Ribomustin

Las características generales. La composición:

La sustancia activa bendamustina el hidrocloruro de 25 mg, 100 mg
Las sustancias auxiliares: mannitol.

La descripción
Los polvos liofilizirovannyy del color blanco, microcristallino.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. El mecanismo de la acción
Bendamustin es el preparado antioncótico con bifunktsionalnoy por la actividad que alquila. El mecanismo de la acción es principalmente vinculado a la formación cruzado sshivok de las moléculas odnotsepochechnoy y dos ADN de cadena a consecuencia de la alquilación. Como resultado de esto se perturba la función de matriz del ADN y su síntesis. Hay también unos datos sobre lo que bendamustin posee las propiedades adicionales antimetabólicas (el efecto purinovogo del análogo).

 El efecto Antineoplastichesky bendamustina  era confirmado en  las investigaciones numerosas in vitro sobre las líneas distintas de tumor celulares (el cáncer de la mama, nemelkokletochnyy y melkokletochnyy el cáncer fácil, el cáncer de los ovarios y los tipos distintos de la leucosis, también el cáncer del intestino gordo, el melanoma, pochechnokletochnaya el carcinoma, los neoplasmas malignos predstatelnoy zhelezy y el cerebro) e in vivo - sobre los modelos distintos experimentales de los hinchazones (el melanoma, el cáncer de la mama, el sarcoma, el linfoma, la leucosis y melkokletochnyy el cáncer fácil). Bendamustin no muestra o muestra sólo en el grado insignificante la resistencia cruzada en las líneas humanas de tumor celulares con los mecanismos distintos de la estabilidad.

Esto se explica parcialmente por la interacción del ADN, que, en comparación con otros medios que alquilan, dura más largamente (por ejemplo, era descubierta solamente la resistencia parcial cruzada con otros medios que alquilan, tales como tsiklofosfamid, karmustin o tsisplatin). Además, en las investigaciones clínicas era descubierto que no hay resistencia completa cruzada entre bendamustinom y antratsiklinami o alkilatami.

Farmakokinetika. La distribución
Después de una sola vez de 30 minutos intravenoso infuzii bendamustina en la dosis de 120 mg/m2 de la superficie del cuerpo la fase beta de la eliminación (Т1/2 β) compone 28,3 minutos el Volumen de la distribución a de 30 minutos intravenoso infuzii compone 19,3 l, a la introducción ulterior sistemática y el logro de la concentración equiponderante el volumen de la distribución compone de 15,8 hasta 20,5 l. En la hemorragia de sistema bendamustin comunica con activamente los proteínas del plasma (> 95 %), principalmente, con la albumina.

La capacidad bendamustina a la atadura con los proteínas del plasma de la sangre no se perturba a las concentraciones bajas de la albumina en el plasma de la sangre, a los pacientes son mayores de edad 70 años y a las fases avanzadas de los hinchazones.

El metabolismo
Bendamustina el hidrocloruro metaboliziruetsya principalmente en el hígado. La vía básica de la deducción bendamustina del hidrocloruro del organismo es su hidrólisis con la formación monogidroksi - y digidroksibendamustina. En la formación gidroksibendamustina gamma (MZ) y N-desmetilbendamustina (М4) en el hígado es involucrado el isofermento CYP 1A2 del citocromo Р450, In vitro bendamustin no ingibiruet CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4.

La eliminación y ekskretsiya
El valor medio del claro general después de 30 minutos intravenoso infuzii del preparado a 12 sujetos en la dosis de 120 mg/m2 de la superficie del cuerpo ha compuesto 639,4 ml/minutos Cerca de 20 % de la dosis introducida del preparado ekskretirovalos por los riñones a lo largo de 24 horas.
La cantidad ekskretiruemogo con los riñones no cambiado bendamustina y ello metabolitov se sitúa   en línea decreciente   del modo siguiente:  monogidroksibendamustin > bendamustin> digidroksibendamustin> oxidado metabolit> N-desmetilbendamustin.
Con la hiel desaparecen principalmente polar metabolity.

Farmakokinetika cerca de los grupos distintos de los pacientes

Los pacientes con la función violada del hígado:
A 30-70 % la derrota de tumor del hígado y  la función poco bajada del hígado  (syvorotochnyy la bilirrubina <1,2 mg/dl), farmakokinetika no tenía las distinciones significativas de tal a los pacientes con la función normal del hígado y los riñones respecto  a la concentración máxima (Сmах), el tiempo del logro de la concentración máxima (tmах), el área bajo la curva «la concentración - el tiempo» (AUC), el período de la semideducción (Т1/2 β), el volumen de la distribución y la deducción.

Los pacientes con la infracción de la función de los riñones:
farmakokineticheskie los parámetros a los pacientes con el claro de la creatinina> 10 ml/minas, incluso que se encuentran sobre la dialisis, no se distinguían esencialmente de tales a los pacientes con la función normal de los riñones respecto a Stah, tтах, AUC, Т1/2 β, el volumen de la distribución y la deducción.

 Los pacientes de edad avanzada, los pacientes son mayores de 84 años no se incluían en la investigación farmakokinetiki bendamustina, a las personas es mayor 18 y es más menor 84 años farmakokineticheskie
Los parámetros no se diferenciaban con importancia.

No es descubierto las distinciones en farmakokinetike depende de la raza.

Las indicaciones:

• la leucosis Crónica linfocítica (la eficiencia de la aplicación en la terapia primero
Las líneas en comparación con otros himiopreparatami excepto hlorambutsila no eran
Es establecida).
• Indoletnye nehodzhkinskie los linfomas en la monoterapia a los pacientes, a que
Se observaba la progresión en el fondo o durante 6 meses después de la terminación
Las terapias con la inclusión rituksimaba y en la terapia combinada en calidad de la terapia
De la 1 línea.

El modo de la aplicación y la dosis:

A la selección individual de la dosis debe guiarse por los datos de la literatura especial.
Ribomustin es destinado para intravenoso (v/v) las introducciones.

La leucosis crónica linfocítica
Ribomustin 100 mg/m de la superficie del cuerpo intravenosamente en forma de 30 momentáneo infuzii en 1 y 2
Los días cada 28 ciclos del día (hasta 6 ciclos).

En caso del desarrollo de la toxicidad hematológica de 3-4 grados o la toxicidad no hematológica> 2 grados de la expresividad la introducción de Ribomustina debe ser aplazada como
El mínimo antes de la reconstitución de los índices de la cantidad absoluta neytrofilov> 1000/mkl y
Las cantidades trombotsitov > 75000/mkl y/o el descenso del grado de la expresividad de la toxicidad no hematológica hasta 1 grado y menos.

La modificación de las dosis  a la toxicidad hematológica:  al desarrollo de la toxicidad de 3-4 grados la dosis del preparado a los ciclos ulteriores debe ser bajada hasta 50 mg/m. En caso del surgimiento repetido de la toxicidad hematológica de 3-4 grados la dosis del preparado debe ser bajada hasta 25 mg/m2.

La modificación de las dosis a la toxicidad no hematológica; a es clínico los indicios expresados de 3-4 grados de la toxicidad la dosis de Ribomustina a los ciclos ulteriores debe bajar hasta 50 mg/m.

El linfoma Nehodzhkinsky
La monoterapia: Ribomustin 120 mg/m2 en forma de 60 momentáneo infuzii en 1 y 2 días cada uno 21
Del ciclo del día (hasta 8 ciclos).

La modificación de las dosis a la toxicidad hematológica: al desarrollo de la toxicidad de 4 grados
La dosis del preparado a los ciclos ulteriores debe ser bajada hasta 90 mg/m2. En el caso
Del surgimiento repetido de la toxicidad hematológica de 4 grados la dosis del preparado debe
Ser bajado hasta 60 mg/m.

La modificación de las dosis a la toxicidad no hematológica: al desarrollo de la toxicidad 3-4
Debe bajar los grados la dosis de Ribomustina a los ciclos ulteriores hasta 90 mg/m. En el caso
Del surgimiento repetido de la toxicidad no hematológica de 3-4 grados la dosis del preparado
Deben ser bajados environ 60 mg/m.

La terapia combinada: Ribomustin 60 mg/m de la superficie del cuerpo intravenosamente en forma de 30 minutos infuzii cada día con 1 durante 5 días, vinkristin intravenosamente en 1 día, prednizolon
100 mg/m  intravenosamente cada día con 1 durante 5 días cada 21 ciclos del día.

La aplicación a los pacientes con la infracción de la función del hígado
A la razón farmakokineticheskih los datos, no existen la necesidad de la corrección de la dosis a
De los pacientes con la función normal del hígado (la concentración de la bilirrubina en el suero de la sangre <1,2 mg/dl). Al grado fácil de la insuficiencia de hígado debe aplicar el preparado con la precaución. A moderado (la actividad alaninaminotransferazy (ALT) y/o aspartataminotransferazy (ACT) en 2,5-10 veces es más alta de la frontera superior de la norma (VGN) o la concentración syvorotochnogo es más alta de la bilirrubina VGN en 1.5-3 veces) o la insuficiencia pesada de hígado (la concentración de la bilirrubina en el suero de la sangre> 3 X VGN) bendamustin no es posible aplicar.

La aplicación a los pacientes con la infracción de la función de los riñones
A la razón farmakokineticheskih los datos no existen la necesidad de la corrección de la dosis a los pacientes con el claro de la creatinina> 10 ml/minutos

Las recomendaciones de la preparación de la solución para infuzy
El contenido del frasco de 25 mg crían en 10 ml del agua para las inyecciones y sacuden hasta completo
De la disolución.
El contenido del frasco de 100 mg crían en 40 ml del agua para las inyecciones y sacuden hasta completo
De la disolución.
El concentrado recibido incoloro transparente contiene 2,5 mg/ml bendamustina. Después de 5-10 exposiciones momentáneas  la dosis necesaria de Ribomustina se disuelve  en 500 ml de 0,9 %
De la solución del sodio del cloruro para infuzy. La estabilidad química y física de la solución dada se conserva a lo largo de 5 horas a la temperatura interior y 5 días a
El almacenaje en el refrigerador.
Del punto de vista microbiológico debe introducir el preparado en seguida después de la preparación
De la solución, si el método del cultivo no excluye la posibilidad de su sementera microbiana.
Si  el preparado, preparado para el uso, no es introducido en seguida después de la preparación,
La responsabilidad por el tiempo y las condiciones del almacenaje de la solución preparada lleva a la persona, que le ha preparado.

Los rasgos de la aplicación:

Debe pasar el tratamiento por Ribomustinom bajo la observación del médico que tiene la experiencia del trabajo con los preparados antioncóticos. En el fondo de la terapia debe regularmente, como mínimo una vez a la semana controlar los índices de la sangre periférica y los índices de la actividad de los fermentos "de hígado".
El descenso de los leucocitos, neytrofilov y trombotsitov se observa, como regla, para 14-20 días, la reconstitución - en 3-5 semanas.
Al uso de Ribomustina es notado el cambio de la función de los riñones, por eso en el tiempo echeniya es necesario abastecer el monitoring escrupuloso de la función de los riñones. En el caso ekstravazatsii infuziyu debe inmediatamente cesar con el refrigeramiento ulterior del lugar de la introducción y el levantamiento de la mano, donde ha pasado ekstravazatsiya. El preparado que se ha quedado debe ser introducido en otra vena.

Bendamustin posee teratogennym y mutagennym la acción. Los pacientes en el fondo de la terapia y como mínimo durante 6 meses después de su terminación deben usar los métodos seguros de la contracepción. A los hombres se recomienda recurrir kriokonservatsii de la esperma antes del comienzo del tratamiento en relación al riesgo de la esterilidad, la aplicación condicionada del preparado dado. Con el impacto a la piel y las membranas mucosas es necesario lavar por su agua con el jabón.

Los efectos secundarios:

Durante el análisis de los datos de la seguridad depende del suelo o la raza no era revelado es clínico las distinciones significativas.
Las reacciones indeseables son enumeradas por la frecuencia de su registro en concordancia con la gradación siguiente: a menudo: de> 1/100 hasta <1/10, infrecuentemente: de> 1/1000 hasta <1/100, es raro: de
> 1/10 000 hasta <1/1000, la frecuencia es desconocida (los datos que hay no permiten determinar la frecuencia).

 Por parte de los órganos de la hematopoyesis: muy a menudo - la leucopenia, neytropeniya, el linfocito openiya, la anemia, trombotsitopeniya; a menudo - la hemorragia; muy raramente - la hemólisis.

Por parte del sistema de la digestión: muy a menudo - la náusea, el vómito, la anorexia, la inflamación de las membranas mucosas del tracto intestinal, el dolor en el vientre, la dispepsia; a menudo - la diarrea, la cerradura,    gastroezofagealnyy reflyuks, la sequedad en la boca, el aumento de la actividad alaninaminotransferazy, aspartataminotransferazy, alcalino fosfatazy, la concentración de la bilirrubina; muy raramente - hemorrágico ezofagit, la hemorragia gastrointestinal.

Por parte  del sistema cardiovascular: a menudo - la arritmia, la taquicardia, el descenso de la presión arterial; infrecuentemente - la transpiración en la cavidad del pericardio; raramente - la insuficiencia aguda vascular; muy raramente - el infarto del miocardo, la insuficiencia cardiopulmonar, la flebitis.

Por parte del sistema respiratorio: a menudo - la infracción de la función de la respiración, la tos, el ahoguío, la respiración que silba, nazofaringit; muy raramente - la fibrosis fácil, el SRAS primario.

Co las partes del sistema nervioso: muy a menudo - el dolor de cabeza, el vértigo, el insomnio; a menudo - la infracción del gusto, la inquietud, la depresión;  raramente - la somnolencia subida, afoniya; muy raramente - paresteziya, periférico sensorial neyropatiya, antiholinergichesky
El síndrome, la ataxia, la encefalitis.

Por parte de la piel y los apéndices de la piel: muy a menudo - alopetsiya; a menudo - la eflorescencia de la piel, el picor de la piel, la sequedad de la piel, subido de noche potlivost, gipergidroz; muy raramente - el eritema, la dermatitis, el picor, makulopapuleznaya la eflorescencia.

