Plaviksy

Las características generales. La composición:

 La sustancia activa: klopidogrela el hidrosulfato en forma de II - 97,875 mg (en el recuento en klopidogrel - 75,0 mg);
  Las sustancias auxiliares: mannitol, el macrogol-6000, la celulosa micro-cristallino (con el contenido bajo del agua, 90 micrones), la hiprocepa nizkozameschennaya, el aceite de ricino hidrogenado, opadray rosado *, la cera karnaubsky. * - opadray rosado contiene las lactosas el monohidrato, gipromellozu, el titán dioksid (E 171), triatsetin, el colorante del hierro el óxido rojo (E 172).

La descripción: las pastillas Redondas, ligeramente bicónvexas cubiertas con la envoltura pelicular del color rosado, con la grabadura «75» a una parte y «I I 7 I» a otra parte.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Klopidogrel presenta prolekarstvo, un de activo metabolitov que es el inhibidor de la agregación trombotsitov. Activo metabolit klopidogrela es selectivo ingibiruet la atadura ADF con P2Y12 por el receptor trombotsitov y la activación ulterior ADF-MEDIATA del complejo GPIIb/IIIa, llevando al aplastamiento de la agregación trombotsitov. Gracias a la atadura irreversible, trombotsity se quedan insusceptible a la estimulación ADF durante todo el plazo que se ha quedado de la vida (aproximadamente 7-10 días), y la reconstitución de la función normal trombotsitov pasa con la velocidad, la velocidad correspondiente de la renovación trombotsitov.
La agregación trombotsitov, llamado por los agonistas excelentes de ADF, también ingibiruetsya a expensas del bloqueo de la activación intensiva trombotsitov liberado ADF.
Puesto que la formación activo metabolita pasa por medio de los fermentos los sistemas P450 algunos de que pueden distinguirse del polimorfismo, o pueden ingibirovatsya por otros preparados, no a todos los pacientes probablemente aplastamiento adecuado trombotsitov.
Klopidogrel es capaz de prevenir el desarrollo aterotromboza a cualesquiera localizaciones de la derrota aterosclerótica de los vasos, en particular, a las derrotas de las arterias cerebrales, coronarias o periféricas.
A la recepción diaria klopidogrela en la dosis de 75 mg desde el primer día la recepción se nota el aplastamiento ADF-indutsiruemoy considerable de la agregación trombotsitov, que se aumenta poco a poco durante 3-7 días y luego sale al nivel constante (al logro del estado equiponderante). En el estado equiponderante la agregación trombotsitov es aplastada por término medio a 40-60 %. Después del cese de la recepción klopidogrela la agregación trombotsitov y el tiempo de la hemorragia vuelven poco a poco al nivel inicial, por término medio, durante 5 días.
En la investigación pequeña que iguala farmakodinamichesike las propiedades klopidogrela a los hombres y las mujeres, menor ingibirovanie ADF-indutsirovannoy las agregaciones trombotsitov se observaba a las mujeres, pero no había distinciones por el alargamiento del tiempo de la hemorragia. En la investigación CAPRIE grande controlada (klopidogrel en comparación con el ácido acetilsalicílico a los pacientes con el riesgo del desarrollo ishemicheskih de los acontecimientos), la frecuencia de las salidas clínicas, otros efectos secundarios y los parámetros anormales kliniko-de laboratorio era igual a los hombres, así como a las mujeres.

Farmakokinetika.

La absorción. A la recepción de curso dentro, en la dosis de 75 mg en el día, klopidogrel se absorbe rápidamente.
Las concentraciones medias máximas no cambiado klopidogrela en el plasma de la sangre (alrededor de 2,2-2,5 ng/ml después de la recepción dentro de la dosis sencilla de 75 mg) son alcanzadas aproximadamente en 45 minutos después de la recepción. Según los datos ekskretsii metabolitov klopidogrela con la orina su absorción compone aproximadamente 50 %.

La distribución
In vitro klopidogrel y su básico que circula en la sangre inactivo metabolit comunican con es convertible los proteínas del plasma (a 98 % y 94 %, respectivamente) y el enlace dado es 100 mg/l, no saciados hasta la concentración.
El metabolismo
Klopidogrel es intenso metaboliziruetsya en el hígado. In vitro e in vivo klopidogrel metaboliziruetsya por dos vías: primero - a través de esterazy y la hidrólisis ulterior con la formación inactivo de derivado carboxílico los ácidos (85 % de que circulan metabolitov), y la segunda vía - a través del sistema del citocromo P450. Al principio klopidogrel metaboliziruetsya hasta 2-okso-klopidogrela, que es intermedio metabolitom. El metabolismo ulterior 2-okso-klopidogrela lleva a la formación activo metabolita klopidogrela - tiolnogo a derivado klopidogrela. In vitro esta vía del metabolismo pasa por medio de los isofermentos P450, CYP2C19, CYP1A2 y СУР2В6. Activo tiolnyy metabolit klopidogrela, que era distinguido en las investigaciones in vitro, rápidamente y comunica con irreversiblemente los receptores trombotsitov, bloqueando, así, la agregación trombotsitov.
La deducción
Durante 120 horas después de la recepción dentro por la persona 14S-marcado klopidogrela cerca de 50 % de la radioactividad se separa con la orina y son aproximados 46 % de la radioactividad - con las masas fecales. Después de la recepción una sola vez dentro de la dosis en 75 mg el período de la semideducción klopidogrela compone aproximadamente 6 horas. Después de la recepción una sola vez y la recepción de las dosis repetidas el período de la semideducción básico que circula en la sangre inactivo metabolita compone 8 horas.

Farmakogenetika. Algunos fermentos polimorfos del sistema P450 participan en la activación klopidogrela. El isofermento CYP2C19 es atraído en la formación activo metabolita, así como intermedio metabolita - 2-oksoklopidogrela. Farmakokinetika y antitrombotsitarnye los efectos activo metabolita klopidogrela, investigado por medio de la agregación trombotsitov ex vivo, se distinguen depende del genotipo del isofermento СYP2C19. El alelo del gen CYP2C19*1 responde por el metabolismo que funciona normalmente, mientras que los alelos del gen del isofermento CYP2C19*2 y el isofermento CYP2C19*3 son responsables del metabolismo bajado. Estos alelos son responsables del descenso del metabolismo aproximadamente cerca de 85 % entre los representantes evropeoidnoy las razas y en 99 % entre los representantes mongoloidnoy las razas. Otros alelos vinculados al metabolismo bajado, son presentados por los isofermentos CYP2C19*4, *5, *6, *7 y8, pero se encuentran raramente en la populación general. Los datos publicados de la frecuencia de la ocurrencia fenotipa y el genotipo del isofermento CYP2C19 son presentados en la tabla.
                            La frecuencia de la ocurrencia fenotipa y el genotipo del isofermento CYP2C19

    La frecuencia,
Los tipos del metabolismo del isofermento CYP2C19  De Evropeoidy (n=1356)  Negroidy (n=966) Mongoloidy (n=573)
El metabolismo intenso del isofermento                                                            74 66 38
CYP2C19*1/*1                         
El metabolismo intermedio del isofermento                                                        26 29 50
CYP2C19*1/*2 O *1/*3 
El metabolismo bajado del isofermento                                                                 2 4 14
CYP2C19*2/*2 O *2/*3 o *3/*3 

El impacto del genotipo del isofermento CYP2C19 en farmakokinetiku activo metabolita klopidogrela era investigada a 227 personas en 7 publicado las investigaciones. A las personas con el metabolismo bajado del isofermento CYP2C19 se observaba la reducción de la concentración máxima (Stah) y el área bajo la curva "la concentración-tiempo" (AUC) activo metabolita a 30-50 % después de la recepción de la dosis de carga en 300 mg o 600 mg y la dosis ulterior que apoya en 75 mg. La actividad bajada metabolita klopidogrela puede llevar al grado menor ingibirovaniya trombotsito, o a su capacidad de reacción subida. En el momento presente debilitado antitrombotsitarnyy la respuesta a la recepción klopidogrela era descrita para las personas con el metabolismo intermedio y bajado en 21 investigación sobre 4520 sujetos. La diferencia relativa en antitrombotsitarnom la respuesta entre los grupos con el genotipo diferente se distinguía por las investigaciones por el uso de los métodos distintos de la apreciación de la respuesta, pero había más de 30 %.
El enlace entre el genotipo del isofermento CYP2C19 y la salida de la terapia klopidogrelom era estimado en dos postregistratsionnyh las investigaciones clínicas (la investigación CLARITY-TIMI 28 (n=465) y TRITON-TIMI 38 (n=1477) y 5 kogortnyh de las investigaciones (n=6489). En CLARITY-TIMI 28 y en un de kogortnyh las investigaciones (Trenk, n=765) la frecuencia de los acontecimientos cardiovasculares no se diferenciaba esencialmente depende del genotipo. En TRITON-TIMI 38 y tres kogortnyh las investigaciones (Collet, Sibbing, Giusti, n=3516) los pacientes con el metabolismo intermedio y bajado tenían la frecuencia grande de los acontecimientos cardiovasculares (la muerte, el infarto del miocardo, la hemorragia cerebral) o trombirovanie stenta en comparación con los pacientes con el metabolismo bueno. En quinto kogortnom la investigación (Simon, n=2208) el aumento de la frecuencia de los acontecimientos cardiovasculares observaban solamente a los pacientes con el metabolismo bajado.
El test Farmakogenetichesky permite determinar el genotipo con variabelnostyu de la actividad del isofermento CYP2C19.
Son posibles también las variantes genéticas de otros fermentos del sistema P450 con los efectos a la capacidad de la formación activo metabolitov klopidogrela.
Los grupos separados de los pacientes
Farmakokinetika activo metabolita klopidogrela cerca de los grupos separados de los pacientes no es estudiado.
Las personas de la edad avanzada
De los voluntarios de la edad avanzada (son mayores 75 años) a la comparación con los voluntarios jóvenes no era recibido las distinciones por los índices de la agregación trombotsitov y el tiempo de la hemorragia. No es necesario la corrección de la dosis para las personas de la edad avanzada.
Las personas de la edad infantil
Los datos faltan.
La infracción de la función de los riñones
Después de las recepciones repetidas klopidogrela en la dosis de 75 mg/día a los pacientes con la derrota pesada de los riñones (el claro de la creatinina de 5 hasta 15 ml/minas) ingibirovanie ADF-indutsirovannoy las agregaciones trombotsitov era más abajo de (25 %) en comparación con tal a los voluntarios sanos, sin embargo, el alargamiento del tiempo de la hemorragia era semejante a tal a los voluntarios sanos que recibían klopidogrel en la dosis de 75 mg en el día.
La infracción de la función del hígado
Después de diario, durante 10 días de la recepción klopidogrela en la dosis diaria de 75 mg a los enfermos con la derrota pesada del hígado ingibirovanie ADF-indutsirovannoy las agregaciones trombotsitov era semejantes a tal a los voluntarios sanos. El tiempo medio de la hemorragia era comparativo también en los dos grupos.
El accesorio étnico
La difusión de los alelos de los genes del isofermento CYP2C19 que responden por el metabolismo intermedio y bajado, es excelente a los representantes de los grupos distintos étnicos. Hay unos datos muy pequeños literarios entre los representantes mongoloidnoy las razas que no permite estimar el valor genotipirovaniya del isofermento CYP2C19 a la salida clínica de los acontecimientos. 

