Gemtsitabin

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 200 mg gemtsitabina (en el tipo gemtsitabina del hidrocloruro).

Las sustancias auxiliares: la manita, el sodio el acetato (en forma del sodio del acetato trigidrata).

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. La actividad citotóxica respecto a las culturas de las jaulas. Gemtsitabin manifiesta el efecto expresado citotóxico contra una serie de las células carcerosas cultivadas de ratón y humanas. Gemtsitabin funciona fazospetsifichno, en primer lugar, matando las jaulas que se encuentran en la fase de la síntesis del ADN (la S-fase) y, en ciertas condiciones, para el tránsito de las jaulas a través de la frontera G1/S de las fases. El efecto citotóxico gemtsitabina in vitro depende de la concentración y el tiempo.

La actividad antioncótica en doklinicheskih los modelos. Sobre los modelos animales del cáncer, era mostrada la dependencia de la actividad antioncótica gemtsitabina de la frecuencia de la aplicación. El destino diario del preparado llamaba una alta frecuencia de los casos letales entre los animales a la actividad baja antioncótica. Sin embargo, al destino gemtsitabina cada tercer o cuarto día en las dosis más abajo de letal, el preparado manifestaba la actividad considerable antioncótica acerca del espectro ancho de los hinchazones cerca de los ratones.

El mecanismo de la acción. El metabolismo intracelular y el mecanismo de la acción: gemtsitabin (dFdC), siendo antimetabolitom pirimidina, metaboliziruetsya dentro de la jaula nukleozidkinazoy con la formación activo difosfatnyh (dFdCDP) y trifosfatnyh (dFdCTP) nukleozidov. El efecto citotóxico del preparado es alcanzado gracias al aplastamiento de la síntesis del ADN por dos mecanismos: con la ayuda dFdCDP y dFdCTP. En el primer caso, dFdCDP ingibiruet ribonukleotidreduktazu, que es el único catalizador de las reacciones de la formación dezoksinukleozidtrifosfatov (dCTP), los ADN, necesarios para la síntesis. Esto lleva al descenso dezoksinukleozidov en total y, en particular, dCTP. En el segundo caso, dFdCTP compete con dCTP por el empotramiento en el ADN (autopotenciación).

También las cantidades pequeñas gemtsitabina pueden ser empotradas y en RNK. Así, la concentración bajada intracelular dCTP refuerza el empotramiento dFdCTP en el ADN. El ADN-polimeraza epsilon no es capaz de quitar gemtsitabin y reparirovat el hilo del ADN que crece. Después del empotramiento gemtsitabina en el ADN a la cadena que crece se junta todavía un nucleótido que lleva a completo ingibirovaniyu ulterior la síntesis del ADN (la rotura apantallada de la cadena) y la pérdida programada de la jaula (apoptoz).

Los datos clínicos. El Cancer de la vejiga. En la prueba clínica de los pacientes con difundido o metastático urotelialnym por el cáncer transitivo-celular era mostrada la ausencia de las distinciones de la línea de la terapia gemtsitabin / tsisplatin relativamente metotreksat / vinblastin / adriamitsin/tsisplastin a la terapia (MVAC) en los plazos de la mediana de la supervivencia (12,8 y 14,8 meses respectivamente, р=0,547), el tiempo antes de la progresión de la enfermedad (7,4 y 7,6 meses respectivamente, р=0,842) y la frecuencia de la respuesta (49,4 % y 45,7 % respectivamente, р=0,512). Sin embargo el perfil tóxico cerca de la combinación gemtsitabina y tsisplatina era mejor, que a MVAC.

El Cancer del páncreas. En randomizirovannom la prueba clínica de los pacientes con el cáncer difundido o metastático del páncreas gemtsitabin ha mostrado más alto es estadístico la frecuencia significativa de la respuesta, que 5-ftoruratsil (23,8 % y 4,8 % respectivamente, р=0,0002). La importancia estadística tenían también el aumento del tiempo antes de la progresión de 0,9 a 2,3 meses (log-rangovoe r <0,0002) y el aumento de la mediana de la supervivencia de 4,4 a 5,7 meses (log-rangovoe r <0,0024) a los pacientes que recibían la terapia gemtsitabinom en comparación con los pacientes, que recibían 5-ftoruratsil.

El cáncer nemelkokletochnyy fácil. En randomizirovannom la prueba clínica de los pacientes con difundido o metastático nemelkokletochnym por el cáncer fácil (NMRL) gemtsitabin en la combinación con tsisplatinom ha mostrado más alto es estadístico la frecuencia significativa de la respuesta, que la monoterapia tsisplatinom (31,0 % y 12,0 % respectivamente, r <0,0001). La importancia estadística tenían también el aumento del tiempo antes de la progresión de 3,7 a 5,6 meses (log-rangovoe r <0,0012) y el aumento de la supervivencia media de 7,6 a 9,1 meses (log-rangovoe r <0,004) a los pacientes que recibían la terapia la combinación gemtsitabin / tsisplatin en comparación con los pacientes, que recibían la monoterapia tsisplatinom.

En otro randomizirovannom la prueba clínica de los pacientes con IIIВ o IV fase NMRL gemtsitabin en la combinación con tsisplatinom ha mostrado más alto es estadístico la frecuencia significativa de la respuesta, que la combinación tsisplatina con etopozidom (40,6 % y 21,2 % con son responsables, р=0,025). Era revelado es estadístico el aumento significativo del tiempo antes de la progresión de 4,3 a 6,9 meses (р=0,014) a los pacientes que recibían gemtsitabin / tsisplatin, en comparación con la terapia etopozid / tsisplatin. En las dos pruebas perenosimost de las líneas básicas y de control de la terapia era comparables.

El Cancer del ovario. En randomizirovannom la prueba clínica los pacientes con difundido epitelialnym por el cáncer de los ovarios, con la reincidencia como mínimo 6 meses después de la terminación de la terapia de platino, eran randomizirovany para el tratamiento gemtsitabinom y karboplatinom (GKb) o karboplatinom (Kb). Es estadístico el aumento significativo del tiempo hasta la progresión de la enfermedad de 5,8 a 8,6 meses (log-rangovoe р=0,0038) era descubierto a los pacientes del grupo Gkb en comparación con el grupo Kb. La diferencia en la frecuencia de la respuesta componía 47,2 % en GKb en comparación con 30,9 % en Kb (р=0,0016) y la mediana de la supervivencia - 18 meses (GKb) contra 17,3 (Kb) (р=0,73).

El Cancer de la mama. En randomizirovannom la prueba clínica de los pacientes con el cáncer inoperable, difundido o metastático de la mama con la reincidencia después de ad'yuvantnoy/nead'yuvantnoy de la quimioterapia, gemtsitabin en la combinación con paklitakselom ha mostrado más alto es estadístico el aumento significativo del tiempo antes de la progresión documentada de la enfermedad de 3,98 a 6,14 meses (log-rangovoe р=0,0002), que mono la terapia paklitakselom. La supervivencia absoluta ha compuesto 18,6 meses contra 15,8 meses (log-rangovoe р=0,0489, HR 0,82) a los pacientes del grupo gemtsitabin / paklitaksel en comparación con los pacientes del grupo paklitaksel y la frecuencia absoluta de la respuesta 41,1 % y 26,2 % respectivamente (р=0,0002).

Farmakokinetika. El pico de la concentración de plasma (durante 5 minutos después de la terminación infuzii) compone 3,2-45,5 mkg/ml. La concentración de la unión inicial en el plasma después de la introducción de 1000 mg/m2/30 de los minutos supera 5 mkg/ml durante 30 minutos después de la terminación infuzii y se queda durante una hora más arriba nivel de 0,4 mkg/ml.

La distribución. El volumen de la distribución gemtsitabina en central kompartmente compone de 12,4 l/m2 a las mujeres y 17,5 l/m2 a los hombres (individual variabelnost es igual 91,1 %). El volumen de la distribución en periférico kompartmente compone 47,41 l/m2. El volumen periférico kompartmenta no depende del suelo. Gemtsitabin comunica con poco los proteínas del plasma.

El período de la semideducción se conmueve de 42 a 94 minutos depende de la edad y el suelo. Para la dosis recomendada el período de la eliminación gemtsitabina debe componer de las 5 a las 11 del momento del comienzo infuzii. Gemtsitabin no se acumula a la introducción de la una vez por semana.

El metabolismo. Gemtsitabin rápidamente metaboliziruetsya tsitidindezaminazoy en el hígado, los riñones, la sangre y otras telas. Como resultado del metabolismo intracelular gemtsitabina se forman gemtsitabin mono - di - y trifosfaty (dFdCMP, dFdCDP and dFdCTP) de que dFdCDP y dFdCTP se consideran activo. Los datos intracelular metabolity no se descubren en el plasma y la orina. Primario metabolit 2-dezoksi-2, 2-diftoruridin (dFdU) no es activo y se descubre en el plasma y la orina.

ekskretsiya. El claro de sistema se conmueve de 29,2 l/h/m2 hasta 92,2 l/h/m2 depende del suelo y la edad (individual variabelnost es igual 52,2 %). El claro a las mujeres aproximadamente a 25 % más abajo, que a los hombres. Con lo años el claro gemtsitabina baja a los hombres y las mujeres. Al valor bajo del claro, a los hombres, así como a las mujeres no es necesario el descenso de la dosis recomendada gemtsitabina 1000 mg/m2 durante 30 momentáneo infuzii.

Menos de 10 % de la dosis introducida intravenosamente se descubren en la orina en forma del preparado no cambiado. El claro renal compone de 2 hasta 7 l/ch/m.

Durante una semana después de la introducción gemtsitabina, desaparece de 92 % hasta 98 % de la dosis del preparado: 99 % con la orina (principalmente en el tipo dFdU) y 1 % con los excrementos.

La cinética dFdCTP. Dado metabolit se descubre en mononuklearnyh las jaulas de la sangre periférica y mostrado más abajo dado se refieren a las jaulas indicadas. La concentración intracelular crece en proporción a la dosis introducida gemtsitabina. A la introducción de 35 hasta 350 mg/m2/30 de los minutos, la concentración fija compone 0,4-5 mkg/ml. Al exceso de la concentración de plasma gemtsitabina 5 mkg/ml, el nivel intracelular dFdCTP dejan de crecer que habla sobre su saturabilidad en las jaulas dadas. El período de la semideducción es igual 0,7-12 horas.

La cinética dFdU. El pico de la concentración de plasma (3-5 minutos después de la terminación 30 momentáneo infuzii, 1000 mg/m2): 28-52 mkg/ml. La concentración mínima después de la introducción del preparado una vez a la semana: 0,07-1,12 mkg/ml sin acumulación visible.

La curva trifásica del cambio de la concentración en el plasma en el tiempo, el período medio al suelo de la deducción en la fase final - 65 horas (la banda de 33-84 horas).

La formación dFdU de la sustancia inicial: 91-98 %.

El volumen medio de la distribución en central kompartmente: 18 l/m2 (la banda de 11-22 l/m2). El valor medio del volumen de la distribución en la fase equiponderante (Vss): 150 l/m2 (la banda de 11-22 l/m2). La difusión a las telas: ancho. El claro medio que parece: 2,5 l/h/m2 (la banda de 1-4 l/h/m2). Todo metabolit desaparece con la orina.

La terapia combinada gemtsitabinom y paklitakselom. La terapia combinada no presta el impacto en farmakokinetiku gemtsitabina y paklitaksela.

La terapia combinada gemtsitabinom con karboplatinom. La terapia combinada con karboplatinom no presta el impacto en farmakokinetiku gemtsitabina.

La insuficiencia renal. El grado fácil y medio de la insuficiencia renal (GFR de 30 ml/minas hasta 80 ml/minas) no presta la influencia considerable en farmakokinetiku gemtsitabina.

Las indicaciones:

Ø  El tratamiento del cáncer difundido o metastático de la vejiga en la combinación con tsisplatinom.

Ø  El tratamiento de la adenocarcinoma difundida o metastática del páncreas.

Ø  La primera línea de la terapia difundido o metastático nemelkokletochnogo del cáncer fácil (NMRL) en la combinación con tsisplatinom. La monoterapia gemtsitabinom es posible a los pacientes de edad avanzada o los pacientes con el estatus funcional 2.

Ø  El tratamiento difundido o metastático epitelialnogo del cáncer del ovario en la combinación con karboplatinom a los pacientes con la reincidencia tras como mínimo 6 meses bezretsidivnogo del período después de la terminación de la primera línea de la terapia de platino.

Ø  El tratamiento complejo con paklitakselom nerezektabelnogo del cáncer difundido o metastático de la mama a los pacientes con la reincidencia después de ad'yuvantnoy / nead'yuvantnoy de la quimioterapia. La terapia primaria debe incluir antratsiklin, por falta de las contraindicaciones.

El modo de la aplicación y la dosis:

Gemtsitabin puede ser fijado solamente el médico de la sección quimioterápica que se especializa en la terapia antioncótica.

Gemtsitabin es introducido intravenosamente kapelno durante 30 minutos.

El Cancer de la vejiga. La terapia combinada. La dosis recomendada de 1000 ^mg/m2 durante 30 minutos. El preparado introducen para 1 8 y 15 días, de cada ciclo de 28 días en las combinaciones con tsisplatinom. La dosis recomendada tsisplatina 70 ^mg/m2 para 1 o 2 día después de gemtsitabina de cada ciclo de 28 días. Luego dado 4-eh el ciclo semanal repete. Es posible la reducción de la dosis con cada nuevo ciclo o durante el ciclo en vista del nivel de la toxicidad del preparado al paciente.

El Cancer del páncreas. La dosis recomendada de 1000 mg/m durante 30 minutos. El preparado introducen una vez a la semana durante 7 semanas, con la interrupción ulterior semanal. Los ciclos ulteriores deben consistir de 4 semanas, en que el preparado introducen una vez a la semana durante las primeras 3 semanas seguidamente. Es posible la reducción de la dosis con cada nuevo ciclo o durante el ciclo en vista del nivel de la toxicidad del preparado al paciente.

El cáncer nemelkokletochnyy fácil. La monoterapia. La dosis recomendada de 1000 ^mg/m2 durante 30 minutos. El preparado introducen una vez a la semana durante 3 semanas, con la interrupción ulterior semanal. Luego 4 ciclo dado semanal repiten. Es posible la reducción de la dosis con cada nuevo ciclo o durante el ciclo en vista del nivel de la toxicidad del preparado al paciente.

La terapia combinada. La dosis recomendada de 1250 ^mg/m2 durante 30 minutos. El preparado introducen para 1 y 8 día del ciclo de 21 días. Es posible la reducción de la dosis con cada nuevo ciclo o durante el ciclo en vista del nivel de la toxicidad del preparado al paciente. La dosis tsisplatina 75-100 ^mg/m2 una vez durante 3 semanas.

El Cancer de la mama. La terapia combinada. La dosis recomendada del preparado - 1250 ^mg/m2 en 1 y 8 días (el ciclo 21 día) en la combinación con paklitakselom, que es introducido hasta gemtsitabina en la dosis de 175 ^mg/m2 en 1 día de cada ciclo de 21 días intravenosamente kapelno aproximadamente durante 3 horas. Es posible la reducción de la dosis con cada nuevo ciclo o durante el ciclo en vista del nivel de la toxicidad del preparado al paciente. La cantidad absoluta de los granulocitos al paciente ante el comienzo de la terapia gemtsitabin / paklitaksel debe componer no menos ^1500x106/l.

El Cancer de los ovarios. La terapia combinada. La dosis recomendada del preparado - 1000 ^mg/m2 en 1 y 8 días (el ciclo 21 día) en la combinación con karboplatinom en la dosis correspondiente AUC de 4,0 mg/ml/minas, que es introducido justamente después infuzii gemtsitabina en el 1 día de cada ciclo de 21 días. Es posible la reducción de la dosis con cada nuevo ciclo o durante el ciclo en vista del nivel de la toxicidad del preparado al paciente.

El monitoring de la toxicidad y el cambio de la dosis por razón de la toxicidad. La corrección de la dosis por razón de la toxicidad no hematológica. Debe pasar el reconocimiento médico periódico, también el control de la función de hígado y renal para la definición de la toxicidad no hematológica. Es posible la reducción de la dosis con cada nuevo ciclo o durante el ciclo en vista del nivel de la toxicidad del preparado al paciente. En caso del surgimiento pesado (el grado 3 o 4) la toxicidad no hematológica, a excepción de la náusea/vómito, el médico de cabecera debe aplazar el tratamiento o bajar la dosis del preparado.

La corrección de la dosis tsisplatina, karboplatina y paklitaksela se realiza conforme a las instrucciones de la aplicación de los preparados indicados.

La corrección de la dosis por razón de la toxicidad hematológica. El comienzo del ciclo. Ante cada introducción gemtsitabina según cualquier indicación a los pacientes debe pasar el control del nivel trombotsitov y los granulocitos. Ante el comienzo del ciclo la cantidad absoluta de los granulocitos debe componer no menos ^1500x106 / l y trombotsitov – ^100000h106/l.

Durante el ciclo. La corrección de la dosis gemtsitabina durante el ciclo sigue pasar conforme a las tablas siguientes:

La corrección de la dosis gemtsitabina durante el ciclo al cáncer de la vejiga, NMRL y el cáncer del páncreas, la monoterapia o en la combinación con tsisplatinom
La cantidad absoluta de los granulocitos (h106/l)	La cantidad trombotsitov (h106/l)	El por ciento de la dosis estandartizada gemtsitabina del (%)
> 1000                         y	> 100000	100
500-1000                       o	50000-100000	75
<500                         o	<50000	Aplazar введение*

* La dosis Anulada no debe ser introducida durante el ciclo, mientras la cantidad absoluta de los granulocitos no alcance como mínimo ^500h106/l y la cantidad trombotsitov ^50000x106/l.

La corrección de la dosis gemtsitabina durante el ciclo al cáncer de la mama, la monoterapia o las combinaciones con paklitakselom
La cantidad absoluta de los granulocitos (h106/l)	La cantidad trombotsitov (h106/l)	El por ciento de la dosis estandartizada gemtsitabina del (%)
≥1200                         y	> 75000	100
1000 <1200                 o	50000-75000	75
700 <1000                     y	≥50000	50
<700                         o	<50000	Aplazar введение*

* La dosis Anulada no debe ser introducida durante el ciclo, mientras la cantidad absoluta de los granulocitos no alcance como mínimo ^1500h106/l y la cantidad trombotsitov ^100000x106/l.

La corrección de la dosis gemtsitabina durante el ciclo al cáncer de los ovarios, la monoterapia o en la combinación con karboplatinom
La cantidad absoluta de los granulocitos (h106/l)	La cantidad trombotsitov (h106/l)	El por ciento de la dosis estandartizada gemtsitabina del (%)
> 1500                         y	≥100000	100
1000-1500                  o	75000-100000	50
<1000                      o	<75000	Aplazar введение*

* La dosis Anulada no debe ser introducida durante el ciclo, mientras la cantidad absoluta de los granulocitos no alcance como mínimo ^1500h106/l y la cantidad trombotsitov ^100000x106/l.

La corrección de la dosis por razón de la toxicidad hematológica en los ciclos ulteriores para todas las indicaciones.

Debe reducir la dosis gemtsitabina hasta 75 % de la dosis inicial del ciclo en caso del surgimiento de los tipos siguientes de la toxicidad hematológica:

Ø La cantidad absoluta de los granulocitos <500 h ^106/l más de 5 días;

Ø La cantidad absoluta de los granulocitos <100 h ^10b/l más de 3 días;

Ø Febril neytropeniya;

Ø trombotsity <25000 h ^106/l;

Ø La demora del ciclo más de para 1 semana por la toxicidad.

El modo de la aplicación. Gemtsitabin se transporta bien en el tiempo infuzii y puede ser fijado dispensariamente. En caso del surgimiento de la hemorragia, habitualmente en seguida paran infuziyu y continúan infuziyu en otro vaso sanguíneo. Debe escrupulosamente observar el paciente después de la introducción del preparado.

Los grupos especiales de los pacientes. Los pacientes con la insuficiencia renal o de hígado. Aplicar con la precaución a los pacientes con la insuficiencia renal o de hígado, en relación a la cantidad pequeña de la información recibida en las pruebas clínicas.

Los pacientes de edad avanzada (> 65 años). Gemtsitabin se transporta bien por los pacientes mayor 65 años. Las pruebas de la necesidad de la corrección de la dosis los pacientes de edad avanzada no hay.

Los niños (<18 años) No es recomendable aplicar a los niños son más menores 18 años por razón de la ausencia de los datos sobre la eficiencia y la seguridad.

La instrucción de la disolución (y el cultivo ulterior, en caso necesario). El único disolvente admisible para los polvos estériles gemtsitabina es la solución del cloruro del sodio de 9mg/ml (0,9 %) para las inyecciones (sin conservantes). Por razón de la solubilidad limitada, la concentración máximamente admisible a la disolución gemtsitabina compone 40mg/ml. Es prohíbida la preparación de la solución gemtsitabina con la concentración más arriba 40mg/ml por la probabilidad de su disolución incompleta.

1. Es necesario pasar la disolución y cualquier cultivo ulterior gemtsitabina para la introducción intravenosa con el uso aseptikov.

2. Para la disolución de 200 mg gemtsitabina añadir 5 ml de la solución estéril del cloruro del sodio de 9mg/ml (0,9 %) para las inyecciones (sin conservantes) en el frasco. Para la disolución 1000мг gemtsitabina añadir 25мл de la solución estéril del cloruro del sodio de 9mg/ml (0,9 %) para las inyecciones (sin conservantes) en el frasco. El volumen final después de la disolución 5,26мл (200мг) o 26,3мл (1000мг). La concentración recibida compone 38 mg/ml, tomando en cuenta el volumen de trabajo liofilizirovannogo de los polvos. Agitar antes de la disolución. En lo sucesivo se puede aguar la solución de la solución estéril del cloruro del sodio de 9mg/ml (0,9 %) para las inyecciones (sin conservantes). La solución recibida debe ser transparente, incoloro o el color es claro-de paja.

3. Ante la introducción es necesario comprobar la solución a la ausencia de las partículas firmes y la decoloración. No usar en existencia de las partículas firmes.

Los rasgos de la aplicación:

Con el aumento del tiempo infuzii y la frecuencia de la introducción crece la toxicidad gemtsitabina.

La toxicidad hematológica. Gemtsitabin es capaz de aplastar la función de la médula que se manifiesta por la leucopenia, trombotsitopeniey y la anemia.

A los pacientes que reciben el tratamiento gemtsitabinom, es necesario determinar la cantidad trombotsitov, los leucocitos y los granulocitos ante cada destino del preparado. Al descubrimiento del aplastamiento, vinculado a la terapia, de la función de la médula, es necesario aplazar el tratamiento o corregir la dosis del preparado. Sin embargo mielosupressiya tiene los cortos plazos y, habitualmente, no exige el descenso de la dosis y llama raramente el cese del tratamiento.

La cantidad de la sangre periférica puede continuar bajar y después del cese de la recepción gemtsitabina. A los pacientes con la infracción de la función de la médula comenzar el tratamiento debe con la precaución. A la aplicación simultánea gemtsitabina con otra quimioterapia es necesario tomar en consideración el riesgo posible de la acción acumulativa que aplasta a la médula.

La insuficiencia de hígado. El destino gemtsitabina a los pacientes con las metástasis acompañantes en el hígado o con las hepatitis que tenían lugar antes, el alcoholismo o la cirrosis del hígado, puede llevar a la agudización de la insuficiencia de hígado.

Es periódicamente necesario pasar la apreciación de las funciones renales y de hígado (incluyendo virusologicheskie los tests).

Gemtsitabin debe aplicar con la precaución a los pacientes con la insuficiencia renal y de hígado, porque en las pruebas clínicas no era recibido la información suficiente para la selección de la dosis especial de la categoría dada de los pacientes.

La actinoterapia acompañante. Se comunicaba sobre el surgimiento de la toxicidad a la actinoterapia junto con gemtsitabinom o con el intervalo de ≤7 días.

Las vacunas vivas. A los pacientes que recibe el tratamiento gemtsitabinom, no es recomendable la vacuna contra la fiebre amarilla o la introducción de otras vacunas vivas debilitadas.

Las enfermedades serdechnososudistye. Los pacientes con los casos serdechnososudistyh de las enfermedades en la historia tienen que observar la precaución al tratamiento gemtsitabinom por el riesgo del desarrollo de los desajustes cordiales y/o vasculares.

El sistema respiratorio. Al tratamiento gemtsitabinom se comunicaba sobre las reacciones desfavorables por parte del sistema respiratorio, a veces el grado pesado (el hinchazón fácil, intersticial pnevmonit o el distress-síndrome respiratorio de los adultos (RDSV)). Durante el surgimiento de las reacciones arriba indicadas es necesario examinar el problema del cese de la terapia. La aplicación temprana de la terapia que apoya puede mejorar el estado del paciente.

El sistema mochevydelitelnaya. En las pruebas clínicas era descrito algunos casos del surgimiento del síndrome hemolítico urémico (GUS) a los pacientes que recibían gemtsitabin. Debe inmediatamente cesar el tratamiento gemtsitabinom al descubrimiento de los primeros indicios mikroangiopaticheskoy de la anemia hemolítica (el descenso agudo del nivel de la hemoglobina con acompañante trombotsitopeniey, el aumento de la bilirrubina en el suero de la sangre, syvorotochnogo de la creatinina, el nitrógeno de la urea de la sangre o laktatdegidrogenazy). En caso de la conservación de la insuficiencia renal a la anulación de la terapia, puede ser necesaria la dialisis.

El sodio. Gemtsitabin 200 mg contienen 3,5 mg (<1 mmol) el sodio al frasco. Debe tomarlo en consideración al destino del preparado a los pacientes que observa el régimen de sodio.

La aplicación al embarazo y durante la lactación. El embarazo. Faltan los datos suficientes sobre la aplicación gemtsitabina a las mujeres embarazadas. En las investigaciones en los animales era mostrada la toxicidad reproductiva. Apoyando en los datos doklinicheskih de las pruebas y el mecanismo de la acción gemtsitabina, no se recomienda aplicar el preparado durante el embarazo, a excepción de la necesidad especial. Las mujeres de la edad genital deben usar los métodos seguros de la contracepción durante el tratamiento gemtsitabinom e inmediatamente advertir al médico de cabecera en caso de la llegada del embarazo.

El período de la lactación. Los datos sobre la posibilidad de la penetración gemtsitabina en la leche materna no existen. Es desconocido también, que reacciones secundarias puede llamar el preparado, con el impacto en el organismo del niño con la leche de la madre. La alimentación de pecho debe ser cesada durante el tratamiento gemtsitabinom.

El impacto en reproduktivnost. En las pruebas la introducción gemtsitabina llamaba a los varones de los ratones gipospermatogenez. Por esta causa, los hombres que recibe el tratamiento gemtsitabinom, es necesario usar los métodos eficaces de la contracepción durante la terapia y durante 6 meses después del cese de la terapia. También a los pacientes se les recomienda el recurso detrás de la consulta adicional por kriokonservatsii de la esperma antes del comienzo del tratamiento, ya que hay una probabilidad de la esterilidad por el tratamiento gemtsitabinom.

El impacto a la capacidad de la dirección de los medios de transporte o los mecanismos potencialmente peligrosos. El impacto gemtsitabina a la capacidad de la dirección de los medios de transporte o los mecanismos potencialmente peligrosos no, era estudiado. Sin embargo, en vista de los datos sobre la capacidad gemtsitabina llamar la somnolencia pequeña (especialmente a la recepción común del alcohol), el paciente debe abstenerse de la dirección de los medios de transporte o los mecanismos potencialmente peligrosos en el período del tratamiento gemtsitabinom.

Los efectos secundarios:

Los mensajes más frecuentes de las reacciones secundarias, vinculado con gemtsitabinom incluyen: la náusea del vómito, el aumento del nivel de hígado transaminaz (AST/ALT) y alcalino fosfatazy (60 % de los pacientes); proteinuriya y la hematuria (cerca de 50 % de los pacientes); el ahoguío cerca de 10-40 % de los pacientes (la frecuencia más grande a los pacientes con el cáncer fácil); alérgico vysypaniya las pieles (cerca de 25 % de los pacientes) y con el picor acompañante cerca de 10 % de los pacientes.

La frecuencia y el peso de las reacciones secundarias depende de la dosis, la frecuencia infuzii y los intervalos entre las introducciones.

Los resultados de las pruebas clínicas. La frecuencia del desarrollo de los efectos secundarios es llevada en la gradación siguiente: muy a menudo (> 1/10); a menudo (> 1/100, <1/10); infrecuentemente (> 1/1000, <1/100); raramente (> 1/10000, <1/1000); muy raramente (<1/10000), incluso los mensajes separados.

Por parte de los órganos de la hematopoyesis: muy a menudo - la leucopenia (neytropeniya 3 grados = 19,3 %; 4 grados = 6 %) - el aplastamiento de la médula llevan habitualmente la expresividad fácil o media y más a menudo influye sobre la cantidad de los granulocitos; trombotsitopeniya; la anemia; a menudo - febril neytropeniya; muy raramente - trombotsitoz.

Por parte del sistema inmunitario: muy raramente - anafilaktoidnaya la reacción.

Por parte del cambio de las sustancias: a menudo - la anorexia.

Por parte del sistema nervioso: a menudo - el dolor de cabeza, el insomnio, la somnolencia.

Por parte del sistema cardiovascular: raramente - el infarto del miocardo, el descenso de la presión arterial.

Por parte del sistema respiratorio: muy a menudo - el ahoguío (habitualmente fácil, que pasa rápidamente sin tratamiento); a menudo - la tos, rinit; infrecuentemente - la neumonía intersticial, bronhospazm (habitualmente fácil y temporal, pero puede ser necesario parenteralnoe el tratamiento).

Por parte del sistema digestivo: muy a menudo - la náusea, el vómito; a menudo - la diarrea, la estomatitis y la ulceración de la cavidad bucal, la cerradura.

De la parte gepatobiliarnoy los sistemas: muy a menudo - el aumento del nivel ACT y ALT, también alcalino fosfatazy; a menudo - el aumento de la bilirrubina; raramente - el aumento GGT.

Por parte de las epidermis: muy a menudo - la eflorescencia alérgica de la piel a menudo vinculado al picor, alopetsiya; a menudo - el picor, potlivost; raramente - la ulceración, vezikuly y la erosión, la peladura; muy raramente - las reacciones agudas de la piel que incluyen deskvamatsiyu y bulleznuyu la eflorescencia de la piel.

Por parte del sistema oporno-motor: a menudo - el dolor en la espalda, mialgiya.

Por parte del sistema urogenital: muy a menudo - la hematuria, fácil proteinuriya.

Otros: muy a menudo - grippopodobnye los síntomas (los síntomas más frecuentes: el calor, el dolor de cabeza, el escalofrío, mialgiya, la astenia y la anorexia; se comunicaba también sobre la tos, rinite, la indisposición, potlivosti y el insomnio), el hinchazón / el hinchazón periférico, incluso el hinchazón de la persona (el hinchazón pasa habitualmente después de la anulación de la terapia); a menudo - el calor, la astenia, el escalofrío; raramente la reacción-local a la introducción (el grado habitualmente fácil).

El envenenamiento y las complicaciones de la terapia: el efecto secundario de la actinoterapia a la quimioterapia ulterior.

La experiencia postclínica de la aplicación (el mensaje de los fenómenos colaterales). La frecuencia no es establecida (es imposible estimar de los datos que hay)

Por parte del sistema nervioso: la infracción de la circulación de la sangre cerebral.

Por parte del sistema cardiovascular: la arritmia, la insuficiencia cardíaca, principalmente supraventrikulyarnoy de la naturaleza, los síntomas clínicos periférico vaskulita y la gangrena.

Por parte del sistema respiratorio: el hinchazón fácil, el distress-síndrome respiratorio de los adultos.

Por parte del tracto intestinal: ishemicheskie las colitis.

De la parte gepatobiliarnoy los sistemas: agudo gepatotoksichnost, incluso la insuficiencia de hígado y la muerte.

Por parte de las epidermis: las reacciones agudas de la piel que incluyen deskvamatsiyu y bulleznuyu la eflorescencia de la piel, el síndrome de Layella, el síndrome de Stivensa-Dzhonsona.

Por parte del sistema urogenital: la insuficiencia renal, el síndrome gemolitiko-urémico.

El envenenamiento y las complicaciones de la terapia: el efecto secundario de la actinoterapia a la quimioterapia ulterior.

La terapia combinada al cáncer de la mama. La frecuencia de la toxicidad hematológica de 3 y 4 grados, especialmente neytropeniya, crece al destino gemtsitabina con paklitakselom. Con todo eso, el aumento de los casos de las reacciones secundarias dadas no es vinculado al aumento de los casos de la infección o las complicaciones hemorrágicas. La fatiga y febril neytropeniya se manifiestan más a menudo a la aplicación común gemtsitabina con paklitakselom. La fatiga no vinculada a la anemia, desaparece habitualmente después del primer ciclo.

Los fenómenos colaterales de 3 y 4 grados a la terapia paklitakselom contra la combinación gemtsitabin / paklitaksel
La cantidad del (%) de los pacientes
Paklitaksel		Gemtsitabin/palkitaksel
El grado 3	El grado 4	El grado 3	El grado 4
Los índices de laboratorio
La anemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombotsitopeniya	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
neytropeniya	11 (4,2)	17 (6,6) *	82 (31,3)	45 (17,2) *
Los síntomas generales
Febril neytropeniya	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
La fatiga	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
La diarrea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
A motor neyropatiya	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorial neyropatiya	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Neyropeniya de 4 grados durante 7 día tenía lugar cerca de 12,6 % de los pacientes que recibían la terapia combinada y de 5 % de los pacientes, que recibían paklitaksel.

La terapia combinada al cáncer de la vejiga

Los fenómenos colaterales de 3 y 4 grados a la terapia MVAC contra la combinación gemtsitabin/tsisplatin
La cantidad del (%) de los pacientes
MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubitsin y tsisplatin)		Gemtsitabin/tsisplatin
El grado 3	El grado 4	El grado 3	El grado 4
Los índices de laboratorio
La anemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombotsitopeniya	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Los síntomas generales
La náusea y el vómito	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
La diarrea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
La infección	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
La estomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

La terapia combinada al cáncer de los ovarios

Los fenómenos colaterales de 3 y 4 grados a la terapia karboplatinom contra la combinación gemtsitabin/karboplatin
	La cantidad del (%) de los pacientes
	Karboplatin		Gemtsitabin/karboplatin
	El grado 3	El grado 4	El grado 3	El grado 4
Los índices de laboratorio
La anemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
neytropeniya	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombotsitopeniya	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
La leucopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Los síntomas generales
La hemorragia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0)
Febril neytropeniya	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0)
La infección sin neytropenii	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Los casos sensorial neyropatii eran también más frecuentes a la terapia combinada, que a la terapia karboplatinom.

La interacción con otros medios medicinales:

La actinoterapia. Acompañante (al mismo tiempo o con el intervalo de ≤7 días) – la toxicidad vinculada a la terapia multimodal depende de los factores siguientes: la dosis gemtsitabina, la frecuencia del destino gemtsitabina, la dosis de la radiación, la técnica de la planificación de la actinoterapia, el órgano-blanco y el volumen con destinación especial de la irradiación. En doklinicheskih y las pruebas clínicas de la demostración pero que gemtsitabin posee radiosensibiliziruyuschim la acción. En la prueba clínica, donde gemtsitabin era fijado durante 6 semanas seguidamente al mismo tiempo con la actinoterapia del tórax a los pacientes con NMRL, era mostrada la toxicidad que se manifiesta en forma de aguda, potencialmente peligrosa para vida mukozitov, en particular, ezofagit y la neumonía, especialmente a los pacientes, con el volumen grande de la irradiación (el volumen medio 4795 см3). En las pruebas NMRL ulteriores era establecido que gemtsitabin en las dosis menores puede aplicarse junto con la actinoterapia. La irradiación del tórax en la dosis 66 Grey era pasada junto con el destino gemtsitabina (600 mg/m2 de 4 veces) y tsisplatinom (80 mg/m2 dos veces) durante 6 semanas. Para hoy no es recogido el régimen óptimo gemtsitabina para la aplicación segura común con las dosis terapéuticas de la actinoterapia para todos los tipos del hinchazón.

Separado (el intervalo> 7 días) - no son establecidos a la toxicidad subida al destino gemtsitabina con el intervalo más de 7 días hasta o después de la actinoterapia, excepto el efecto de la irradiación. Se puede comenzar la aplicación gemtsitabina después de la desaparición de las reacciones secundarias agudas de la actinoterapia o, como mínimo tras semana después de la actinoterapia.

La lesión radiológica de los órganos-blancos (por ejemplo, ezofagity, las colitis y la neumonía) tenía lugar a la aplicación acompañante gemtsitabina, así como a la actinoterapia separada.

Otros. A los pacientes que recibe el tratamiento gemtsitabinom, no es recomendable la vacuna contra la fiebre amarilla o la introducción de otras vacunas vivas debilitadas por razón del riesgo de sistema, con la probabilidad del fallecimiento, las enfermedades (especialmente a immunosupressivnnyh de los pacientes).

Las contraindicaciones:

Ø La sensibilidad excesiva a gemtsitabinu u otros componentes del preparado;

Ø El embarazo y el período de la lactación.

La sobredosis:

antidot gemtsitabina falta. A la introducción intravenosa durante 30 minutos de las dosis que superan 5700 mg/m2 quincenalmente, se manifestaba es clínico la toxicidad admisible.

En caso de la sobredosis sospechosa el paciente debe encontrarse bajo el control constante médico que incluye el cálculo de la fórmula de la sangre. En caso necesario es pasada la terapia que apoya.

Las condiciones del almacenaje:

En el lugar, protegido de luz, con la temperatura no es más alto 25 °s. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez 2 años. No usar a la expiración del plazo de la validez.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Por 200 mg en los frascos por 10 ml o por 1000 mg en los frascos de cristal 50 ml (el cristal claro), ukuporennye por los tapones de goma y rodado por los manguitos de aluminio o alyumoplastikovymi. Cada frasco junto con la instrucción de la aplicación colocan en el paquete del cartón.

El embalaje para los hospitales: por 40 frascos - para la dosificación de 200 mg y por 20 frascos para la dosificación de 1000 mg con la cantidad correspondiente de las instrucciones de la aplicación en el embalaje de grupo.