Por parte del sistema kostno-muscular: muy a menudo - el dolor en la espalda; a menudo - artralgiya, el dolor en las extremidades, el dolor en los huesos.

Por parte del sistema inmunitario: a menudo - la reacción de la hipersensibilidad (la dermatitis alérgica, la mariposa de la ortiga); raramente - las reacciones anafilácticas/anafilaktoidnye; muy raramente - el choque anafiláctico.

Por parte del sistema reproductivo: a menudo - la amenorrea; muy raramente - la esterilidad.

Las reacciones locales: a menudo - el dolor en el lugar de la inyección, el eritema; raramente - la necrosis de las telas que rodean.

Otros: muy a menudo - la subida de la temperatura del cuerpo, el escalofrío, el reforzamiento de los dolores, la debilidad, el cansancio subido, el descenso de la masa del cuerpo, la deshidratación, la asociación de las infecciones secundarias, giperurikemiya; a menudo - los hinchazones periféricos, la hipocaliemía; raramente - la septicemia; muy raramente - el síndrome de la lisis del hinchazón.

La interacción con otros medios medicinales:

De ningunas investigaciones especiales de las interacciones medicinales no era pasado. Activo metabolity bendamustina, gidroksibendamustin gamma (MZ) y N-desmetil-bendamustin (М4) se forman bajo la influencia de Р450 CYP1A2. Los inhibidores CYP1A2 (por ejemplo, fluvoksamin, tsiprofloksatsin) pueden aumentar potencialmente la concentración bendamustina y reducir la concentración activo metabolitov en el plasma de la sangre.
Los inductores CYP1A2 (por ejemplo omeprazol, el fumar) pueden reducir potencialmente las concentraciones de plasma bendamustina y aumentar su concentración activo metabolitov en el plasma de la sangre.

Debe observar la precaución a la aplicación simultánea de los inhibidores o los inductores CYP1A2 o examinar la posibilidad del tratamiento alternativo, Bendamustin en la combinación con otros mielosupressivnymi por los preparados refuerza el efecto del aplastamiento de la médula y las propiedades tóxicas. Tanto como otros de la citoestática bendamustin aplasta la fabricación de los anticuerpos, reforzando el riesgo de la infección a la vacuna.

Las contraindicaciones:

• la Hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquier de auxiliar
De los componentes o su carácter insufrible;
• el Embarazo y la lactación;
• la insuficiencia Moderada y expresada de hígado;
• la Ictericia;
• la Cantidad neytrofilov menos 1500/mkl y/o trombotsitov menos 75000/mkl;
• las intervenciones Quirúrgicas menos que en 30 días antes del comienzo de la terapia;
• las Infecciones especialmente que se acompañan leykotsitopeniey;
• la edad Infantil (la ausencia de los datos de la eficiencia y la seguridad).

Con la precaución
A la insuficiencia fácil de hígado, a las infracciones de la función de los riñones. Los pacientes con la presencia en la anamnesia de las enfermedades serias cardiológicas (el infarto del miocardo, los episodios de la isquemia, la arritmia) tienen necesidad  del monitoring escrupuloso vodno-elektrolitnogo del equilibrio,  en particular el potasio, y el control EKG durante la terapia por Ribomustinom.

La sobredosis:

A la aplicación de la dosis máxima una sola vez de 280 mg/m - a los pacientes para 7-21 día se observaban las infracciones en EKG, incluso el alargamiento del intervalo Q-T, sinusovaya la taquicardia, el cambio del segmento ST el diente De t y el bloqueo de la rama delantera del pie izquierdo del manojo de Gisa.
Específico antidot es desconocido. En caso de la sobredosis posible debe escrupulosamente observar el paciente, incluso el monitoring de los índices hematológicos y los índices EKG. El tratamiento sintomático. La dialisis es poco eficaz.

Las condiciones del almacenaje:

En el lugar, protegido de luz, con la temperatura no es más alto 25 °s. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez 3 años. No usar a la expiración del plazo de la validez.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Los polvos para la preparación del concentrado para la preparación de la solución para infuzy 25 mg y 100 mg.
La dosificación de 25 mg: por 55 mg liofilizirovannogo de los polvos en el frasco del cristal castaño oscuro de 1 tipo del volumen de 26 ml con el tapón de goma y razvaltsovannym por el manguito desmontable de aluminio destinado solamente al uso una sola vez. Por 1 5 10 o 20 frascos, junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón.
La dosificación de 100 mg: por 220 mg liofilizirovannogo de los polvos en el frasco del cristal castaño oscuro  de 1 tipo  del volumen de 60 ml con el tapón de goma y razvaltsovannym por el manguito desmontable de aluminio, rednaznachennym solamente para el uso una sola vez. Por 1 o 5 frascos junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón.