Nulodzhiks

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 275 mg belatatsepta.

Las sustancias auxiliares: la sacarosa, el sodio digidrofosfata el monohidrato, el sodio el cloruro, el ácido clorhídrico, el sodio el hidróxido.

* Fasovka, es hecho tomando en cuenta la reseñal en 10 % que es necesario para la garantía de la extracción completa de la dosificación declarada. Además cantidad extraíble belatatsepta de un frasco – 250 mg.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Belatatsept representa el proteína soluble que consiste de modificado vnekletochnogo del dominio del antigen-4 de los T-linfocitos citotóxicos (CTLA-4), en que era hecha la sustitución de dos aminoacidos (la leucina en 104 posiciones en glutaminovuyu el ácido, la alanina en 29 posiciones – en tirozin), el fragmento, vinculado a la parte Fc, de la inmunoglobulina Gl (IgGl) de la persona. Belatatsept es rekombinatnym el proteína recibido con el uso de los métodos de la ingenería genética sobre la cultura distinguida de las jaulas de los mamíferos. Belatatsept es selectivo modula clave a-estimul la señal necesaria para la activación completa de los T-linfocitos. Los T-linfocitos activados son a los mediadores básicos de la respuesta inmunológica del rechazo del órgano trasplantado. Para la activación completa de los T-linfocitos son necesarias 2 señales de antigenprezentiruyuschih de las jaulas: primero – a través del reconocimiento del antigen específico por los receptores de las T-jaulas (la señal 1); Segundo (no específico) a-estimul la señal a expensas de la atadura de las moléculas CD80 y CD86, ekspressirovannyh sobre la membrana superficial con los receptores CD28, ekspressirovannymi sobre la membrana de los T-linfocitos. Belatatsept bloquea es específico la interacción CD 28 con CD80 y CD86, es selectivo ingibiruya clave a-estimul la señal necesaria para la activación de los T-linfocitos. Como resultado de la modificación del fragmento CTLA-4 belatatsept comunica con más activamente las moléculas CD80 y CD86, que la forma CTLA4-IgGl inicial. Esto permite conseguir el nivel immunosupressii, necesario para el aplastamiento de la reacción del rechazo del injerto y la prevención de su disfunción.

En las investigaciones in vitro belatatsept ingibiroval proliferatsiyu de los T-linfocitos bajaba la producción tsitokinov (interleykina-2, el interferón - γ, interleykina-4 y el FNO-ALFA). Ingibirovanie de la respuesta de los T-linfocitos en allogennyy el antigen es el factor esencial de la prevención del rechazo del injerto. En doklinicheskih las investigaciones sobre el transbordo del riñón cerca de los primados belatatsept en forma de la monoterapia o en la combinación con la terapia estandartizada aumentaba considerablemente el tiempo de la vida del injerto en comparación con platsebo, reduciendo la fabricación de los anticuerpos contra los antígenes del órgano de donador.

Farmakokinetika. Los valores farmakokineticheskih de los parámetros son llevados en la tabla 1.

La tabla 1. Los parámetros Farmakokinetichesky (los valores medios y los intervalos confidenciales).

* - Para los pacientes con el riñón trasplantado el área bajo la curva AUC determinaban después de las introducciones repetidas con los intervalos - de 4 semanas.

** la Dosis de 10mg/kg introducían por día 1 - el día de la operación, antes de la realización del transplante; el día 5, el día 14, el día 28 después del transplante.

*** la Dosis de 5 mg de kg introducía 1 vez en 4 semanas (el más-menos 3 días), a partir del fin de la 16 semana después del transplante.

Farmakokinetika belatatsepta a los voluntarios sanos y a los pacientes al riñón trasplantado era comparativa. A una sola vez intravenoso infuzii a los voluntarios sanos se observaba el aumento proporcional de los valores Сmах y AUC (el área bajo la curva "la concentración-tiempo") en el intervalo de las dosis de 1 mg/kg hasta 20 mg/kg. La concentración en el suero de la sangre alcanza el estado equiponderante en la 8 semana al destino en temprano posttransplantatsionnom el período y se queda estable a la terapia constante durante 6 meses. A la definición en 1 4 y 6 meses, después del transplante los valores medios de la concentración mínima han compuesto 22.7 (11.1 - 45.2) mkg/ml, 7.6 (2.1 - 18.0) mkg/ml y 4.0 (1.5 - 6.6) mkg/ml respectivamente.

Farmakokinetika belatatsepta no era cambiado a su aplicación durante 1 año después del transplante del riñón. Las concentraciones mínimas belatatsepta eran apoyadas durante 5 años después del transplante en el fondo del régimen recomendado de la terapia belatatseptom.

De sistema kumulyatsiya belatatsepta en el organismo era mínimo a la introducción larga repetida del preparado en la dosis de 5-10 mg/kg con los intervalos en 1 mes.

Farmakokinetika cerca de las categorías especiales de los pacientes. Era revelado que un más alto claro belatatsepta se observa a los pacientes con la masa subida del cuerpo.

La edad, el suelo, la raza, la función de los riñones (la apreciación por el valor glomerulyarnoy las filtraciones), la función del hígado (la apreciación por la concentración de las albuminas), la diabetes y la realización de las sesiones de la dialisis no influyen sobre el claro belatatsepta.

Las indicaciones:

Belatatsept en la combinación con glyukokortikosteroidami y mikofenolata mofetilom se aplica para la profiláctica del rechazo del injerto del riñón a los adultos. Ante el comienzo de la terapia dada se recomienda el destino del antagonista de los receptores interleykina-2 (IL-2) (baziliksimab).

El modo de la aplicación y la dosis:

Belatatsept introducen en forma de intravenoso infuzii durante 30 minutos. El régimen dozirovaniya es llevado en la tabla (tomando en cuenta la masa del cuerpo del paciente) y no debe ser cambiado durante la terapia, si las fluctuaciones de la masa del cuerpo del paciente no superan 10 %:

Al tratamiento belatatseptom premedikatsiya no es necesario. Mikofenolata mofetil aceptan en el régimen, prescrito por el médico, habiendo dividido la dosis diaria (habitualmente 2) en dos recepciones en concordancia con el tiempo del día y las recepciones de la comida. En razon de los resultados del análisis la dosis diaria del preparado puede ser corregida.

Debe comenzar la aplicación glyukokortikosteroidov en el día del transplante: metilprednizolon introducen en la dosis de 500 mg intravenosamente ante el comienzo de la operación (en la sala de operaciones); al día siguiente introducen 250 mg intravenosamente; para 3 día - 100 mg dentro; con 4 durante 14 día - prednizon o prednizolon dentro en la dosis de 20-30 mg; luego – bajar poco a poco la dosis hasta 2,5 mg por día.

Baziliksimab introducen solamente intravenosamente en el tipo infuzii, en las venas periféricas o centrales. 20 mg/5 de ml) crían la solución restablecida baziliksimaba (hasta el volumen de 50 ml de 0,9 % por la solución del sodio del cloruro o 5 % por la solución dekstrozy e introducen en forma de intravenoso infuzii por la duración de 20-30 minutos. La primera dosis de 20 mg es introducida en el día del transplante; 2-я la dosis de 20 mg - para 4 día después de la operación. La segunda dosis baziliksimaba no es fijada, si el paciente ha aceptado o aceptará los medicamentos antilinfocíticos.

Las instrucciones de la preparación y la introducción del preparado. La solución belatatsepta no debe usarse con la aplicación de la maquinaria que contiene el silicón.

Después de la desaparición de la tapa protectora de plástico el tapón frotan por el algodón estéril mojado en el alcohol. El contenido de un frasco es disuelto en 10,5 ml del agua para las inyecciones o 0,9 % de la solución del sodio del cloruro para las inyecciones, o 5 % de la solución dekstrozy para las inyecciones, usando desechable bessilikonovyy la jeringa (la dimensión de la aguja 18-21) y sin abrir el frasco. Para la reducción penoobrazovaniya el disolvente añaden despacio, agarrando el émbolo de la jeringa por los dedos. El chorro del disolvente dirigen rigurosamente a la pared del frasco (y no en liofilizat). Mezclan con precaución el contenido, girando el frasco por los movimientos circulares. No SACUDIR. Después de la disolución liofilizata del frasco debe dejar salir el aire a través de la aguja para quitar todos los borbotones, que podían formarse. El concentrado recibido debe ser incoloro o amarillo pálido. No es posible usar la solución turbia, la solución de otro color o que contiene las partículas ajenas.

Para el cálculo de la dosis usan los cálculos siguientes:

•    la Masa del paciente (en kg) h la dosis belatatsepta (en mg/kg) (5 o 10 mg/kg) = la dosis general belatatsepta (en mg);

•    el Volumen del concentrado (ml) = la dosis belatatsepta (en mg) / 25.

El concentrado recibido (25 mg/ml) aguan del disolvente conforme al esquema llevado más abajo, para la recepción in'ektsionnogo de la solución con la concentración 2 – 10 mg/ml.

Del vaso con conveniente infuzionnym por la solución (50 - 250 ml) quitan el volumen igual al volumen del concentrado añadido. ¡Luego en la solución que se ha quedado, usando mismo bessilikonovyy la jeringa, así como para la reconstitución liofilizata, añaden despacio el concentrado, luego cuidado! por los movimientos circulares mezclan la solución.

La solución preparada usan para la introducción intravenosa al paciente en las condiciones asépticas. Infuziyu pasan inmediatamente o durante 24 h después de la disolución liofilizata. La solución preparada debe estar en el refrigerador con la temperatura de 2°С hasta 8°С protegido de luz (al almacenaje el tiempo general de la posición de la solución a la temperatura interior y sobre luz no debe superar 4).

Directamente ante la introducción del preparado debe examinarlo para persuadirse que el color de la solución no se ha cambiado, y en ello no hay partículas extrañas. Si ante la introducción en la solución se observan las partículas extrañas o el cambio del color, es necesario verter la solución.

Preparado infuzionnyy la solución introducen durante 30 minutos a través de infuzionnuyu el sistema con el apirogennym-filtro estéril con la capacidad baja de vincular los proteínas (la dimensión de los tiempos de 0,2 hasta 1,2 micrones). Belatatsept no es posible introducir al mismo tiempo con otros preparados a través de una infuzionnuyu el sistema.

Los rasgos de la aplicación:

La aplicación al embarazo y la lactación. No hay noticias suficientes sobre la aplicación belatatsepta a las mujeres embarazadas. El preparado de Nulodzhiks puede aplicarse al embarazo, solamente si la utilidad potencial de la aplicación a la madre supera el riesgo potencial para el fruto. No hay también datos sobre, si penentra belatatsept en la leche materna. En relación a esto amamantar a la aplicación del preparado no debe.

posttransplantatsionnoe limfoproliferativnoe el desajuste. Al destino belatatsepta sube el riesgo del desarrollo posttransplantatsionnogo limfoproliferativnogo las enfermedades (en primer lugar con la incorporación TSNS). Deben prestar la atención especial los pacientes con por primera vez síntomas revelados de los desajustes neurológicos y cognitivos y los cambios de la conducta, también a la agravación ya la sintomatología semejante que había.

En las investigaciones clínicas la aplicación del preparado a los pacientes seronegativnyh por el virus De Epshteyna-Barr llevaba a una considerablemente más alta frecuencia del surgimiento posttransplantatsionnogo limfoproliferativnogo las enfermedades en comparación con seropozitivnymi por los pacientes. Así que ante el destino del preparado debe determinar serologichesky el estatus del paciente por este virus. Es contraindicada la aplicación del preparado a los pacientes con seronegativnym o no establecida serologicheskom por el estatus.

Por otros factores del riesgo del desarrollo posttransplantatsionnogo limfoproliferativnogo las enfermedades son tsitomegalovirusnaya la infección y la aplicación de los medicamentos antilinfocíticos en caso del desarrollo de la reacción del rechazo agudo del injerto. Debe observar la precaución a la aplicación de estos preparados. Se Recomienda pasar la profiláctica tsitomegalovirusnoy las infecciones como mínimo durante 3 meses después de la operación del transplante del riñón.

Las infecciones. El uso de los medicamentos imunodepresivos, incluyendo belatatsept, puede subir la sensibilidad a bacterial, virulento, de hongos y protozoynym a las infecciones, incluso oportunista, las tuberculosis, el herpes, que pueden llevar a serio, incluso las consecuencias fatales. Se recomienda pasar la profiláctica tsitomegalovirusnoy las infecciones durante no menos 3 meses después del transplante, especialmente a los pacientes del grupo del riesgo. Se recomienda pasar la profiláctica pnevmotsistnoy las neumonías durante no menos 6 meses después del transplante. Ante el destino belatatsepta es necesario pasar de la piel tuberkulinovuyu la prueba para la revelación de la presencia de la infección tísica. En existencia de la reacción positiva, ante el destino del preparado es necesario pasar la terapia estandartizada antituberculosa.

Progresivo multifocal leykoentsefalopatiya. Progresivo multifocal leykoentsefalopatiya (PML) - la infección TSNS rara, oportunista llamada JC poliomavirusom. PML es diagnosticado habitualmente por medio del escaneo del cerebro por los métodos magnitno-resonante o la tomografía axial computarizada, también las investigaciones del líquido spinno-cerebral a la presencia del ADN JC poliomavirusa por el método polimeraznoy de la reacción en cadena. En caso de la sospecha en PML y a la imposibilidad de la confirmación del diagnóstico por los métodos estandartizados puede aplicarse la biopsia del cerebro. Deben prestar la atención especial los pacientes con por primera vez síntomas revelados de los desajustes neurológicos y cognitivos, también los pacientes con los cambios de la conducta y los desajustes cognitivos. A la revelación PML al paciente debe examinar la posibilidad de la reducción de la dosis immunosupressornoy las terapias o su anulación, tomando en consideración el riesgo del rechazo del riñón trasplantado.

nefropatiya, llamado por el virus poliomy. En vista del riesgo subido del desarrollo nefropatii, llamado poliomavirusom, es necesario el monitoring para la revelación del riesgo del desarrollo de la enfermedad dada a los pacientes que reciben immunosupressivnuyu la terapia. A la revelación de los indicios virulento nefropatii debe examinar la posibilidad de la reducción immunosupressornoy las terapias en concordancia con las recomendaciones de la aplicación mikofenolata mofetila. Es indeseable cambiar el régimen dozirovaniya del preparado de Nulodzhiks, puesto que la reducción de sus dosis y el cambio del régimen dozirovaniya en las investigaciones clínicas no es estudiadas.

Los hinchazones. En relación al aumento del riesgo del desarrollo de los neoplasmas malignos, incluso el cáncer de la piel, a la aplicación de los medicamentos imunodepresivos los pacientes deben proteger la piel de la influencia de la radiación ultravioleta.

Las reacciones alérgicas. Las reacciones alérgicas a la introducción del preparado se observaban cerca de 5 % de los pacientes que reciben belatatsept durante 3 años. Durante el surgimiento de la reacción seria alérgica o la anafilaxia la aplicación del preparado debe ser cesada.

La vacuna. Durante el tratamiento belatatseptom y durante 3 meses después de su anulación no debe ser pasada la vacuna por las vacunas vivas. Las medicinas que influyen sobre el sistema inmunitario, incluyendo belatatsept, pueden reducir la eficiencia de la vacuna.

El impacto a la capacidad de dirigir autotransporte y trabajar con los mecanismos. El impacto a la capacidad de dirigir autotransporte y trabajar con los mecanismos no es establecido. El paciente debe ser informado que al desarrollo de la indisposición y la debilidad durante el tratamiento es necesario abstenerse de la conducción de autotransporte y las ocupaciones por los tipos potencialmente peligrosos de la actividad exigente la concentración subida la atención y la rapidez las reacciones ideomotores.

Los efectos secundarios:

Son más abajo enumeradas las reacciones indeseables medicinales (NLR) a la aplicación belatatsepta en las investigaciones clínicas. NLR son presentados por los órganos y los sistemas y la frecuencia: muy frecuente (≥10 %); frecuente (≥1 % y <10 %); infrecuente (≥0.1 % y <1 %); raro (≥0.01 % y, <1 %).

1. Las infecciones y la invasión	Muy frecuente	Las infecciones mochevyvodyaschih de las vías, la infección de las vías superiores respiratorias, la bronquitis, nazofaringit, tsitomegalovirusnaya la infección
	Frecuente	La septicemia, el gastroentérito, el herpes simple y que ciñe, la candidiasis, en t. H. Las cavidades bucales, la gripe, la infección de las vías inferiores respiratorias, la neumonía. Rinit. Sinusit, pielonefrit. Las infecciones ranevye, poliomavirusnye las infecciones, onihomikoz, el gastroentérito virulento, la inflamación del tejido celular hipodérmico, multicolor priva, la infección llamada Escherichia coli, las infecciones localizadas
	Infrecuente	nefropatiya, llamado poliomavirusom, genitalnyy el herpes, stafilokokkovye las infecciones, tsitomegalovirusnyy la colitis, progresivo multifocal leykoentsefalopatiya, la infección de hongos del sistema nervioso central (TSNS)
2. De buena calidad y los tumores malignos (incluyendo kisty y los pólipos)	Frecuente	Los papilomas de la piel, ploskokletochnyy el cáncer de la piel, bazalnokletochnyy el cáncer, limfotsele
	Infrecuente	Las infracciones limfoproliferativnye llamadas por el virus Por Epshteyna-Barr
3. Por parte de los órganos de la hematopoyesis	Muy frecuente	La anemia, la leucopenia
	Frecuente	Trombotsitopeniya, neytropeniya, la leucocitosis, la linfopenia, politsitopeniya
	Infrecuente	monotsitopeniya
4. Las infracciones por parte del sistema inmunitario	Frecuente	El descenso de la concentración de la inmunoglobulina G, el descenso de la concentración de la inmunoglobulina De m
5. Las infracciones metabólicas	Muy frecuente	gipofosfatemiya, la hipocaliemía, la hipercaliemía, dislipidemiya, la hiperglicemia, gipokaltsiemiya, la hipercolesteremia
	Frecuente	gipomagniemiya, giperurikemiya, el aumento o el descenso de la masa del cuerpo, la acidosis, la diabetes, la deshidratación
6. Las alienaciones mentales	Muy frecuente	El insomnio, la inquietud
7. Los desajustes neurológicos	Muy frecuente	El dolor de cabeza
	Frecuente	Tremor, paresteziya
	Infrecuente	La encefalitis, Sindrom Giyena-Barre
8. De la parte serdechno@sosudistoy los sistemas	Muy frecuente	La hipertensión arterial, la hipotensión arterial
	Frecuente	La trombosis venosa, la taquicardia, la bradicardia, el hematoma, fibrillyatsiya de las aurículas
9. Por parte de los órganos de la respiración	Muy frecuente	La tos, dispnoe
	Frecuente	Ohriplost, el dolor en la cavidad bucal y la laringe, el hinchazón fácil
10. Por parte del tracto intestinal	Muy frecuente	La cerradura, la diarrea, la náusea, el vómito, abdominalnye los dolores
	Frecuente	La estomatitis, incluso aftoso, la dispepsia, la gastritis
	Infrecuente	Los desajustes Gastrointestinales
11. Por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías	Frecuente	El aumento de la actividad de los fermentos "de hígado", la hepatitis citolítica
12. Por parte de la piel y el tejido celular hipodérmico	Frecuente	El acné, el picor, alopetsiya, la eflorescencia, gipergidroz, la hidradenitis subida de noche, el daño de la piel
13. Por parte del sistema kostno-muscular y el tejido conjuntivo	Muy frecuente	artralgiya, el dolor en la espalda, el dolor en las extremidades
	Frecuente	Mialgiya, el dolor myshechno-esquelético
14. Por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías	Muy frecuente	El aumento de la concentración de la creatinina, proteinuriya, la disuria, la disfunción del injerto del riñón
	Frecuente	La necrosis renal kanaltsev, crónico nefropatiya del injerto del riñón, la trombosis de la vena renal, la hematuria, proteinuriya, la hidronefrosis, la insuficiencia renal, la incontinencia de la orina
	Infrecuente	La trombosis de la arteria renal
15. Los síntomas generales y las reacciones en el lugar de la introducción	Muy frecuente	El dolor a la introducción, el dolor en el lugar de la introducción, los hinchazones periféricos, la fiebre
	Frecuente	La fatiga, la disposición mala, el dolor en los pechos, la divergencia de los labios de la herida, la trombosis arteriovenoznoy las fístulas

En las investigaciones clínicas más de cerca de 2 % de los pacientes hacia 3 año de la aplicación belatatsepta se observaban las reacciones siguientes serias indeseables: las infecciones mochevyvodyaschih de las vías, tsitomegalovirusnaya la infección, la fiebre, el aumento de la concentración de la creatinina en el suero de la sangre, pielonefrit, la diarrea, el gastroentérito, la disfunción transplantanta los riñones, la leucopenia, la neumonía, la anemia, bazalnokletochnyy el cáncer, la deshidratación.

Las reacciones más frecuentes indeseables (más de cerca de 20 % de los pacientes) hacia 3 año de la aplicación belatatsepta eran la diarrea, la anemia, la infección mochevyvodyaschih de las vías, los hinchazones periféricos, la cerradura, la hipertensión arterial, la fiebre, la náusea, la disfunción transplantanta, la tos, el vómito, la leucopenia, gipofosfatemiya y el dolor de cabeza.

Las reacciones indeseables, tales, como renal tromboemboliya y tsitomegalovirusnaya la infección, los tratamientos, que se han desarrollado sobre año 3, belatatseptom, han llevado a la interrupción de la terapia o la anulación del preparado más de cerca de 1 % de los pacientes.

La interacción con otros medios medicinales:

Belatatsept representa rekombinantnyy el proteína, que no metaboliziruetsya por medio de los sistemas fermentativos del citocromo Р450 y uridindifosfat-glyukuroniltransferazy (UDF-GUT), en relación a esto no se supone la presencia de él a la capacidad llamar ingibirovanie o la inducción de estos fermentos.

Además, con el cambio de la actividad de los isofermentos del sistema del citocromo Р450 o UDF-GUT como resultado de la recepción de los preparados acompañantes, no se espera los impactos al metabolismo y la deducción belatatsepta.

A la introducción de la dosis mikofenolata mofetila la esperanza de vida mikofenolnoy los ácidos (activo metabolita mikofenolata mofetila) es aproximado a 40 % más arriba al destino común con belatatseptom, que a la aplicación común con tsiklosporinom, ya que belatatsept no obstaculiza gepatoenteralnoy el reciclo mikofenolnoy los ácidos.

La importancia clínica del aumento de la esperanza de vida mikofenolnoy los ácidos es desconocida.

La terapia immunosupressivnaya baja el efecto de la vacuna.

Las contraindicaciones:

- La hipersensibilidad a belatatseptu y/o cualquier de los componentes auxiliares del preparado.

- Seronegativnyy o no establecido serologichesky el estatus respecto al virus De Epshteyna-Barr.

- La edad hasta 18 años (la seguridad y la eficiencia no son establecidas).

- El período de la lactación.

Con la precaución. Belatatsept debe aplicar con la precaución a los pacientes con crónico retsidiviruyuschimi por las infecciones; por los estados predisp a las infecciones (la diabetes). Debe cesar la introducción belatatsepta en caso del desarrollo de la enfermedad infecciosa.

La sobredosis:

Belatatsept es introducido en forma de intravenoso infuzii bajo la observación médica. Las dosis hasta 20 mg/kg no llamaban los efectos evidentes tóxicos. A la sobredosis se recomienda la observación del médico y, a la necesidad, el tratamiento sintomático. Los casos de la sobredosis no es registrado.

Las condiciones del almacenaje:

Con la temperatura de 2 hasta 8 °s en el lugar, protegido de luz. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez - 2 años. No aplicar el preparado a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Liofilizat para la preparación de la solución para infuzy 250 mg. Por 275 mg de la sustancia activa en el frasco de cristal (tipo I), ukuporennom butilrezinovoy por el tapón y el manguito de aluminio con la tapa protectora de plástico. 1 o 2 juego (el frasco con el preparado y la jeringa bessilikonovyy) colocan en la caja de cartón.