Rapamun

Las características generales. La composición:

Activo вещество:Плацебо-ядро las pastillas spressovannoe: las lactosas el monohidrato – 86,4 mg; el macrogol-8000 – 28,8 mg; el magnesio stearat – 0,600 mg; el talco – 4,20 mg; la Capa de la goma laca: el macrogol-20000 – 0,300 mg; glitseril monooleat (60 %) – 0,150 mg; el glaseado farmacéutico (la goma laca la solución № 4) – 5,62 mg (en el recuento a la sustancia seca – 1,956 mg); el calcio el sulfato – 10,7 mg; la Capa del agregado inerte: la celulosa microcristallino – 7,32 mg; la sacarosa – 97,6 mg; el titán dioksid – 0,100 mg; la Capa del agregado activo: sirolimusa nanosistema 150 mg/g dispersivos (sirolimus 100 % (la sustancia activa) – 1,02 mg; poloksamer-188 – 0,51 mg; la sacarosa – 99,20 mg; la celulosa microcristallino – 0,714 mg; povidon-K29-32 – 0,510 mg; el tocoferol alfa el acetato – 0,051 mg; la Envoltura colorado: la sacarosa – 19,0 mg; el titán dioksid – 0,923 mg; povidon-K29-32 – 0,077 mg; el Pulimento: la cera karnaubsky – 0,079 mg; la Marca: Las tintas rojo – opakod S-1-15095 [la goma laca la solución ~ 45 % (contiene 20 % del éter difícil) en el etanol, el colorante del hierro el óxido rojo (Е172), el isopropanol, el butanol, propilenglikol, el amoníaco de agua, simetikon] – 0,200 mg.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Sirolimus ingibiruet la activación de los T-linfocitos a expensas del bloqueo el calcio-mediato y el calcio-independiente de la transmisión intracelular de la señal. Los datos de las investigaciones testimonian lo que el mecanismo de la acción sirolimusa se distingue del mecanismo de la acción tsiklosporina, takrolimusa y otros medicamentos imunodepresivos. Conforme a los datos experimentales, sirolimus se comunica con específico tsitozolnyi el proteína - immunofilinom, el proteína-12 que FK-vincula (FKPB-12), y el complejo FKPB-12-sirolimus aplasta la activación del fermento - la quinasa, que es el blanco para Rapamitsina en el organismo de los mamíferos (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) y tiene el valor de principio para el desarrollo del ciclo celular. Ingibirovanie mTOR lleva al bloqueo de algunas vías específicas, por que hay una transmisión de la señal. Al fin de cuentas ingibiruetsya la activación de los linfocitos que lleva a immunodepressii. 

Farmakokinetika. La mayor parte de la información expuesta en la sección dada, es recibida de la experiencia del uso de la solución para uso interno. La información que se refiere directamente a la forma medicinal en forma de las pastillas, cubierto con la envoltura, está situada en materia de "la Pastilla".
La solución para uso interno
Después de la recepción dentro de Rapamun (sirolimus) se absorbe rápidamente; además la concentración máxima es alcanzada aproximadamente en una hora después de la recepción una sola vez por las personas sanas, y es aproximado en dos horas después de la recepción repetida por los pacientes en el estado estable clínico después de allogennoy los transplantes del riñón. La bioaccesibilidad de sistema de Rapamuna a la recepción simultánea con tsiklosporinom equivale aproximadamente 14 %. A la recepción ulterior la concentración media sirolimusa en la sangre se aumenta aproximadamente en 3 veces. El período de la semideducción (t1/2) a repetido peroralnom la recepción del preparado por los enfermos en el estado estable clínico después del transbordo del riñón ha compuesto 62 16 de las horas, y las concentraciones medias equiponderantes eran alcanzadas a través de 5 - 7 días. El coeficiente que refleja la correlación de la concentración en la sangre a la concentración en el plasma (K/P), equivale 36. Esto testimonia lo que sirolimus se acumula en parte considerable en los elementos de uniforme de la sangre.
Sirolimus es el sustrato como para el isofermento del sistema del citocromo Р450 IIIА4 (СYP3A4), y para la R-glicoproteína. Sirolimus se somete al metabolismo extensivo por medio de O-demetilirovaniya y/o gidroksilirovaniya. En la sangre están determinados siete básicos metabolitov, incluso el hidróxilo - dimetil - y las gidroksidimetil-derivadas. Con todo eso, en la sangre de la persona sirolimus es el componente básico del preparado, que más de a 90 % determina la acción inmunodepresiva de Rapamuna. Después de la recepción una sola vez [14C]-sirolimusa por los voluntarios sanos la parte básica (91,1 %) del preparado, mechennogo por el radioisótopo, era descubierta en kale, y la parte sólo pequeña (2,2 %) ekskretirovalas con la orina.
A los niños, que se encuentran sobre la dialisis, (con el descenso de la velocidad klubochkovoy las filtraciones a 30-50 %) 5-11 años y 12-18 años eran notados que los cuerpos medios, normalizados por la masa, la relación del claro a la filtración (CL/F) son más altos en el grupo de edad menor (580 ml/hora/kg), en comparación con el grupo de edad mayor (450 ml/hora/kg), mientras que a los adultos el valor correspondiente compone 287 ml/hora/kg. Dentro de los límites de cada grupo de edad se nota la variabilidad del índice dado en los límites anchos.
A los pacientes con la infracción de la función del hígado del peso fácil hasta el grado moderado (el grado Y o En por la escala Child-Pugh) los valores medios del área bajo la curva "la concentración-tiempo" (AUC) y t1/2 sirolimusa eran subidos, respectivamente, a 61 y 43 %, y el valor СL/F medio es bajado a 33 % en comparación con las personas sometidas a prueba sanas. A los pacientes con la infracción expresada de la función del hígado (el grado Con por la clasificación Child-Pugh) los valores AUC medios y t1/2 sirolimusa eran subidos, respectivamente, a 210 % 170 %, y el valor СL/F medio es bajado a 67 % en comparación con las personas sometidas a prueba sanas. Más largo t1/2 del preparado como resultado de la infracción de la función del hígado llevaba a la demora del logro de su estado equiponderante en el organismo.
En el grupo de los pacientes con la función distinta de los riñones – de normal hasta por completo que falta (los pacientes sobre la hemodiálisis) farmakokineticheskie los parámetros sirolimusa eran semejantes.
Las pastillas
A los voluntarios sanos la cantidad media de la bioaccesibilidad sirolimusa después del destino de la dosis una sola vez en forma de las pastillas es aproximado a 27 % más arriba índice correspondiente después de la recepción de la solución; la concentración media máxima (Smaks.) a 35 % más abajo, y el tiempo medio del logro de la concentración máxima (tмакс.) – a 82 % es más alto. Después del logro del estado equiponderante sirolimusa a los recipientes de los injertos renales la distinción en la bioaccesibilidad era menos expresado. En randomizirovannom la investigación con la participación de 477 pacientes era demostrada la equivalencia terapéutica de dos formas medicinales. Al traducir los pacientes de la solución para uso interno a las pastillas se recomienda fijar la dosis anterior y controlar la concentración mínima sirolimusa en la sangre a través de 1 - 2 semanas para persuadirse que se queda en los límites recomendados.
A los 24 voluntarios sanos que recibían bajo la observación de la pastilla Rapamuna junto con la comida con un alto contenido de la grasa, era celebrada la promoción de Smaks., tмакс. Y AUC, respectivamente, a 65 32 y 23 %. Para minimizar las fluctuaciones, debe aceptar las pastillas de Rapamuna siempre o junto con la comida, o sin comida. No debe emplear el jugo de toronja, que influye en CYP3A4 el metabolismo mediato sirolimusa.
La terapia inicial (durante 2 - 3 meses después del transplante): Cerca de la mayoría de los pacientes, cerca de que el tratamiento por las pastillas de Rapamuna comienzan de la dosis de la saturación (6 mg) con el tránsito ulterior a la dosis que apoya de 2 mg una vez al día, las concentraciones mínimas sirolimusa en la sangre alcanzan rápidamente las concentraciones equiponderantes correspondientes al intervalo dado (de 4 hasta 12 ng/ml según los datos hromatograficheskogo del análisis).
Según el monitoring de todos los pacientes durante la recepción tsiklosporina en calidad de la terapia acompañante, la concentración media sirolimusa en la sangre (hromatografichesky el método), componía 8,6±3,0 ng/ml a la cantidad de la dosis diaria 2,1±0,70 mg.
La terapia que apoya: en 3-12 meses después de la anulación tsiklosporina los índices del nivel mínimo sirolimusa en la sangre (hromatografichesky el método) componían 19±4,1 ng/ml en el fondo de la recepción de las dosis diarias 8,2±4,2 mg. Así, la dosis sirolimusa era aproximadamente en 4 veces más arriba de pago.

Las indicaciones:

Rapamun es destinado a la profiláctica del rechazo del injerto a los pacientes adultos con el riesgo bajo o moderado inmunológico después del transplante del riñón. Se Recomienda fijar Rapamun primeramente en la combinación con glyukokortikosteroidami y la microemulsión tsiklosporina durante los primeros 2-3 meses después del transplante. La terapia por Rapamunom puede ser continuada en forma de la terapia que apoya junto con glyukokortikosteroidami solamente, si tsiklosporin es anulado poco a poco.

El modo de la aplicación y la dosis:

Rapamun es destinado solamente para uso interno.
No es recomendable violar la integridad de las pastillas ante ellos proglatyvaniem debido a que la bioaccesibilidad del preparado después del aplastamiento, la masticación o razlamyvaniya de las pastillas no era estudiada.
Rapamun es necesario constantemente aceptar o al mismo tiempo con la recepción de la comida, o entre las recepciones de la comida.
La terapia debe ser pasada bajo la observación del médico-transplantologa.
Los adultos
La terapia inicial (durante 2-3 meses después del transplante): al régimen regular de la recepción, lo más rápidamente posible después del transplante, dentro fijan es una sola vez la dosis de choque de Rapamuna igual de 6 mg, con el destino ulterior de la dosis en 2 mg una vez al día. Posteriormente la dosis de Rapamuna recogen individualmente así que las concentraciones mínimas en la sangre compongan de 4 hasta 12 ng/ml (hromatografichesky el método). El tratamiento por Rapamunom continúan en el fondo del descenso simultáneo gradual de la dosis glyukokortikosteroidov y la microemulsión tsiklosporina.
Durante los primeros 2-3 meses después del transplante se recomienda apoyar las concentraciones mínimas tsiklosporina dentro de los límites de 150-400 ng/ml (el método inmune de la definición de la concentración).
La terapia que apoya: en 4-8 semanas después del comienzo del tratamiento tsiklosporinom debe poco a poco bajar su dosis hasta la anulación completa del preparado, y la dosis de Rapamuna recoger así que las concentraciones mínimas en la sangre compongan de 12 hasta 20 ng/ml (hromatografichesky el método). Rapamun debe aceptar junto con glyukokortikosteroidami. A los pacientes, cerca de que la anulación tsiklosporina se encontraba desgraciada o es imposible, la duración de la terapia común tsiklosporinom y Rapamunom no debe componer más de 3 meses. En es clínico las situaciones justificadas a tales pacientes debe anular Rapamun y fijar el régimen alternativo immunodepressii.
Los datos para la aplicación sirolimusa a los pacientes de la raza negroide no basta.
Los pacientes de edad avanzada (son mayores 65 años):
La experiencia de la aplicación de Rapamuna a los pacientes es mayor de 65 años es insuficiente para determinar, si hay unas distinciones en la respuesta a la terapia entre los pacientes del grupo de edad dado y más joven. A 35 pacientes son mayores 65 años después del transbordo del riñón las concentraciones mínimas sirolimusa no se distinguían de las concentraciones correspondientes a 822 pacientes de 18 a 65 años. Los resultados recibidos al destino de las pastillas por Rapamuna a 12 pacientes de edad son mayores de 65 años después del transplante de los riñones, correspondían también a los resultados recibidos para los pacientes adultos (n=167) de edad de 18 a 65 años.
La aplicación a los pacientes con las infracciones de las funciones de los riñones: no hay necesidad del cambio de la dosis a los pacientes con las infracciones de la función de los riñones.
La aplicación a los pacientes con las infracciones de las funciones del hígado: a la infracción expresada de la función del hígado se recomienda reducir la dosis que apoya de Rapamuna aproximadamente dos veces en relación al claro disminuido del preparado. No debe cambiar la dosis de choque.
El monitoring de la concentración terapéutica del medio medicinal: Cerca de la mayoría de los pacientes que recibían 2 mg Rapamuna en unas 4 horas después de tsiklosporina, las concentraciones mínimas sirolimusa en la sangre correspondían al intervalo dado de 4 hasta 12 ng/ml (según los datos hromatograficheskogo del análisis).
La terapia óptima exige el monitoring de la concentración terapéutica del medio medicinal a todos los pacientes. Es necesario controlar la concentración sirolimusa en la sangre especialmente escrupulosamente cerca de los grupos siguientes de los pacientes: (1) pacientes con la infracción de la función del hígado; (2) durante el destino simultáneo de los inductores o los inhibidores del sistema del citocromo CYP3A4, también después de la terminación de su recepción (cm. La sección «Medicinal y otros tipos de las interacciones»); y/o (3) en caso del descenso agudo de la dosis o la anulación tsiklosporina, ya que para estos grupos de los pacientes con la probabilidad más grande será necesaria la modificación de la dosis.
Para minimizar las fluctuaciones de la concentración sirolimusa, debe aceptar Rapamun a través de los intervalos constantes del tiempo con relación a tsiklosporinu, a saber en 4 horas después de la recepción tsiklosporina. En el caso óptimo la selección de la dosis de Rapamuna debe ser fundada en más, que la medida una sola vez de la concentración mínima cumplida no antes que en unos 5 días después del último cambio de la dosis. Después del comienzo del tratamiento por la solución de Rapamuna el paciente puede continuar la terapia por Rapamunom en las pastillas a la conservación exacta de la dosis. Después de la traducción del paciente a otra forma medicinal u otro régimen dozirovaniya se recomienda medir la concentración mínima sirolimusa durante 1 2 semanas.
Después de la anulación tsiklosporina se recomienda apoyar la concentración mínima sirolimusa en la sangre a nivel de 12-20 ng/ml (hromatografichesky el método). TSiklosporin ingibiruet el metabolismo sirolimusa, por eso si la dosis de Rapamuna no será aumentada, las concentraciones sirolimusa después de la anulación tsiklosporina bajarán. Por término medio, la dosis de Rapamuna debe ser más alta en 4 veces tomando en cuenta la ausencia farmakokineticheskogo de la interacción (el aumento 2-múltiple) y la necesidad subida en immunodepressii en ausencia tsiklosporina (el aumento 2-múltiple). La velocidad del aumento de la dosis de Rapamuna debe corresponder a la velocidad de la anulación tsiklosporina.
A la necesidad de la corrección de la dosis a la terapia que apoya (después de la anulación tsiklosporina), se puede pasarla cerca de la mayoría de los pacientes por la fórmula siguiente: una nueva dosis de Rapamuna = la dosis corriente h (la concentración deseable / la concentración corriente). Debe aplicar la dosis de choque en adición a la dosis que apoya, si es necesario considerablemente aumentar la concentración mínima sirolimusa: la dosis de choque de Rapamuna = 3 h (una nueva dosis que apoya - la dosis corriente que apoya). La dosis máxima del día de Rapamuna no debe superar 40 mg. Si la dosis contada del día supera 40 mg por la dosis de choque, la dosis de choque siguen aceptar más largamente 2 días. Debe realizar la definición de la concentración mínima sirolimusa, por lo menos, en 3-4 días después del destino de la dosis de choque.
Después del cambio de la dosis o la recepción de la dosis de choque de Rapamuna a enfermo de la insuficiencia pesada de hígado en relación a la demora del logro del estado equiponderante es necesario pasar el control del nivel del preparado en la sangre cada 5-7 días hasta que 3 definiciones consecutivas de la concentración sirolimusa no confirmen el logro del nivel estable.
El cálculo de la concentración de 24 horas mínima sirolimusa es fundado en los resultados hromatograficheskih de los métodos. Para la medida de las concentraciones sirolimusa en la sangre usaban los accesos distintos. En la actualidad las concentraciones sirolimusa en la sangre son medidas hromatograficheskimi, así como immunofermentnymi por los métodos. Las cantidades de las concentraciones recibidas por estos métodos, no son intercambiable. Usando immunofermentnye los sistemas, deben siempre seguir las recomendaciones del productor que skorrelirovat los valores recibidos con tales, recibido estandartizado hromatograficheskimi por los métodos. Todas las concentraciones sirolimusa, llevado en el documento dado, eran medidas los métodos hromatografii o son contados en las cantidades correspondientes equivalentes. La definición de la concentración deseable mínima sirolimusa debe pasar la corrección en concordancia con los métodos usados.
El monitoring de las concentraciones terapéuticas del medio medicinal no debe ser el único punto de referencia a la selección de la dosis sirolimusa. Debe conceder la atención especial a los síntomas clínicos, los resultados de la investigación histológica y los datos de laboratorio.

Los rasgos de la aplicación:

Al presente no es recibido bastantes datos sobre la aplicación de Rapamuna de los enfermos con un alto riesgo inmunológico.
Hay una experiencia de investigación a destino sirolimusa juntamente con los medios siguientes medicinales: tsiklosporinom, azatioprinom, mikofenolatom mofetila, glyukokortikosteroidami y los anticuerpos citotóxicos. Las combinaciones de Rapamuna con otros preparados inmunodepresivos son estudiadas insuficientemente.
El destino sirolimusa, mikofenolata mofetila y glyukokortikosteroidov en la combinación con los anticuerpos a interleykin (IL)-2 no les es recomendable a los receptores al transbordo del injerto renal de novo.
Los medicamentos imunodepresivos pueden ejercer el impacto a la eficiencia de la vacuna. Durante el tratamiento por los medicamentos imunodepresivos, incluso Rapamun, la vacuna puede ser menos eficaz. Durante el tratamiento por Rapamunom debe evitar la aplicación de las vacunas vivas.
A los pacientes con la infracción de la función del hígado debe escrupulosamente controlar el nivel de la concentración mínima sirolimusa en la sangre. Tomando en consideración alargado t1/2 del preparado cerca de esta categoría de los enfermos después del cambio de la dosis o la recepción de la dosis de choque de Rapamuna el control de la concentración del preparado en la sangre es necesario pasar al logro de su nivel estable.
El descenso de la estabilidad de las infecciones y la disposición al desarrollo del linfoma y otras enfermedades malignas, en particular las pieles, puede ser la consecuencia de la opresión del sistema inmunitario.
Es necesario tomar las medidas de la prevención regular para los pacientes con el riesgo subido del cáncer de la piel: limitar influencia de la radiación solar y ultravioleta por medio de la ropa protectora y el uso de las cremas con un alto efecto de sol.
Como resultado de la opresión excesiva del sistema inmunitario es posible el aumento de la receptividad a las infecciones, incluso a las infecciones llamadas por los microorganismos patógenos, que consecuencias probables, la septicemia y el fallecimiento, son notadas en la sección "el Efecto secundario".
Ya que la seguridad y la eficiencia de Rapamuna, en calidad de la terapia inmunodepresiva de los pacientes con los injertos de hígado y neumónicos, no es establecidas, no es recomendable usar el preparado cerca de los grupos dados de los pacientes.
En dos investigaciones clínicas con la participación de los pacientes con trasplantado de novo por el hígado la aplicación sirolimusa junto con tsiklosporinom o takrolimusom se acompañaba del aumento de la frecuencia de la trombosis de la arteria de hígado en la mayoría de los casos que llevaba a la pérdida del injerto o las muertes.
Se comunicaba sobre la infracción o la demora de la cicatrización de las heridas a los enfermos en el fondo de la recepción de Rapamuna, especialmente a menudo a los pacientes, el índice de que masa del cuerpo supera 30 kg/m ² (limfotsele, la divergencia de los labios de la herida).
Hay unos mensajes de la divergencia de los bordes de la anastomosis bronquial los pacientes con trasplantado de novo fácil, en la mayoría de los casos con el fallecimiento, a la aplicación sirolimusa como parte de la terapia inmunodepresiva.
A los pacientes que recibían Rapamun, son descritos los casos de la demora del líquido, en particular, los hinchazones periféricos, la estancación de la linfa, plevralnyy la transpiración y ekssudativnyy la pericarditis (incluyendo gemodinamicheski significativo vypoty a los niños y los adultos).
A la aplicación sirolimusa se notaban las reacciones alérgicas, tales, como las reacciones anafilácticas/anafilaktoidnye, eksfoliativnyy la dermatitis, angionevrotichesky el hinchazón y vaskulit.
Rara vez la aplicación común sirolimusa y los inhibidores APF llevaba al desarrollo angionevroticheskogo del hinchazón.
Hay unos mensajes de los casos de la neumonía llamada Pneumocystis carinii a los pacientes, que no recibían la profiláctica antimicrobiana. En relación a esto, durante los primeros 12 meses después del transplante es necesario pasar la profiláctica antimicrobiana dirigida contra Pneumocystis carinii.
Durante 3 meses después del transplante es oportuna la profiláctica tsitomegalovirusnoy las infecciones.
La aplicación de Rapamuna a los enfermos después del transbordo del riñón se acompañaba del aumento del nivel de la colesterina y los triglicéridos en el suero, en algunos casos que exigía la corrección medicamentosa. Los pacientes que reciben Rapamun, tienen necesidad del control con el fin de la revelación posible giperlipidemii. En el caso si giperlipidemiya es establecida, debe tomar las medidas correspondientes que incluyen el régimen, los ejercicios físicos y la recepción de los preparados que bajan el nivel de la colesterina. Ante el destino de los medicamentos imunodepresivos, incluso Rapamun, también a la decisión de la pregunta de la continuación del tratamiento por Rapamunom de los pacientes con el mostrador pesado giperlipidemiey es necesario estimar la correlación del riesgo y la utilidad del tipo dado de la terapia.
Es notada bueno perenosimost Rapamuna en la combinación con los inhibidores GMG-KoA reduktazy y/o fibratami. Durante el tratamiento por Rapamunom en la combinación con los inhibidores GMG-KoA reduktazy o fibratami es necesario observar los pacientes en relación al desarrollo posible rabdomioliza y otros efectos secundarios descritos en las instrucciones de la aplicación médica de estos medios medicinales.
Al destino común de Rapamuna y tsiklosporina es necesario realizar el monitoring de la función de los riñones. Es necesario tener en cuenta que para los pacientes con el nivel subido de la creatinina en el suero será necesaria la corrección del esquema del tratamiento por los medicamentos imunodepresivos. Es necesario observar la precaución al destino simultáneo con otros medios medicinales, es desfavorable que influyen en la función de los riñones.
A los pacientes que recibían la terapia Rapamunom y tsiklosporinom más de 3 meses, se notaban unas más altas concentraciones de la creatinina en el suero y el nivel más bajo klubochkovoy las filtraciones, en comparación con los pacientes del grupo de control que recibían tsiklosporin y platsebo o tsiklosporin y azatioprin. A los pacientes después de la anulación exitosa tsiklosporina se notaba el nivel más bajo de la creatinina en el suero y un más alto nivel klubochkovoy las filtraciones en comparación con los pacientes, que continuaban recibir tsiklosporin. Antes de la recepción de los datos adicionales clínicos no es recomendable el destino común tsiklosporina y Rapamuna en calidad de la terapia que apoya.
La seguridad y la eficiencia de la traducción de los pacientes de los inhibidores kaltsinevrina en Rapamun no es estudiadas.

Se recomienda realizar el control periódico del nivel ekskretsii de los proteínas en la orina.
Rapamun en forma de las pastillas cubiertas con la envoltura, contiene la sacarosa y la lactosa. Ante el destino del preparado a los pacientes, cerca de que en la anamnesia se nota la insuficiencia saharazy, la lactasa y la isomaltasa, el carácter insufrible de la fructosa, malabsorbtsiya las glucosas y la galactosa, el carácter insufrible de la galactosa (por ejemplo, galaktozemiya), debe estimar la correlación el riesgo/utilidad y, en caso necesario, sustituir Rapamun de la pastilla por Rapamun la solución para la recepción dentro.
EL IMPACTO A LA CAPACIDAD DE LA CONDUCCIÓN DE UN AUTOMÓVIL Y EL TRABAJO CON LOS MECANISMOS
Las investigaciones sobre el estudio del impacto a la capacidad de la dirección de los medios de transporte y el uso de los mecanismos no eran pasadas.

 

Los efectos secundarios:

De los fenómenos colaterales más a menudo (> 10 % de los pacientes) se encontraban: trombotsitopeniya, la anemia, la hipocaliemía, gipofosfatemiya, la infección mochevyvodyaschego de la carretera, la hipercolesteremia, la hiperglicemia, gipertriglitseridemiya, el dolor en el vientre, limfotsele, los hinchazones periféricos, artralgiya, el acné, la diarrea y el aumento del nivel laktatdegidrogenazy.
La frecuencia de la manifestación de cualquier efecto secundario puede subir con el aumento de la concentración mínima sirolimusa en la sangre.
En la tabla llevada más abajo son indicados los fenómenos colaterales revelados durante las investigaciones clínicas, también registrado después de la salida del preparado al mercado. Los fenómenos enumerados colaterales están subdivididos en concordancia con el accesorio de órgano y la frecuencia de la manifestación y son presentados en la tabla a título de la reducción de la seriedad de la enfermedad. En esta lista son incluidos sólo aquellos fenómenos colaterales, que, por lo menos, pueden tener hipotéticamente la intercomunicación causal con la terapia por Rapamunom.
La mayoría de los pacientes recibían la terapia combinada inmunodepresiva, en que composición entraba Rapamun y otros medicamentos imunodepresivos.

El sistema de los órganos muy frecuente (≥10 %) frecuente (≥1/100 hasta <1/10) no frecuente (≥1/1000 hasta <1/1000) raro (≥1/10000 hasta <1/1000)
Las infecciones y la invasión de la Infección mochevyvodyaschih de las vías la Septicemia
La neumonía
pielonefrit
Herpes simplex
Las infecciones de hongos, virulentas y bacteriales (llamado mikobakteriyami, incluso la tuberculosis, el virus De Epshteyna-Barr, tsitomegalovirusom y Herpes zoster) 
Los hinchazones de buena calidad, maligno y no específico (incluyendo kisty y los pólipos) El Cancer de la piel El linfoma
/posttransplan-tatsionnye limfoprolifera -
tivnye las infracciones
El sistema Trombotsitopeniya hematopoyético y linfático
La anemia Trombotichesky trombotsitopenicheskaya de la púrpura /
El síndrome gemolitiko-urémico
La leucopenia
neytropeniya Pantsitopeniya
Los desajustes gepatobiliarnye la Infracción de las pruebas de hígado 
El sistema inmunitario   las reacciones Alérgicas, incluyendo anafilaktoid-nye/
Anafilaktiches reacciones, angionevroti-chesky el hinchazón, la eksfoliativ dermatitis,
Alérgico vaskulit
El cambio de las sustancias De Giperholeste-rinemiya, gipertriglitse-ridemiya (giperlipidemiya) la hipocaliemía, gipofosfatemiya, la hiperglicemia  
Los desajustes cordiales De Tahikardiya Ekssudativnyy la pericarditis (incluyendo gemodinamicheski significativo vypoty a los niños y los adultos)
Las infracciones vasculares de Limfotsele la Trombosis de las venas profundas Neumónico emboliya la Estancación de la linfa
 El sistema Pnevmonit respiratorio, plevralnyy la transpiración, La hemorragia nasal La hemoptisis
Los desajustes Gastrointestinales el Dolor en el vientre, La diarrea La estomatitis La pancreatitis
La piel y el tejido celular hipodérmico del Acné la Eflorescencia 
El sistema Artralgiya kostno-muscular la Osteonecrosis  
Los riñones y mochevyvodyaschaya el sistema Proteinuriya el síndrome Nefrotichesky
El organismo en total los hinchazones periféricos la cicatrización disminuida de las heridas, los hinchazones, pireksiya 
Los tests de laboratorio el aumento de la actividad laktatdegidrogenazy el aumento del nivel ALT y AST 

Immunodepressiya sube el riesgo del desarrollo del linfoma y otros neoplasmas malignos de la piel (cm. La sección «las instrucciones Especiales»).
Son publicados los datos sobre gepatotoksichnosti Rapamuna. El riesgo gepatotoksichnosti puede crecer con el aumento de la concentración mínima sirolimusa en la sangre. Hay unos mensajes de los casos raros de la necrosis del hígado con la salida mortal al exceso de la concentración mínima sirolimusa en la sangre.
Se notaban los casos de las enfermedades intersticiales fácil (incluso, pnevmonit y, infrecuentemente, obliteriruyuschy bronhiolit con organizuyuscheysya por la neumonía y la fibrosis fácil), en algunos casos con el fallecimiento al estimulante no identificado, a los pacientes que recibían la terapia inmunodepresiva, incluso Rapamun. En algunos casos la anulación de Rapamuna o el descenso de la dosis llevaban a la eliminación del proceso intersticial neumónico. El riesgo de la enfermedad puede crecer con el aumento de la concentración mínima sirolimusa en la sangre.
Son descritos los casos de la cicatrización disminuida de las heridas después del transplante, incluso la divergencia fastsy, las hernias postoperacionales y la ruptura de las anastomosis.
A algunos enfermos en el fondo del tratamiento por Rapamunom se observaba la infracción convertible de la actividad funcional de la esperma.
A los pacientes con la función disminuida del injerto la recepción sirolimusa puede llevar a la demora de la reconstitución de la función de los riñones.
En el subgrupo de los enfermos con la velocidad inicialmente bajada klubochkovoy la frecuencia de los fenómenos serios indeseables en el fondo de la recepción de Rapamuna era más alta de la filtración (<40 ml/minas) (incluso la neumonía, la reacción del rechazo agudo del injerto, la pérdida del injerto y la muerte).

La interacción con otros medios medicinales:

En la pared del intestino y el hígado sirolimus se somete al metabolismo extensivo bajo la influencia del isofermento CYP3A4. Además, sirolimus es el sustrato para la R-glicoproteína, localizada en el intestino delgada, (P-gp), que realiza la deducción de muchos medios medicinales. Por eso las sustancias que influyen estos proteínas, pueden influir sobre la absorción sirolimusa y su deducción ulterior. Los inhibidores CYP3A4 (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromitsin o klaritromitsin) bajan el metabolismo sirolimusa que lleva al aumento de su concentración. Los inductores del isofermento CYP3A4 (rifampitsin o rifabutin) refuerzan el metabolismo sirolimusa, bajando su concentración. No es recomendable fijar sirolimus al mismo tiempo con los inductores potentes o los inhibidores CYP3A4 (cm. La sección «las instrucciones Especiales»).
TSiklosporin (el sustrato para CYP3A4): TSiklosporin Y sube considerablemente la velocidad y el grado de la absorción sirolimusa. La recepción simultánea de Rapamuna en la dosis de 5 mg, luego llevaba 5 mg en 2 horas y 10 mg en 4 horas después del destino de 300 mg de la microemulsión tsiklosporina al aumento AUC sirolimusa aproximadamente hasta 183 %, 141 % y 80 %, respectivamente. El efecto de la acción tsiklosporina se ha manifestado y en el aumento de Smaks y tмакс sirolimusa. Si sirolimus se ponía 2 horas antes del destino de la microemulsión tsiklosporina Y, no se notaba ningún impacto en AUC y Smaks sirolimusa. A los voluntarios sanos que recibían la dosis una sola vez sirolimusa al mismo tiempo con tsiklosporinom (la microemulsión) o con 4 intervalo horario, farmakokinetika tsiklosporina Y no era cambiada. Se Recomienda fijar Rapamun en 4 horas después de la recepción de la microemulsión tsiklosporina.
Rifampitsin (el inductor CYP3A4): la recepción Repetida rifampitsina bajaba la concentración sirolimusa en la sangre después de la recepción una sola vez de 10 mg de Rapamuna, la solución para uso interno. Rifampitsin aumentaba el claro sirolimusa aproximadamente en 5,5 veces y reducía AUC sirolimusa y Smaks, es aproximado a 82 y 71 %, respectivamente. No es recomendable fijar sirolimus al mismo tiempo con rifampitsinom.
Ketokonazol (el inhibidor CYP3A4): la recepción Repetida ketokonazola cambiaba considerablemente la velocidad, el grado de la absorción y la influencia sirolimusa: que testimoniaba 4,4, 1,4 y el aumento 10,9-múltiple, respectivamente, Smaks, tмакс y AUC. No es recomendable fijar sirolimus al mismo tiempo con ketokonazolom.
Vorikonazol (el inhibidor CYP3A4): al destino común a los voluntarios sanos sirolimusa (2 mg es una sola vez) y vorikonazola (dentro por 400 mg cada 12 horas al primer día, luego por 100 mg cada 12 horas durante 8 días) eran celebrados por término medio la promoción 7-múltiple de Smaks y el aumento AUC 11-múltiple sirolimusa. No es recomendable fijar sirolimus al mismo tiempo con vorikonazolom.
Diltiazem (el inhibidor CYP3A4): a la recepción simultánea de 10 mg de Rapamuna en forma de la solución para uso interno y 120 mg diltiazema la bioaccesibilidad sirolimusa era cambiada considerablemente. Smaks, tмакс y AUC sirolimusa se aumentaban, respectivamente, en 1,4 1,3 y 1,6 veces. Sirolimus no cambiaba farmakokinetiku diltiazema y ello metabolitov - dezatsetildiltiazema y desmetildiltiazema. Al destino diltiazema es necesario controlar la concentración sirolimusa en la sangre y en caso necesario corregir la dosis del preparado.
El verapamilo (el inhibidor CYP3A4): al destino de las dosis repetidas del verapamilo y sirolimusa en forma de la solución para uso interno la velocidad y el grado de la absorción de las dos uniones era cambiada considerablemente. Smaks, tмакс y AUC sirolimusa en la sangre entera se aumentaban, respectivamente, en 2,3 1,1 y 2,2 veces. Los valores de Smaks, y AUC S - (-) el verapamilo en el plasma se aumentaban en 1,5 veces, y tмакс se reducía a 24 %. Es necesario controlar la concentración sirolimusa y, en caso necesario, bajar las dosis de los dos medios medicinales.
Eritromitsin (el inhibidor CYP3A4): al destino de las dosis repetidas eritromitsina y sirolimusa en forma de la solución para uso interno la velocidad y el grado de la absorción de las dos uniones se aumentaba considerablemente. Smaks, tмакс y AUC sirolimusa en la sangre entera se aumentaban, respectivamente, en 4,4 1,4 y 4,2 veces. Smaks, tмакс y AUC eritromitsina en el plasma se aumentaban, respectivamente, en 1,6, 1,3 y la 1,7-vez. Es necesario controlar la concentración sirolimusa y, en caso necesario, bajar las dosis de los dos preparados.
Los anticonseptivos peroralnye: no se observaba es clínico significativo farmakokineticheskogo las interacciones entre sirolimusom y 0,3 mg norgestrela/0,03 mg etinilestradiola. Aunque los resultados de la investigación de la interacción de la dosis una sola vez de Rapamuna y peroralnogo del anticonseptivo testimonian la ausencia farmakokineticheskogo las interacciones, al tratamiento largo por Rapamunom no es posible excluir los cambios posibles farmakokinetiki, que pueden reflejarse en la eficiencia peroralnogo del anticonseptivo.
Otras interacciones posibles: los inhibidores CYP3A4 Moderados y débiles pueden bajar el metabolismo sirolimusa y subir la concentración sirolimusa en la sangre (por ejemplo, los bloqueadores de los canales cálcicos: nikardipin; los medios antimicéticos: klotrimazol, flukonazol; los antibióticos: troleandomitsin; y otras sustancias: la bromocriptina, tsimetidin, danazol, los inhibidores proteaz).
Los inductores CYP3A4 pueden acelerar el metabolismo sirolimusa y bajar la concentración sirolimusa en la sangre (por ejemplo, la planta medicinal el Corazoncillo agujereado – Hypericum perforatum; protivosudorozhnye los medios: karbamazepin, el fenobarbital, fenitoin).
Aunque in vitro sirolimus ingibiruet la actividad de los isofermentos mikrosomalnoy los sistemas del citocromo Р450 a la persona (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), el aplastamiento de la actividad de estos isofermentos in vivo es poco probable, ya que para esto las concentraciones sirolimusa deben ser significativas más alto que a los pacientes que reciben el preparado en las dosis terapéuticas. Los inhibidores P-gp pueden reducir la liberación sirolimusa de las jaulas del intestino y contribuir al aumento de su concentración en la sangre.
El jugo de toronja influye en CYP3А4 el metabolismo mediato y, por consiguiente, no debe emplearlo durante la recepción de Rapamuna.
La interacción Farmakokinetichesky puede observarse con gastrointestinal prokineticheskimi por los medios, tales como tsizaprid, metoklopramid.
No se observaba es clínico significativo farmakokineticheskogo las interacciones sirolimusa con atsiklovirom, atorvastatinom, digoksinom, glibenklamidom, metilprednizolonom, la nifedipina, prednizolonom y trimetoprimom/sulfametoksazolom.
A la aplicación simultánea de Rapamuna con los inhibidores kaltsinevrina es posible el aumento del riesgo del síndrome / gemolitiko-urémico tromboticheskoy trombotsitopenicheskoy purpury/tromboticheskoy mikroangiopatii, indutsiruemyh por los inhibidores kaltsinevrina.

Las contraindicaciones:

La sensibilidad excesiva a sirolimusu u otros componentes del preparado. La edad infantil (no basta la experiencia de la aplicación, hay solamente los datos limitados, cm. La sección "Farmakokinetika").

El EMBARAZO Y el PERÍODO de la LACTACIÓN. Los datos sobre la aplicación de Rapamuna a las mujeres embarazadas faltan. Durante el embarazo de Rapamun debe aplicar sólo cuando la utilidad supuesta para la madre supera el riesgo posible para el fruto. Es necesario comenzar la contracepción eficaz antes del tratamiento por Rapamunom y continuar durante el tratamiento, también durante 12 semanas después de su terminación. No hay datos sobre el ingreso sirolimusa en la leche materna. Tomando en consideración el riesgo potencial para el niño, durante el tratamiento por Rapamunom debe cesar la alimentación de pecho.

La sobredosis:

En la actualidad la información sobre los casos de la sobredosis es mínima. A un paciente que ha aceptado 150 mg Rapamuna, se observaba fibrillyatsiya de las aurículas. En total, las manifestaciones de la sobredosis coinciden con los fenómenos colaterales enumerados en la sección al "Efecto secundario". En caso de la sobredosis se recomienda pasar el tratamiento sintomático. Tomando en consideración la solubilidad pequeña de Rapamuna en el agua y un alto nivel de la atadura con los eritrocitos, se supone que Rapamun no puede ser quitado en las cantidades significativas del organismo por medio de la dialisis.

Las condiciones del almacenaje:

En el lugar, protegido de luz, con la temperatura no es más alto 25 °s.hranit en el lugar, inaccesible para los niños.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las pastillas cubiertas con la envoltura, 1 mg. Por 10 pastillas en de contorno yacheykovoy al embalaje (blistere) [laminirovannaya la película (ПВХ/ПЭ/Aclar®) / la laminilla de aluminio].po 3 o 10 blisterov junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón.