, el dolor en el vientre, a los niños - la diarrea, la estomatitis, la náusea, el vómito, la cerradura.

Por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías: muy a menudo a los niños - el aumento de la actividad de hígado transaminaz; a menudo - giperbilirubinemiya, a los adultos - el aumento de la concentración AST.

Por parte del sistema kostno-muscular: muy a menudo a los adultos - mialgiya; a menudo a los adultos - la debilidad muscular, el dolor en la espalda, artralgiya, el dolor en las extremidades, a los niños - artralgiya, el dolor en las extremidades.

Por parte del órgano de la vista: a menudo a los adultos - el descenso de la agudeza de la vista.

Por parte del sistema nervioso: muy a menudo a los adultos - el vértigo, el descenso de la sensibilidad, parestezii, la somnolencia, las infracciones periféricas neurológicas (a motor y sensorial), el dolor de cabeza, a los niños - las infracciones periféricas neurológicas (a motor y sensorial), el dolor de cabeza; a menudo a los adultos - la confusión de la conciencia, la amnesia, la deformación del gusto, la infracción del control del equilibrio del cuerpo, zatumanennost de la vista, el calambre (incluso las convulsiones, el estatus epiléptico, el ataque grande epiléptico), la ataxia, tremor, a los niños - la somnolencia, el descenso de la sensibilidad, parestezii, el calambre (incluso las convulsiones, el estatus epiléptico, el ataque grande epiléptico), tremor, la ataxia, la confusión de la conciencia; muy raramente - demielinizatsiya, la neuropatía periférica que asciende semejante por las manifestaciones al síndrome Giyena-Barre. Es registrado un caso del estatus fatal epiléptico al paciente de la edad infantil.

Por parte del organismo en total: muy a menudo a los adultos - los hinchazones, los hinchazones periféricos, la subida de la temperatura del cuerpo, el dolor, la fatiga, la astenia; a menudo a los adultos - la infracción del andar, a los niños - la subida de la temperatura del cuerpo, el dolor, la fatiga, la astenia.

La interacción con otros medios medicinales:

De 30 minutos infuziya 30 mg/m2 fludarabina por 4 h antes de la introducción nelarabina no influía en farmakokinetiku nelarabina, el ara-g y el ara-gtf.

nelarabin y los aras-g no son los sustratos o los inhibidores de la P-glicoproteína y no aplastan la actividad de los isofermentos CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Además, la atadura nelarabina y el ara-g con los proteínas del plasma de la sangre de la persona es débil (menos de 25 %) y no depende de la concentración. Así, este mecanismo no puede abastecer en la medida suficiente la interacción posible medicinal.

Pentostatin (dezoksikoformitsin) es el inhibidor potente adenozindezaminazy (ADA). En las investigaciones de la citotoxicidad in vitro era revelado el aumento de la concentración nelarabina, que aplasta el crecimiento de las jaulas (IC50), en proporción al aumento de la concentración de los inhibidores ADA. Los inhibidores estudiados ADA no influían sobre el valor IC50 el ara Conforme a los resultados de las investigaciones in vitro con el uso de otros inhibidores ADA, la eficiencia nelarabina puede bajar en la presencia pentostatina. La aplicación simultánea nelarabina y los inhibidores ADA no es recomendable.

Las contraindicaciones:

— La sensibilidad excesiva a los componentes del preparado.

 

La aplicación del preparado ATRIANS al embarazo y la mamada

Los datos sobre la aplicación del preparado al embarazo y durante la lactación (la alimentación de pecho) no existen.

nelarabin presta genotoksicheskoe la acción a las jaulas de los mamíferos.

Las mujeres y los hombres durante la terapia nelarabinom y, como mínimo, durante 3 mes después de su terminación tienen que usar los métodos seguros de la contracepción.

 

La aplicación a las infracciones de la función del hígado

No basta los datos para la formación de las recomendaciones concretas por la corrección del régimen dozirovaniya para los pacientes con las infracciones de la función del hígado.

 

La aplicación a las infracciones de la función de los riñones

No basta los datos para la formación de las recomendaciones concretas por la corrección del régimen dozirovaniya a las infracciones de la función de los riñones (KK menos de 50 ml/minas). Tomando en consideración la deducción parcial por los riñones, es necesaria la observación escrupulosa del estado clínico del paciente.

 

La aplicación a los pacientes de edad avanzada

No basta los datos sobre la aplicación nelarabina a los pacientes de edad avanzada (65 años y son mayores). Es posible que los pacientes de 65 años y mayor se refieren también al grupo del riesgo subido por el desarrollo neyrotoksicheskih de los efectos del preparado.

 

La aplicación a los niños

Para los niños (hasta 16 años) la dosis recomendada compone 650 mg/m2, v/v, durante 1 h, son consecutivos 5 días (los días 1-5) cada 21 día.

La sobredosis:

Los síntomas: hipotéticamente, la sobredosis del preparado se acompaña de los síntomas pesado neyrotoksichnosti, mielosupressiey y puede tener las consecuencias fatales.

El tratamiento: pasan la terapia sintomática. La hemodiálisis no es eficaz. Específico antidota no existe.

Las condiciones del almacenaje:

Debe guardar el preparado en el lugar, inaccesible para los niños, con la temperatura no más arriba 30°С. El plazo de la validez - 3 años.

Con la temperatura es más alto 30°С la solución es estable durante 8 h.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

·r-r d/inf. 5 mg/1 de ml: fl. 50 ml 6 - ЛСР-009514/08, 28.11.08. La Validez reg. ud. No es limitado. ZHNVLP.