Las indicaciones:

- La profiláctica aterotromboticheskih de los acontecimientos a los pacientes con el infarto del miocardo, ishemicheskim por la hemorragia cerebral o con diagnosticado okklyuzionnoy por la enfermedad de las arterias periféricas.
- La prevención aterotromboticheskih de los acontecimientos (en la combinación con el ácido acetilsalicílico) a los pacientes con el síndrome agudo coronario:

• sin elevación del segmento ST (la estenocardia inestable o el infarto del miocardo sin diente Q), incluso los pacientes, por que era pasado stentirovanie a chreskozhnom la intervención coronaria;
• c por la elevación del segmento ST (el infarto agudo del miocardo) al tratamiento medicamentoso y la posibilidad de la realización trombolizisa.

El modo de la aplicación y la dosis:

Los adultos y las personas de la edad avanzada
Klopidogrel debe aceptar dentro, independientemente de la recepción de la comida.
El infarto del miocardo, ishemichesky la hemorragia cerebral y diagnosticado okklyuzionnaya la enfermedad de las arterias periféricas.
El preparado se pone por 75 mg una vez en el día.
A los enfermos con el infarto del miocardo POR (ELLO) se puede comenzar el tratamiento de los primeros días a 35 días POR ELLO, y a los enfermos con ishemicheskim por la hemorragia cerebral (II) - en los plazos de 7 días a 6 meses después de II.
El síndrome agudo coronario sin elevación del segmento ST (la estenocardia inestable, el infarto del miocardo sin diente Q).
El tratamiento klopidogrelom debe ser comenzado de la recepción una sola vez de la dosis de carga que compone 300 mg, y luego es continuado por la recepción de la dosis de 75 mg una vez en el día (en la combinación con el ácido acetilsalicílico en las dosis de 75-325 mg en el día). Ya que la aplicación de unas más altas dosis del ácido acetilsalicílico es vinculada al aumento del riesgo de las hemorragias, la dosis, recomendada a indicación esta, del ácido acetilsalicílico no debe superar 100 mg. El efecto máximo favorable se observa hacia el tercer mes del tratamiento. El curso del tratamiento hasta 1 año.
El síndrome agudo coronario con la elevación del segmento ST (el infarto agudo del miocardo con la elevación del segmento ST)
Klopidogrel es fijado es una sola vez en la dosis de 75 mg una vez al día con la recepción inicial una sola vez de la dosis de carga en la combinación con el ácido acetilsalicílico y trombolitikami (o sin trombolitikov). La terapia combinada comienzan lo antes posible después de la aparición de los síntomas, y continúan durante, por lo menos, cuatro semanas. A los pacientes son mayores 75 años el tratamiento klopidogrelom debe comenzar sin recepción de su dosis de carga.
Los pacientes con el descenso genéticamente condicionado de la función del isofermento CYP2C19
El debilitamiento del metabolismo por medio del isofermento CYP2C19 puede llevar a la reducción del efecto klopidogrela. El régimen óptimo dozirovaniya para los pacientes con el metabolismo debilitado por medio del isofermento СYP2C19 no es establecido todavía.

Los rasgos de la aplicación:

Al tratamiento klopidogrelom, especialmente durante las primeras semanas el tratamiento y/o después de invazivnyh de los procedimientos cardiológicos / de la intervención quirúrgica, es necesario conducir la observación escrupulosa de los pacientes con el fin de la excepción de los indicios de la hemorragia incluso, y escondido.
En relación al riesgo del desarrollo de la hemorragia y los efectos hematológicos indeseables (cm. "El efecto secundario") en caso de la aparición durante el tratamiento de los síntomas clínicos, sospechoso al surgimiento de la hemorragia, debe urgentemente hacer la análisis de sangre clínica, determinar ACHTV, la cantidad trombotsitov, los índices de la actividad funcional trombotsitov y pasar otras investigaciones necesarias.
Klopidogrel, así como otros antitrombotsitarnye los preparados, debe aplicar con la precaución a los enfermos que tienen el riesgo subido del desarrollo de la hemorragia, vinculado con las lesiones, las intervenciones quirúrgicas u otros estados patalógicos, también a los enfermos que reciben el ácido acetilsalicílico, nesteroidnye los preparados antiinflamatorios incluso, los inhibidores ЦОГ-2, la heparina o los inhibidores de la glicoproteína IIb/Ша.
La aplicación común klopidogrela con varfarinom puede reforzar la intensidad de las hemorragias (cm. «La interacción con otros medicamentos»), por eso, a excepción de las situaciones especiales raras clínicas (tales como la presencia del trombo que flota en el ventrículo izquierdo, stentirovanie a los pacientes con la arritmia vibrátil), la aplicación común de Plaviksa y varfarina no es recomendable.
Si al enfermo le tiene que la operación planificada quirúrgica, y no hay además necesidad en antitrombotsitarnom el efecto, 7 días antes de la operación debe cesar la recepción klopidogrela.
Klopidogrel alarga el tiempo de la hemorragia y debe aplicarse con la precaución a los enfermos con las enfermedades predisp al desarrollo de las hemorragias (especialmente, gastrointestinal y vnutriglaznyh).
Los enfermos deben ser advertidos de lo que a la recepción klopidogrela (uno o en la combinación con el ácido acetilsalicílico) para la parada de la hemorragia puede ser necesario más de tiempo, también sobre lo que, en caso del surgimiento a ellos insólito (por la localización o la duración) la hemorragia, deben informar sobre esto al médico de cabecera. Ante cualquier próxima operación y ante el comienzo de la recepción de cualquier nuevo medicamento los enfermos deben informar al médico (incluso el estomatólogo) sobre la recepción klopidogrela.
Muy raramente después de la aplicación klopidogrela (a veces hasta corto) se notaban los casos del desarrollo trombotsitopenicheskoy trombogemoliticheskoy purpury (TTP), que es caracterizada trombotsitopeniey y mikroangiopaticheskoy por la anemia hemolítica, los desajustes neurológicos que se acompañan, la infracción de la función de los riñones y la fiebre. TTP es el estado, que amenaza potencialmente a la vida, exigente el tratamiento inmediato, incluyendo plazmaferez.
Durante el tratamiento es necesario controlar la actividad funcional del hígado. A las derrotas pesadas del hígado debe recordar del riesgo del desarrollo de la diatesis hemorrágica.
La recepción klopidogrela no es recomendable a la hemorragia cerebral aguda con la prescripción menos de 7 días (puesto que faltan los datos de su aplicación a este estado).
Plaviks no debe aceptar al enfermo con el carácter insufrible raro hereditario de la galactosa, el déficit de la lactasa y el síndrome malabsorbtsii las glucosas-galactosas (mira "la Composición").
El impacto a la capacidad de dirigir el automóvil y trabajar con los mecanismos
Plaviks no presta el impacto esencial a las capacidades necesarias para la conducción de un automóvil o el trabajo con los mecanismos.

Los efectos secundarios:

Los efectos indeseables que se observaban durante las investigaciones clínicas
La seguridad klopidogrela era investigada más de a 42000 enfermos incluso, más de a los 9000 enfermos que recibían el tratamiento durante el año o más. Son más abajo enumerados es clínico    los efectos significativos indeseables  que se observaban  en cuatro investigaciones grandes clínicas: CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT. perenosimost klopidogrela en la dosis de 75 mg/día en la prueba CAPRIE correspondía perenosimosti del ácido acetilsalicílico en la dosis de 325 mg/día. General perenosimost klopidogrela era semejante perenosimosti del ácido acetilsalicílico, independientemente de la edad, el suelo y el accesorio racial de los enfermos.

Las hemorragias
• En la investigación CAPRIE clínica
La frecuencia general de todas las hemorragias a los enfermos que recibían o klopidogrel o el ácido acetilsalicílico, ha compuesto 9,3 %. La frecuencia de las hemorragias pesadas a la aplicación klopidogrela componía 1,4 %, y a la aplicación atsetisalitsilovoy okisloty - 1,6 %.
A los enfermos que recibían klopidogrel, y a los enfermos que recibían el ácido acetilsalicílico, las hemorragias gastrointestinales se encontraban respectivamente en 2,0 % y 2,7 % de los casos, y la hospitalización ha sida necesario en 0,7 % y 1,1 % de los casos. La frecuencia de otras hemorragias era más alta a los enfermos que recibían klopidogrel, que a los pacientes que recibían el ácido acetilsalicílico (7,3 % contra 6,5 %, respectivamente). Sin embargo la frecuencia de las hemorragias pesadas en los dos grupos era igual (0,6 % contra 0,4 %). Más a menudo en los dos grupos observaban a la púrpura/equimosis y las hemorragias nasales. Había más raramente unos hematomas, la hematuria y las hemorragias del ojo (en general, conjuntivo).
La frecuencia de las hemorragias intracraneales ha compuesto 0,4 % a los enfermos que recibían klopidogrel, y 0,5 % - a los enfermos que recibían el ácido acetilsalicílico.

• En la investigación CURB clínica
La aplicación de la combinación klopidogrela con el ácido acetilsalicílico en comparación con la aplicación de la combinación platsebo con el ácido acetilsalicílico no llevaba a es estadístico al aumento auténtico de la frecuencia de las hemorragias, peligrosas para la vida, (2,2 % y 1,8 %, respectivamente) y las hemorragias letales (0,2 % y 0,2 %, respectivamente). Sin embargo, a la aplicación de la combinación klopidogrel + el ácido acetilsalicílico el riesgo de las grandes otras hemorragias, pequeñas y era fidedignamente más alto: no las grandes hemorragias, peligrosas para la vida, principalmente, gastrointestinal y en el lugar de las perforaciones (1,6 % - klopidogrel + el ácido acetilsalicílico contra 1,0 % - platsebo + el ácido acetilsalicílico) y las hemorragias pequeñas (5,1 % - klopidogrel + el ácido acetilsalicílico contra 2,4 % - platsebo + el ácido acetilsalicílico). La frecuencia de las hemorragias intracraneales en los dos grupos componía 0,1 %.
La frecuencia de las grandes hemorragias a la aplicación de la combinación klopidogrel + el ácido acetilsalicílico dependía de la dosis último (<100 mg - 2,6 %; 100-200 mg-3,5 del %,> 200 mg - 4,9 %), así como, como su frecuencia a la aplicación de un ácido acetilsalicílico (<100 mg - 2,0 %, 100-200 mg - 2,3 %,> 200 mg - 4,0 %). Durante la investigación el riesgo de las hemorragias (que presentan al peligro para la vida, grande, pequeño, otros) bajaba como a la recepción de la combinación klopidogrela y el ácido acetilsalicílico, y a la recepción solamente un ácido acetilsalicílico, componiendo respectivamente 9,6 % (599/6259) y 6,6 % (413/6303) (0-1 mes del tratamiento), 4,5 % (276/6123) y 2,3 % (144/6168) (1 - 3 mes del tratamiento), 3,8 % (228/6037) y 1,6 % (99/6048) (3 - 6 mes del tratamiento), 3,2 % (162/5005) y 1,5 % (74/4972) (6 - 9 mes del tratamiento), 1,9 % (73/3841) y 1,0 % (40/3844) (9 - 12 mes del tratamiento).
A los enfermos que han cesado la recepción del preparado más de unos 5 días antes de aortokoronarnogo shuntirovaniya, no se notaba la aceleración de los casos de las grandes hemorragias durante 7 días después de esto las intervenciones (4,4 % a la recepción klopidogrela + el ácido acetilsalicílico contra 5,3 % a la recepción de un ácido acetilsalicílico). A los enfermos que se quedaban en antiagregantnoy de la terapia durante últimos cinco días ante aortokoronarnym shuntirovaniem, la frecuencia de estos acontecimientos después de la intervención componía 9,6 % (klopidogrel + el ácido acetilsalicílico) y 6,3 % (un ácido acetilsalicílico).
• En la investigación CLARITY clínica
Observaban el aumento general de la frecuencia de las hemorragias en el grupo klopidogrel + el ácido acetilsalicílico (17,4 %) en comparación con el grupo platsebo + el ácido acetilsalicílico (12,9 %). La frecuencia de las grandes hemorragias era en los dos grupos análoga (1,3 % y 1,1 % en los grupos klopidogrel + el ácido acetilsalicílico y platsebo + el ácido acetilsalicílico, respectivamente) y no dependía prácticamente de por las características iniciales de los pacientes y el tipo fibrinolítico o geparinovoy las terapias. La frecuencia de las hemorragias letales (0,8 % y 0,6 % en los grupos klopidogrel + el ácido acetilsalicílico y platsebo + el ácido acetilsalicílico, respectivamente) y las hemorragias intracraneales (0,5 % y 0,7 % en los grupos klopidogrel + el ácido acetilsalicílico y platsebo + el ácido acetilsalicílico, respectivamente) era baja y no se diferenciaba fidedignamente en los dos grupos del tratamiento.
• En la investigación COMMIT clínica
La frecuencia general de las grandes hemorragias no cerebrales o las hemorragias cerebrales era baja y no se diferenciaba fidedignamente en los dos grupos (0,6 % y 0,5 % en los grupos klopidogrel + el ácido acetilsalicílico y platsebo + el ácido acetilsalicílico, respectivamente).
Las infracciones hematológicas
• En la investigación CAPRIE clínica
Pesado neytropeniya (<0,45h109/l) se observaba a 4 enfermo (0,04 %), que recibían klopidogrel, y a 2 enfermo (0,02 %), que recibían el ácido acetilsalicílico. Cerca de dos de los 9599 pacientes que recibían klopidogrel, el número neytrofilov era igual al cero y ni cerca de un de los 9586 pacientes que recibían el ácido acetilsalicílico, tal grado del descenso de la cantidad neytrofilov no se notaba. Durante el tratamiento klopidogrelom se observaba un caso de la anemia aplástica.
La frecuencia pesado trombotsitopenii (<80h109/l) componía 0,2 % en el grupo klopidogrela y 0,1 % en el grupo del ácido acetilsalicílico.
• En las investigaciones CURB clínicas y CLARITY
El número de los enfermos con trombotsitopeniey o neytropeniey en los dos grupos era igual.
Otros es clínico los efectos secundarios significativos
Los efectos secundarios que se observaban en las investigaciones CAPRIE clínicas, CURE, CLARITY y COMMIT con la frecuencia> 0,1 %, también todos los efectos secundarios serios, son presentados más abajo, en concordancia con la clasificación de los efectos secundarios de la OMS. Su frecuencia está determinada del modo siguiente: a menudo (> 1/100, <1/10); infrecuentemente (> 1/1000, <1/100); raramente (> 1/10000, <1/1000).
Las infracciones por parte de central y el sistema periférico nervioso
- Infrecuentemente: el dolor de cabeza, el vértigo y paresteziya.
- Raramente: vertigo.
Las infracciones por parte del tracto intestinal
- A menudo: la diarrea, abdominalnye los dolores, la dispepsia.
- Infrecuentemente: la úlcera de estómago y el duodeno, la gastritis, el vómito, la náusea, la cerradura, el meteorismo.
Las infracciones por parte de la hemostasia
- Infrecuentemente: el alargamiento del tiempo de la hemorragia. Las infracciones por parte de la hematopoyesis
- Infrecuentemente: trombotsitopeniya, la leucopenia, neytropeniya y eozinofiliya.

Las infracciones por parte de la piel y sus apéndices
- Infrecuentemente: la eflorescencia y el picor.
Los efectos indeseables que se observaban en postmarketingovom el período
Las hemorragias
Los mensajes más frecuentes de los efectos desfavorables eran los mensajes del desarrollo de las hemorragias, que más a menudo se observaban en el primer mes el tratamiento. Era registrado algunos casos de las hemorragias con el fallecimiento, principalmente, intracraneal, gastrointestinal y retroperitonealnyh. Hay unos mensajes de los casos pesados de las hemorragias en la tela de la piel (púrpura), las hemorragias en las articulaciones y los músculos (la hermatrosis, el hematoma), las hemorragias del ojo (conjuntival, en las telas y la retina del ojo), las hemorragias nasales, las hemorragias de los órganos de la respiración (krovoharkanie, la hemoptisis), la hematuria y las hemorragias de la herida de operaciones. A los enfermos que aceptaban klopidogrel al mismo tiempo con el ácido acetilsalicílico, o al mismo tiempo con el ácido acetilsalicílico y la heparina, se notaban los casos de las hemorragias pesadas (cm. «La interacción con otros medios medicinales» y «las instrucciones Especiales»).
Otros efectos secundarios
En adición a los efectos secundarios revelados durante las investigaciones clínicas y enumerados más arriba, según los resultados de los mensajes espontáneos eran registrados los efectos secundarios presentados más abajo divididos en el grupo por los sistemas de los órganos (por la clasificación de MedDRA). En cada grupo los efectos secundarios son dados con la instrucción de la frecuencia de la ocurrencia (el término corresponde "muy raramente" a la frecuencia <1/10000). En cada grupo de frecuencia de los efectos secundarios último son presentados a título de la reducción de su grado del peso.
Las infracciones por parte de la hematopoyesis
- Muy raramente: trombotsitopenicheskaya trombogemoliticheskaya de la púrpura (1:200000 de los enfermos curados), pesado trombotsitopeniya (el número trombotsitov <30x10 / l), la agranulacitosis, granulotsitopeniya, la anemia aplástica (pantsitopeniya), la anemia.
Las infracciones por parte del sistema inmunitario
- Muy raramente: anafilaktoidnye las reacciones, syvorotochnaya la enfermedad. Las alienaciones mentales
- Muy raramente: la confusión de la conciencia, la alucinación. Las infracciones por parte del sistema nervioso
- Muy raramente: los cambios de las degustaciones.
- Las infracciones por parte del sistema vascular
- Muy raramente: vaskulit, la hipotensión. Las infracciones por parte de los órganos de la respiración
- Muy raramente: bronhospazm, intersticial pnevmonit.
Las infracciones por parte del tracto intestinal
- Muy raramente: la pancreatitis, la colitis (incluso, la colitis ulcerosa o linfocítica), la estomatitis.
Las infracciones de la parte gepato-biliarnoy los sistemas
- Muy raramente: la insuficiencia aguda de hígado, la hepatitis. Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas
- Muy raramente: angionevrotichesky el hinchazón, la mariposa de la ortiga,  la eflorescencia eritemática (vinculado con klopidogrelom o el ácido acetilsalicílico).
- Muy raramente: bull±znyy la dermatitis (mnogoformnaya el eritema, el síndrome de Stivensa-Dzhonsona, tóxico epidermalnyy nekroliz), la eccema y plano priva.
Las infracciones por parte del aparato locomotor
- Muy raramente: artralgiya, la artritis, mialgiya. Las infracciones por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías
- Muy raramente: glomerulonefrit. Las infracciones generales
- Muy raramente: la fiebre. Los cambios de los índices de laboratorio
- Muy raramente: el cambio de las pruebas de hígado, el aumento de la concentración syvorotochnogo de la creatinina.

La interacción con otros medios medicinales:

Varfarin: la recepción simultánea junto con klopidogrelom puede aumentar la intensidad de las hemorragias, por eso la aplicación de esta combinación no es recomendable.
Los bloqueadores de los IIb/IIIa-receptores: el destino de los bloqueadores de los IIb/IIIa-receptores junto con klopidogrelom exige la precaución a los pacientes que tienen el riesgo subido del desarrollo de la hemorragia (a las lesiones y las intervenciones quirúrgicas u otros estados patalógicos) (cm. «Las instrucciones especiales»).
El ácido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico no cambia el efecto klopidogrela, ingibiruyuschego ADF-indutsiruemuyu la agregación trombotsitov, pero klopidogrel eleva a una potencia el impacto del ácido acetilsalicílico al colágeno-indutsiruemuyu la agregación trombotsitov. Con todo eso, simultáneo con klopidogrelom la recepción del ácido acetilsalicílico por 500 mg de 2 veces en el día durante 1 día no llamaba el aumento esencial del tiempo de la hemorragia llamada por la recepción klopidogrela. Entre klopidogrelom y el ácido acetilsalicílico probablemente farmakodinamicheskoe la interacción, que lleva al aumento del riesgo de la hemorragia. Por eso a su aplicación simultánea debe observar la precaución, aunque en las investigaciones clínicas los pacientes recibían la terapia combinada klopidogrelom y el ácido acetilsalicílico hasta un año.
La heparina: según la prueba clínica pasada con la participación de las personas sanas, a la recepción klopidogrela no era necesario los cambios de la dosis de la heparina y no era cambiado de ello antikoagulyantnoe la acción. La aplicación simultánea de la heparina no cambiaba antiagregantnogo el efecto klopidogrela. Entre Plaviksom y la heparina probablemente farmakodinamicheskoe la interacción, que puede aumentar el riesgo del desarrollo de las hemorragias, por eso la aplicación simultánea de estos preparados exige la precaución.
Trombolitiki: la seguridad de la aplicación común klopidogrela, fibrinspetsificheskih o fibrinne-específico tromboliticheskih de los preparados y la heparina era investigada a los enfermos con el infarto agudo del miocardo. La frecuencia es clínico las hemorragias significativas era es análoga a aquella, que se observaba en caso de la aplicación común tromboliticheskih de los medios y la heparina con el ácido acetilsalicílico.
nesteroidnye los preparados antiinflamatorios (NPVP): en la investigación clínica pasada con la participación de los voluntarios sanos, la aplicación común klopidogrela y naproksena aumentaba las pérdidas de sangre escondidas a través de ZHKT. Sin embargo, en relación a la ausencia de las investigaciones sobre la interacción klopidogrela con otros NPVP, en la actualidad no es conocido, si hay un riesgo subido de las hemorragias gastrointestinales a la recepción klopidogrela junto con otros NPVP. Por eso el destino NPVP, incluso los inhibidores ЦОГ-2 en la combinación con klopidogrelom, debe pasar con la precaución (cm. «Las instrucciones especiales»).
Otra terapia combinada
Puesto que klopidogrel metaboliziruetsya antes de la formación activo metabolita es parcial por medio del sistema CYP2C19, el uso de los preparados, ingibiruyuschih este sistema, puede llevar al descenso del nivel activo metabolita klopidogrela y la reducción de su eficiencia clínica. La recepción simultánea de los preparados, ingibiruyuschih el sistema CYP2C19 (por ejemplo, omeprazol), no es recomendable.
Era pasada una serie de las investigaciones clínicas con klopidogrelom y otros al mismo tiempo fijado por los preparados, con el fin del estudio posible farmakodinamicheskih y farmakokineticheskih de las interacciones, que han mostrado que:
- A la aplicación klopidogrela junto con atenololom, la nifedipina o con los dos preparados al mismo tiempo es clínico significativo farmakodinamicheskogo las interacciones no se observaba;
- La aplicación simultánea del fenobarbital, tsimetidina y los estrógenos no prestaba el impacto esencial en farmakodinamiku klopidogrela;
- farmakokineticheskie los índices digoksina y teofillina no eran cambiados a su aplicación común con klopidogrelom;
- antatsidnye los medios no reducían la absorción klopidogrela;
- fenitoin y tolbutamid es posible aplicar con la seguridad al mismo tiempo con klopidogrelom (la investigación CAPRIE), a pesar de que los datos recibidos durante las investigaciones con los microsiluros del hígado de la persona, testimonien lo que carboxílico metabolit klopidogrela puede ingibirovat la actividad del isofermento 2C9 las familias del citocromo Р450 que puede llevar al aumento de las concentraciones de plasma de algunos medios medicinales (fenitoina, tolbutamida y algunos NPVP), que metaboliziruyutsya por medio del isofermento 2C9 las familias del citocromo Р450;
- Los inhibidores APF, diurético, adrenoblokatory beta, los bloqueadores de los canales "lentos" cálcicos, gipolipidemicheskie los medios, coronario vazodilatatory, gipolipidemicheskie los medios (incluido la insulina), protivoepilepticheskie los medios, gormonozamestitelnaya la terapia y los bloqueadores de los GPIIb/IIIa-receptores: en las investigaciones clínicas no era revelado es clínico las interacciones significativas indeseables.

Las contraindicaciones:

- La sensibilidad excesiva a klopidogrelu o cualquier de las sustancias auxiliares del preparado.
- La insuficiencia pesada de hígado.
- La hemorragia aguda, por ejemplo, la hemorragia de pepticheskoy las úlceras o la hemorragia intracraneal.
- El carácter insufrible raro hereditario de la lactosa, el déficit de la lactasa y glyukozo-galaktoznaya malabsorbtsiya.
- El embarazo y el período de la lactación (cm. «El embarazo y la lactación»).
- La edad infantil hasta 18 años (la seguridad y la eficiencia de la aplicación no son establecidas).

Con la precaución a:
- La insuficiencia moderada de hígado, a que es posible la disposición a la hemorragia (la experiencia limitada clínica de la aplicación);
- La insuficiencia renal (la experiencia limitada clínica de la aplicación);
- Las lesiones, las intervenciones quirúrgicas (cm «las instrucciones Especiales»);
- Las enfermedades, a que hay una disposición al desarrollo de las hemorragias (especialmente gastrointestinal o vnutriglaznyh);
- La recepción simultánea nesteroidnyh de los preparados antiinflamatorios incluso, y los inhibidores selectivos tsiklooksigenazy-2 (ЦОГ-2);
- Simultáneo el destino varfarina, la heparina, los inhibidores de la glicoproteína IIb/Ша;
- A los pacientes con el descenso genéticamente condicionado de la función del isofermento CYP2d9 (hay unos datos literarios que indican a lo que los pacientes con el descenso genéticamente condicionado de la función del isofermento CYP2d9 se someten a la exposición menor de sistema activo metabolitom klopidogrela y tienen menos expresado antiagregantnoe la acción del preparado, además de esto, a ellos puede observarse la frecuencia grande de las complicaciones cardiovasculares después del infarto del miocardo en comparación con los pacientes con la función normal del isofermento CYP2d9).
El embarazo y la lactación
En calidad de la medida de la prevención no es recomendable la recepción klopidogrela durante el embarazo por falta de los datos clínicos de su recepción por las mujeres embarazadas, aunque las investigaciones en los animales y no han revelado ni directo, ni los efectos indirectos desfavorables a la corriente del embarazo, el desarrollo embrionario, el parto y postnatalnoe el desarrollo.
Debe cesar la mamada en caso del tratamiento klopidogrelom, puesto que en las investigaciones sobre las ratas era mostrado que klopidogrel y/o ello metabolity ekskretiruyutsya en la leche materna. Si penentra klopidogrel en la leche materna de la persona - no sabe.
El modo de la aplicación y la dosis
Los adultos y las personas de la edad avanzada
Klopidogrel debe aceptar dentro, independientemente de la recepción de la comida.
El infarto del miocardo, ishemichesky la hemorragia cerebral y diagnosticado okklyuzionnaya la enfermedad de las arterias periféricas
El preparado se pone por 75 mg una vez en el día.
A los enfermos con el infarto del miocardo POR (ELLO) se puede comenzar el tratamiento de los primeros días a 35 días POR ELLO, y a los enfermos con ishemicheskim por la hemorragia cerebral (II) - en los plazos de 7 días a 6 meses después de II.
El síndrome agudo coronario sin elevación del segmento ST (la estenocardia inestable, el infarto del miocardo sin diente Q)
El tratamiento klopidogrelom debe ser comenzado de la recepción una sola vez de la dosis de carga que compone 300 mg, y luego es continuado por la recepción de la dosis de 75 mg una vez en el día (en la combinación con el ácido acetilsalicílico en las dosis de 75-325 mg en el día). Ya que la aplicación de unas más altas dosis del ácido acetilsalicílico es vinculada al aumento del riesgo de las hemorragias, la dosis, recomendada a indicación esta, del ácido acetilsalicílico no debe superar 100 mg. El efecto máximo favorable se observa hacia el tercer mes del tratamiento. El curso del tratamiento hasta 1 año.
El síndrome agudo coronario con la elevación del segmento ST (el infarto agudo del miocardo con la elevación del segmento ST)
Klopidogrel es fijado es una sola vez en la dosis de 75 mg una vez al día con la recepción inicial una sola vez de la dosis de carga en la combinación con el ácido acetilsalicílico y trombolitikami (o sin trombolitikov). La terapia combinada comienzan lo antes posible después de la aparición de los síntomas, y continúan durante, por lo menos, cuatro semanas. A los pacientes son mayores 75 años el tratamiento klopidogrelom debe comenzar sin recepción de su dosis de carga.
Los pacientes con el descenso genéticamente condicionado de la función del isofermento CYP2C19
El debilitamiento del metabolismo por medio del isofermento CYP2C19 puede llevar a la reducción del efecto klopidogrela. El régimen óptimo dozirovaniya para los pacientes con el metabolismo debilitado por medio del isofermento СYP2C19 no es establecido todavía.

La sobredosis:

Los síntomas: la Sobredosis klopidogrela puede conducir al aumento del tiempo de la hemorragia con las complicaciones ulteriores en forma del desarrollo de las hemorragias.
El tratamiento: a la aparición de la hemorragia es necesaria la realización de las medidas correspondientes medicinales. antidot klopidogrela no es establecido. Si es necesaria la corrección rápida del tiempo que se ha alargado de la hemorragia, se recomienda la realización de la transvasación trombotsitarnoy las masas.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar con la temperatura no es más alto 30 °C. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. La lista B
El plazo de la validez 3 años. No usar después de la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las pastillas cubiertas con la envoltura pelicular, 75 mg.
Por 7 10 o 14 pastillas, en blister de PVH/PVDH y la laminilla de aluminio o PA/ES escarlata/PVH la laminilla de aluminio.
Por 1, 2 o 3 blistera junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón.