Advagrafy

Las características generales. La composición:

La sustancia activa – takrolimus (en el tipo takrolimusa del monohidrato) – 0,5 mg, 1 mg o 5 mg; las sustancias auxiliares – gipromelloza, etiltsellyuloza, la lactosa el monohidrato, el magnesio stearat; la envoltura de la cápsula: el titán dioksid (E 171), el colorante del hierro el óxido amarillo (E 172), el colorante del hierro el óxido rojo (E 172), la gelatina, el sodio laurilsulfat; la inscripción sobre la cápsula (Opacode S-1-15083): el glaseado los 45 % farmacéuticos (la goma laca la solución en el etanol), la lecitina (de soja), simetikon, el colorante del hierro el óxido rojo (E 172), la hiprocepa.

La descripción

Las cápsulas de 0,5 mg:
Las cápsulas №5 firmes de gelatina, sobre la tapa amarilla claro de la cápsula es puesta la inscripción roja «0,5 mg», sobre el cuerpo anaranjado de la cápsula – «647». El contenido de las cápsulas – los polvos blancos.
Las cápsulas de 1 mg:
Las cápsulas №4 firmes de gelatina, sobre la tapa blanca de la cápsula es puesta la inscripción roja «1 mg», sobre el cuerpo anaranjado de la cápsula – «677». El contenido de las cápsulas – los polvos blancos.
Las cápsulas de 5 mg:
Las cápsulas firmes de gelatina de la dimensión № 0, sobre la tapa serovato-roja de la cápsula es puesta la inscripción roja «5 mg», sobre el cuerpo anaranjado de la cápsula – «687». El contenido de las cápsulas – los polvos blancos.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. En el nivel molecular los efectos e intracelular kumulyatsiya takrolimusa son condicionados por la atadura con tsitozolnym por el proteína (FKBP 12). El complejo FKBP 12-takrolimus es específico y es competitivo ingibiruet kaltsinevrin, abasteciendo kaltsiyzavisimoe el bloqueo de las vías de la transmisión de las señales T-celulares y previniendo la transcripción de la serie discreta limfokinnyh de los genes.
Takrolimus – vysokoaktivnyy el medicamento imunodepresivo. En los experimentos in vitro e in vivo takrolimus reducía claramente la formación de los linfocitos citotóxicos, que juegan el papel clave en la reacción del rechazo del injerto. Takrolimus aplasta la formación limfokinov (interleykin-2,-3, γ - el interferón), la activación de las T-jaulas, la fuerza expresiva del receptor interleykina-2, también dependiente de T-helperov proliferatsiyu de las V-jaulas.

Farmakokinetika.
La absorción
Es establecido que en el organismo de la persona takrolimus es absorbido rápidamente en el tracto intestinal. Advagraf, la cápsula de la acción prolongada – la forma medicinal que abastece la absorción larga takrolimusa en el tracto intestinal. El tiempo medio del logro Сmax compone unas 2 horas. La absorción takrolimusa variabelna (variabelnost las absorciones a los pacientes adultos 6-43 %). La bioaccesibilidad takrolimusa a la recepción dentro en forma de las cápsulas compone por término medio 20-25 %. La bioaccesibilidad, también la velocidad y el grado de la absorción takrolimusa a la recepción simultánea con la comida bajan. El carácter zhelchevydeleniya no influye sobre la absorción del preparado. Después del logro de la concentración equiponderante takrolimusa a la recepción de Advagrafa se nota una alta correlación entre AUC y mínimo (C0) por las concentraciones takrolimusa en la sangre. Por eso el monitoring mínimo (С0) de las concentraciones takrolimusa en la sangre permite juzgar de la exposición de sistema del preparado.
La distribución y la eliminación
La distribución takrolimusa en el organismo de la persona después de la introducción intravenosa tiene el carácter bifásico. En la hemorragia de sistema takrolimus comunica con bien los eritrocitos.
La correlación de las concentraciones takrolimusa en la sangre entera y el plasma ≅ 20:1. La parte considerable takrolimusa los plasmas (> 98,8 %) se encuentra en vinculado con los proteínas del plasma (syvorotochnyy la albumina, α - la glicoproteína 1-agria) el estado.
Takrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen fijo de la distribución tomando en cuenta las concentraciones en el plasma compone cerca de 1 300 l (a las personas sanas). El Mismo índice contado por la sangre entera, es igual por término medio 47,6 l.
Takrolimus – la sustancia con el claro bajo. A las personas sanas el claro medio general contado por las concentraciones en la sangre entera, – 2,25 l/hora. A los pacientes adultos después del transbordo del hígado, el riñón y el corazón del valor del claro han compuesto 4,1 l/hora, 6,7 l/hora y 3,9 l/hora respectivamente. El hematocrito bajo y gipoproteinemiya contribuyen al aumento de la fracción no vinculada takrolimusa, acelerando el claro takrolimusa. Kortikosteroidy, aplicado al transplante, pueden subir también la intensidad del metabolismo y acelerar el claro takrolimusa.
El período de la semideducción takrolimusa largo e inconstante. A las personas sanas el período medio de la semideducción en la sangre entera compone aproximadamente 43 horas.
El metabolismo y la biotransformación
Takrolimus es activo metaboliziruetsya en el hígado, principalmente, por medio del citocromo P450 CYP3A4. El metabolismo takrolimusa pasa es intenso en la pared del intestino. Es identificado poco metabolitov takrolimusa. En los experimentos in vitro era mostrado que solamente un de metabolitov posee immunosupressivnoy la actividad próxima a la actividad takrolimusa. Otros metabolity se distinguían débil immunosupressivnoy de la actividad o su ausencia. En la hemorragia de sistema es descubierto solamente un de metabolitov takrolimusa en las concentraciones bajas. Así, la actividad farmacológica del preparado no depende prácticamente de metabolitov.
ekskretsiya
Después de intravenoso y peroralnogo las introducciones ^{14S-mechennogo} takrolimusa la parte básica de la radioactividad se descubría en los excrementos. Aproximadamente 2 % de la radioactividad eran registrados en la orina. En la orina y los excrementos cerca de 1 % takrolimusa estaba determinado en el tipo invariable. Por consiguiente, takrolimus ante la eliminación prácticamente por completo metabolizirovalsya: la vía básica de la eliminación era la hiel.

Las indicaciones:

La prevención y el tratamiento del rechazo allotransplantata del hígado, el riñón a los pacientes adultos.
El tratamiento del rechazo allotransplantata, rezistentnogo a los regímenes estandartizados immunosupressivnoy las terapias a los pacientes adultos.

El modo de la aplicación y la dosis:

Advagraf – peroralnaya la forma takrolimusa para la recepción una vez al día. La terapia por Advagrafom exige el control escrupuloso por parte del personal que posee la calificación correspondiente y que tiene a disposición la maquinaria necesaria. El preparado dado puede ser fijado solamente por los médicos que tienen la experiencia de la realización immunosupressivnoy las terapias a los pacientes con los órganos trasplantados.
La traducción incontrolada de los pacientes de un preparado takrolimusa en otra (incluso el tránsito de las cápsulas regulares a las cápsulas prolongadas) es peligrosa. Esto puede llevar al rechazo del injerto o el aumento de la frecuencia de los efectos secundarios, incluyendo hipo- o giperimmunosupressiyu, a consecuencia del surgimiento es clínico las distinciones significativas en la exposición takrolimusa. El paciente debe aceptar una de las formas medicinales takrolimusa con la observación del régimen recomendado dozirovaniya. Debe realizar el cambio de la forma medicinal o el régimen dozirovaniya solamente bajo el control del especialista en la esfera transplantologii. Después de la traducción es necesario pasar el monitoring escrupuloso de la concentración takrolimusa en la sangre y corregir la dosis del preparado para el mantenimiento de la exposición de sistema takrolimusa en el nivel adecuado.
Las dosis iniciales presentadas más abajo, debe examinar solamente en calidad de las recomendaciones. En el período inicial postoperacional de Advagraf aplican habitualmente en la combinación con otros medicamentos imunodepresivos. La dosis puede variar depende del régimen immunosupressivnoy las terapias. La elección de la dosis de Advagrafa debe fundarse, ante todo, en la apreciación clínica del riesgo del rechazo e individual perenosimosti del preparado, también sobre los datos del monitoring del nivel takrolimusa en la sangre (cm. Más abajo de la sección "las Recomendaciones del monitoring de la concentración terapéutica takrolimusa en la sangre").
A la aparición de los indicios clínicos del rechazo debe examinar el problema de la necesidad de la corrección del régimen immunosupressivnoy las terapias. A los pacientes estables traducidos de Prografa (la recepción duplicada diaria) en Advagraf (la recepción una sola vez diaria), con la dosis general diaria 1:1 (мг:мг), la exposición de sistema takrolimusa (el área bajo farmakokineticheskoy el injerto ПФК0-24) a la recepción de Advagrafa era aproximadamente a 10 % más abajo en comparación con Prografom. La intercomunicación entre los niveles mínimos takrolimusa (С24) y la exposición de sistema de Advagrafa era misma, como a la aplicación de Prografa. Durante el tránsito (conversión) con Prografa en Advagraf debe medir los niveles mínimos takrolimusa como ante la conversión de un preparado en otra, y a lo largo de dos semanas ulteriores. Además debe corregir las dosis de Advagrafa con el fin del logro de la exposición de sistema takrolimusa por Prografu análogo.
A los pacientes después del transbordo del riñón y el hígado de novo ПФК0-24 takrolimusa en 1 día de la aplicación de Advagrafa era respectivamente a 30 % y 50 % más abajo en comparación con las dosis equivalentes de Prografa.
A 4 día la exposición de sistema takrolimusa, estimado por С0, a la aplicación de Prografa y Advagrafa a los pacientes después del transbordo del hígado y el riñón era igual. Con el fin del mantenimiento de la exposición adecuada takrolimusa al tratamiento por Advagrafom durante primero dos semanas después del transplante se recomienda el monitoring Regular y escrupuloso mínimo (С0) a la concentración takrolimusa en la sangre. Puesto que takrolimus – la sustancia con el claro bajo, para el logro de las concentraciones equiponderantes después de la corrección de la dosis de Advagrafa puede ser necesaria algunos días.
Para los pacientes, que no pueden aceptar el preparado peroralno directamente después del transplante, takrolimus puede ser introducido intravenosamente (Prograf de 5mg/ml, el concentrado para infuzii) en la dosis que compone alrededor de uno quinta recomendada peroralnoy las dosis para la deposición hecha.
El modo de la aplicación
Peroralnuyu se recomienda aceptar la dosis diaria de Advagrafa por la mañana una vez al día. La recepción de las cápsulas de Advagrafa de la acción prolongada se realiza justamente después sus extracciones de blistera. Debe advertir a los pacientes de la presencia en el embalaje del deshumedecedor (paketika con silikagelem), que no es destinado a la recepción. Las cápsulas se recomienda tomar con el líquido (preferentemente, el agua). Para el logro de la absorción máxima de Advagraf se recomienda aceptar al estómago vacío: en 1 hora o en 2-3 horas después de la recepción de la comida. Debe aceptar la dosis dejada pasar lo más rápidamente posible, es deseable el mismo día; no debe aceptar la dosis doble para la mañana siguiente.
La duración de la recepción del preparado
Para la profiláctica del rechazo del injerto es necesario apoyar el estado immunosupressii constantemente; por consiguiente, la duración de la terapia no es limitada.

Las recomendaciones por dozirovaniyu

El transplante del riñón
La profiláctica del rechazo del injerto
Debe comenzar la terapia peroralnuyu por Advagrafom de la dosis diaria de 0,20-0,30 mg/kg, una vez al día por la mañana. Debe comenzar la recepción del preparado durante las 24-horas después del transplante.

El transplante del hígado
La profiláctica del rechazo del injerto
Debe comenzar la terapia peroralnuyu por Advagrafom de la dosis diaria de 0,10-0,20 mg/kg, una vez al día por la mañana. Debe comenzar la recepción del preparado en 12-18 horas después del transplante.
La corrección de las dosis en posttransplantatsionnyy el período
Con el transcurso del tiempo después del transplante del riñón o el hígado de la dosis de Advagrafa bajan habitualmente. En algunos casos es posible la anulación de los medicamentos imunodepresivos acompañantes, e.d. el tránsito a la monoterapia por Advagrafom. El mejoramiento del estado del paciente puede cambiar farmakokinetiku takrolimusa y exigir la corrección adicional de las dosis de Advagrafa.

El tratamiento del rechazo del injerto
Con el fin del atropello del rechazo del injerto se recomiendan los accesos siguientes: el aumento de la dosis takrolimusa, el reforzamiento de la terapia kortikosteroidami, los cursos abreviados de la terapia mono-/poliklonalnymi por los anticuerpos. Durante el surgimiento de los indicios de la toxicidad takrolimusa (por ejemplo, las reacciones expresadas indeseables), puede ser necesario el descenso de las dosis de Advagrafa. La información sobre el tránsito con tsiklosporina en Advagraf contiene en la sección «la Conversión (tránsito) con tsiklosporina en Advagraf».
El transplante del riñón y el hígado
Durante el tránsito debe comenzar de otros medicamentos imunodepresivos en Advagraf el tratamiento con inicial peroralnyh de las dosis descritas más arriba en las secciones «la Profiláctica del rechazo del injerto» al transplante del riñón y el hígado.
El transplante del corazón
Durante el tránsito a la terapia por Advagrafom a los pacientes adultos, inicial peroralnaya la dosis diaria del preparado compone 0,15 mg/kg, una vez al día por la mañana.
El transbordo de otros órganos
La experiencia clínica de la aplicación de Advagrafa para el tratamiento de los pacientes después del transbordo fácil, el páncreas, el intestino falta. Sin embargo takrolimus (Prograf) se aplica a los pacientes con los injertos fácil en inicial peroralnoy a la dosis de 0,10-0,15 mg/kg/día, después del transplante del páncreas en inicial peroralnoy a la dosis de 0,2 mg/kg/día, después del transplante del intestino en inicial peroralnoy a la dosis de 0,3 mg/kg/día.

La conversión (tránsito) con tsiklosporina en Advagraf
Durante el tránsito con tsiklosporina en Advagraf debe observar la precaución. Se recomienda comenzar el tratamiento por Advagrafom después de la definición de las concentraciones tsiklosporina en la sangre y la apreciación del estado clínico del paciente. Debe aplazar la conversión en existencia de los niveles subidos tsiklosporina a la sangre. En la práctica la terapia takrolimusom comienza en 12-24 horas después del cese de la recepción tsiklosporina. Después del tránsito se recomienda controlar los niveles tsiklosporina en la sangre, ya que es posible la demora del claro tsiklosporina.

La conversión (tránsito) con Prografa en Advagraf
Si es necesario traducir a los pacientes después de allotransplantatsii, Prograf que aceptan dos veces al día, a la recepción de Advagrafa una vez al día, la correlación de las dosis diarias durante el tránsito debe componer 1:1 (мг:мг). Advagraf se recomienda aceptar por la mañana. Después del tránsito a Advagraf es necesario controlar mínimo (С0) las concentraciones takrolimusa en la sangre y realizar la corrección de la dosis del preparado para el mantenimiento de la exposición de sistema takrolimusa en el nivel anterior.

La corrección de las dosis cerca de las categorías separadas de los pacientes
Los pacientes con la disfunción de hígado
A los pacientes con la disfunción pesada de hígado para el mantenimiento mínimo (C0) de las concentraciones takrolimusa en la sangre dentro de los límites de la banda recomendada terapéutica puede ser necesario el descenso de la dosis de Advagrafa.
Los pacientes con la disfunción renal
Puesto que la función renal no influye en farmakokinetiku takrolimusa, la necesidad de la corrección de las dosis falta. Sin embargo en relación a nefrotoksicheskim por el potencial takrolimusa se recomienda escrupulosamente monitorirovat la función renal (incluso la definición de la concentración syvorotochnogo de la creatinina, el cálculo del claro de la creatinina y el control sobre la cantidad de la orina distinguida).
La raza
A los pacientes de piel negra para el logro análogo mínimo (C0) de las concentraciones takrolimusa en la sangre pueden ser necesarias unas más altas dosis del preparado, que a los pacientes de la raza blanca.
Suelo
Las noticias sobre lo que son necesarias para los hombres y las mujeres las dosis diferentes del preparado para el logro igual mínimo (C0) de las concentraciones takrolimusa en la sangre faltan.
Los pacientes de edad avanzada
Las noticias sobre lo que son necesarias para los pacientes de edad avanzada las dosis especiales de Advagrafa, faltan.

Las recomendaciones del monitoring de la concentración terapéutica takrolimusa en la sangre

La elección de las dosis debe fundarse en la apreciación clínica del riesgo individual del rechazo y perenosimosti del preparado, también sobre los datos del monitoring del nivel terapéutico takrolimusa en la sangre.
Para la elección de la dosis óptima se aplican algunos métodos de la definición de la concentración takrolimusa en la sangre entera. Es necesario realizar la comparación de los resultados del monitoring publicado en la literatura con los resultados del monitoring en la clínica separada tomando en cuenta el método aplicado de la definición de la concentración takrolimusa de la sangre. En la práctica moderna clínica los niveles takrolimusa en la sangre son controlados principalmente por medio de los métodos immunoanaliza.
La correlación entre mínimo (С0, С24) las concentraciones y la exposición de sistema (AUC0-24) takrolimusa en la sangre a la aplicación de los dos preparados, Advagraf y Prograf, es igual.
En posttransplantatsionnyy el período es necesario el monitoring escrupuloso mínimo (С0, С24) las concentraciones takrolimusa en la sangre. Debe determinar las concentraciones mínimas de Advagrafa en la sangre aproximadamente en 24 horas después de la recepción del preparado, ante la recepción de la dosis siguiente. En primero dos semanas después del transplante se recomienda realizar un monitoring más frecuente de la concentración mínima, luego durante la terapia que apoya es pasado el monitoring periódico. El nivel terapéutico takrolimusa en la sangre debe controlar con el esmero especial después del tránsito con Prografa en Advagraf, a la corrección de las dosis de los preparados, a la inserción de los cambios en el régimen immunosupressivnoy las terapias o a la aplicación simultánea de los preparados, que pueden llamar el cambio de las concentraciones takrolimusa en la sangre (cm. Las secciones «la Conversión (tránsito) con tsiklosporina en Advagraf.», «la Conversión (tránsito) con Prografa en Advagraf.» Y «la Interacción con otros medicamentos»). La frecuencia del monitoring del nivel del preparado en la sangre está determinada por la necesidad clínica. Ya que Advagraf – el preparado con el claro bajo, para el logro de las concentraciones equiponderantes takrolimusa en la sangre después de la corrección de la dosis de Advagrafa puede ser necesario algunos días.
Es conforme a los datos de las investigaciones clínicas, en la mayoría de los casos el tratamiento con éxito a los niveles terapéuticos takrolimusa en la sangre no es más alto 20 ng/ml. A la interpretación de los datos sobre la concentración terapéutica takrolimusa en la sangre es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente.
Conforme a los datos que hay, en inicial posttransplantatsionnom el período a los pacientes después del transplante del hígado el nivel terapéutico del preparado en la sangre se encuentra en la banda de 5-20 ng/ml, y después del transbordo del riñón o el corazón – 10-20 ng/ml. Durante que apoya immunosupressivnoy las terapias a los pacientes después del transbordo del hígado, el riñón o el corazón de la concentración del preparado en la sangre se encuentran habitualmente en los límites de 5-15 ng/ml.

Los rasgos de la aplicación:

La experiencia del tratamiento de los pacientes que no se refieren a la raza blanca, también los pacientes con un alto riesgo inmunológico (e.d. al transplante repetido, los altos créditos de los anticuerpos de paneles de reacción [PRA]) es limitada. Los datos clínicos de la aplicación de Advagrafa al rechazo agudo, refrakternom a la terapia por otros medicamentos imunodepresivos a los pacientes adultos, faltan.
En la actualidad no hay datos clínicos de la aplicación de Advagrafa con el fin de la profiláctica del rechazo del injerto al transbordo del corazón y a la edad infantil.
En inicial posttransplantatsionnom el período debe pasar el monitoring regular de los parámetros siguientes: la presión arterial, EKG, el estatus neurológico y el estado de la vista, el nivel de la glicemia en ayunas, la concentración de los electrólitos (especialmente el potasio), los índices de la función de hígado y renal, los índices hematológicos, koagulogramma, el nivel proteinemii. A la presencia es clínico los cambios significativos, es necesaria la corrección immunosupressivnoy a la terapia.
A la aplicación de Advagrafa debe evitar el destino de los preparados vegetales que contienen el corazoncillo (Hypericum perforatum), también otros medios vegetales, que pueden llamar el descenso (cambio) de la concentración takrolimusa en la sangre y ejercer el impacto desfavorable al efecto clínico de Advagrafa.
A la diarrea los niveles takrolimusa en la sangre pueden considerablemente ser cambiados; a la aparición de la diarrea es necesario el monitoring escrupuloso de las concentraciones takrolimusa en la sangre.
Debe evitar la aplicación simultánea tsiklosporina y takrolimusa, también observar la precaución al tratamiento takrolimusom los pacientes, que recibían antes tsiklosporin (cm. La sección «la Conversión (el tránsito) con tsiklosporina en Advagraf.»).
Los casos de la hipertrofia de los ventrículos o la hipertrofia de los tabiques del corazón, sobre que se comunicaba como sobre kardiomiopatii, raramente, pero se observaban a los pacientes que aceptaban Prograf, y por eso son posibles al tratamiento por Advagrafom. En la mayoría de los casos la hipertrofia del miocardo era convertible y se observaba a las concentraciones (С0) takrolimusa en la sangre, que superan recomendado. A otros factores que sube el riesgo de este fenómeno indeseable, se refieren: la presencia de la enfermedad que precede del corazón, la aplicación kortikosteroidov, la hipertensión arterial, la disfunción renal y de hígado, la infección, gipervolemiya, los hinchazones. A los pacientes que tiene un alto riesgo y que recibe intensos immunosupressivnuyu la terapia, al transplante (en 3 y 9-12 meses) es necesario pasar ehokardiografichesky y EKG el control. Si se revelan las anomalías, debe examinar el problema del descenso de la dosis de Advagrafa o la sustitución del preparado por otro medicamento imunodepresivo.
Takrolimus puede llamar el alargamiento del intervalo QT, además las infracciones del ritmo del corazón como "la pirueta" (dosdirigido fusiforme zheludochkovaya la taquicardia) no se observaba. Al tratamiento de los pacientes con el síndrome diagnosticado connatural del intervalo QT alargado o la sospecha al estado semejante debe observar la precaución especial.
A los pacientes que curaban takrolimusom, es posible el desarrollo posttransplantatsionnyh limfoproliferativnyh de las enfermedades (PTLZ), los Epshteyna-Barr, juntados al virus. A la aplicación simultánea del preparado con los anticuerpos antilinfocíticos el riesgo PTLZ sube. Hay también unas noticias sobre el aumento del riesgo PTLZ los pacientes con revelado kapsidnym por el antigen del virus De Epshteyna-Barr Por eso ante el destino de Advagrafa cerca de este grupo de los pacientes debe pasar serologicheskoe la investigación a la presencia kapsidnogo del antigen del virus De Epshteyna-Barr. Durante el tratamiento se recomienda pasar el monitoring escrupuloso al virus De Epshteyna-Barr con la ayuda polimeraznoy de la reacción en cadena (PTSR). Positivo PTSR al virus De Epshteyna-Barr puede conservarse durante los meses y no es por sí mismo el certificado PTLZ o el linfoma.
A los pacientes que reciben immunosupressivnuyu la terapia, incluso Advagraf, es subido el riesgo de las infecciones oportunistas (llamado por las bacterias, las setas, los viruses, simplísimos). Entre estas infecciones se nota nefropatiya, juntado con el Vk-virus, también juntado con el JC-virus progresivo multifocal leykoentsefalopatiya (PML). Tales infecciones son a menudo vinculadas al aplastamiento profundo del sistema inmunitario y pueden llevar a las salidas pesadas o fatales que es necesario tener en cuenta durante la realización del diagnóstico diferencial a los pacientes que tienen los indicios de la infracción de la función renal o los síntomas neurológicos en el fondo immunosupressivnoy las terapias.
La terapia immunosupressivnaya sube el riesgo de los neoplasmas malignos. Se Recomienda limitar la insolación y la irradiación ultravioleta, llevar la ropa correspondiente, usar los medios de sol con un alto factor de la defensa.
El riesgo del desarrollo del cáncer secundario es desconocido.
Hay unos mensajes del surgimiento del síndrome de la encefalopatía convertible trasera en el fondo de la terapia takrolimusom. Si el paciente que acepta takrolimus, tiene unos síntomas, característico para el síndrome de la encefalopatía convertible trasera: el dolor de cabeza, las infracciones mentales, los calambres y las infracciones visuales, es necesario pasar la tomografía magnitno-resonante. A la confirmación del diagnóstico es necesario realizar el control adecuado sobre la presión arterial y los calambres, también inmediatamente cesar la introducción de sistema takrolimusa. En caso de la aceptación de las medidas indicadas el estado dado es convertible por completo cerca de la mayoría de los pacientes.
Puesto que las cápsulas de Advagrafa de la acción prolongada contienen la lactosa, debe observar la precaución especial al destino del preparado a los pacientes con las enfermedades raras hereditarias vinculadas al carácter insufrible de la galactosa, la insuficiencia de la lactasa de Lappa (Lapp) o glyukozo-galaktoznoy malabsorbtsiey.

La aplicación al embarazo y durante la lactación
El embarazo
Los resultados doklinicheskih de las investigaciones y las investigaciones pasadas en público, muestran que el preparado puede penentrar a través de la placenta. Hay unos mensajes del parto prematuro (<37 semanas), también los casos de la hipercaliemía que ha permitido es espontánea los recién nacidos (8 de 111 (7,2 %) los recién nacidos). Puesto que la seguridad de la aplicación takrolimusa a las mujeres embarazadas no es establecida suficientemente, el preparado aceptan durante el embarazo solamente en caso de la ausencia de una alternativa más segura y solamente cuando la utilidad recibida del tratamiento justifica el riesgo potencial para el fruto. Con el fin de la revelación de las reacciones potenciales indeseables takrolimusa se recomienda controlar el estado de los recién nacidos, que madres durante el embarazo aceptaban takrolimus (en particular, prestar la atención a la función renal).
El período de la lactación
Conforme a la experiencia clínica, takrolimus penentra en la leche materna. Puesto que excluir la influencia desfavorable takrolimusa al recién nacido no parece posible, a las mujeres que acepta Advagraf, debe abstenerse de la mamada.

El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte y trabajar con los mecanismos
Takrolimus puede llamar los desajustes visuales y neurológicos, especialmente en la combinación de Advagrafa con el alcohol.

Los efectos secundarios:

En relación a los rasgos de la enfermedad básica y una gran cantidad de los medicamentos aplicados al mismo tiempo después del transplante, es difícil establecer el perfil de los fenómenos indeseables de los medicamentos imunodepresivos exactamente.
Muchos de los fenómenos indeseables presentados más abajo, son convertibles y/o se disminuyen al descenso de la dosis. En los límites de cada grupo de frecuencia los fenómenos indeseables son presentados a título de la seriedad que sale. Los fenómenos indeseables clasificados por los órganos y los sistemas, son enumerados más abajo a título de la frecuencia que sale de la revelación: muy frecuente (> 1/10), frecuente (de> 1/100 hasta <1/10), infrecuente (de> 1/1000 hasta <1/100), raro (de> 1/10 000 hasta <1/1 000), muy raro (<1/10 000), los desconocidos (para que establecimiento de la frecuencia de los datos no basta).
El corazón
Frecuente: ishemicheskie los desajustes coronarios, la taquicardia
Infrecuente: zheludochkovye las arritmias y la parada del corazón, la insuficiencia cardíaca, kardiomiopatii, la hipertrofia de los ventrículos, supraventrikulyarnye las arritmias, los golpes del corazón hechos más frecuentes, los índices EKG anómalos, la infracción del ritmo y la frecuencia de las reducciones cordiales y el pulso
Raro: perikardialnyy la transpiración
Muy raro: los índices anómalos ehokardiogrammy
La sangre y el sistema linfático
Frecuente: la anemia, la leucopenia, trombotsitopeniya, la leucocitosis
Infrecuente: koagulopatii, la desviación en los índices koagulogrammy, pantsitopeniya, neytropeniya
Raro: tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya de la púrpura, gipoprotrombinemiya
El sistema nervioso
Muy frecuente: tremor, el dolor de cabeza
Frecuente: epileptoidnye los ataques, la infracción de la conciencia, parestezii y dizestezii, las neuropatías periféricas, el vértigo, la infracción de la carta, el desajuste del sistema nervioso
Infrecuente: la coma, la hemorragia en el sistema nervioso central y la infracción de la circulación de la sangre cerebral, la parálisis y la peresia, la encefalopatía, la infracción del habla y la articulación, la amnesia
Raro: el aumento del tono muscular
Muy raro: miasteniya
El órgano de la vista
Frecuente: la vaguedad de la vista, la fotofobia, la enfermedad de los ojo
Infrecuente: la catarata
Raro: la ceguedad
El órgano del rumor y el equilibrio
Frecuente: el ruido (sonido) en las orejas
Infrecuente: el descenso del rumor
Raro: neyrosensornaya la sordera
Muy raro: las infracciones del rumor
El sistema respiratorio y el mediastino
Frecuente: el ahoguío, neumónico parenhimatoznye los desajustes, plevralnyy la transpiración, la faringitis, la tos, zalozhennost de la nariz, rinit
Infrecuente: la insuficiencia respiratoria, el desajuste por parte de las vías respiratorias, la asma
Raro: el distress-síndrome agudo respiratorio
Los desajustes Gastrointestinales
Muy frecuente: la diarrea, la náusea
Frecuente: las enfermedades inflamatorias del tracto intestinal, las úlceras gastrointestinales y las perforaciones, las hemorragias gastrointestinales, la estomatitis y la ulceración de la membrana mucosa de la cavidad bucal, la ascitis, el vómito, gastrointestinal y abdominalnaya el dolor, la dispepsia, las cerraduras, el meteorismo, el sentimiento de la inflamación y raspiraniya en el vientre, la silla líquida, los síntomas de las infracciones por parte del tracto intestinal
Infrecuente: la impracticabilidad paralítica intestinal (paralítico ileus), la peritonitis, la pancreatitis aguda y crónica, el aumento del nivel de la amilasis en la sangre, gastroezofagealnaya reflyuksnaya la enfermedad, violado evakuatornoy las funciones del estómago
Raro: subileus, pankreaticheskie psevdokisty
Los riñones y las vías urinarias
Muy frecuente: la infracción de la función renal
Frecuente: la insuficiencia renal, la insuficiencia aguda renal, oliguriya, agudo kanaltsevyy la necrosis, tóxico nefropatiya, el síndrome urinario, el desajuste por parte de la vejiga y la uretra
Infrecuente: la anuria, el síndrome hemolítico urémico
Muy raro: nefropatiya, la cistitis hemorrágica
La piel y el tejido celular hipodérmico
Frecuente: el picor, la eflorescencia, alopetsiya, el acné, gipergidroz
Infrecuente: la dermatitis, la fotosensibilización
Raro: tóxico epidermalnyy nekroliz (el síndrome de Layella)
Muy raro: el síndrome de Stivensa-Dzhonsona
El sistema kostno-muscular y el tejido conjuntivo
Frecuente: artralgiya, los calambres musculares, el dolor en las extremidades, el dolor en la espalda
Infrecuente: sustavnye los desajustes
El sistema endocrino
Raro: el hirsutismo
El metabolismo y una alimentación
Muy frecuente: la hiperglicemia, la diabetes, la hipercaliemía
Frecuente: gipomagniemiya, gipofosfatemiya, la hipocaliemía, gipokaltsiemiya, giponatriemiya, gipervolemiya, giperurikemiya, el descenso del apetito, la anorexia, la acidosis metabólica, giperlipidemiya, la hipercolesteremia, gipertriglitseridemiya, elektrolitnye las infracciones
Infrecuente: la deshidratación, gipoproteinemiya, giperfosfatemiya, la hipoglicemia
El sistema inmunitario (la infección y la invasión)
En el fondo de la terapia takrolimusom, tanto como otros medicamentos imunodepresivos, sube el riesgo local y generalizovannyh de las enfermedades infecciosas (virulento, bacterial, de hongos, protozoynyh). Puede empeorarse la corriente antes las enfermedades infecciosas diagnosticadas. Los casos nefropatii, juntado al Vk-virus, también progresivo multifocal leykoentsefalopatii (PML), juntado al JC-virus, se observaban en el fondo immunosupressivnoy las terapias, incluso la terapia por Advagrafom.
Las lesiones, el envenenamiento, la complicación de los procedimientos
Frecuente: la disfunción primaria del injerto
Los neoplasmas de buena calidad, malignos y no identificados
Los pacientes que reciben immunosupressivnuyu la terapia, tienen un más alto riesgo de los tumores malignos. A la aplicación takrolimusa es notado el surgimiento como de buena calidad, y los neoplasmas malignos, incluso el virus De Epshteyna-Barr (EBV) – juntado limfoproliferativnyh de las enfermedades y el cáncer de la piel.
El sistema vascular
Muy frecuente: la hipertensión arterial
Frecuente: la hemorragia, tromboembolicheskie e ishemicheskie las complicaciones, la infracción de la circulación de la sangre periférica, la hipotensión arterial
Infrecuente: el infarto, la trombosis de las venas profundas de las extremidades, el choque
Los desajustes generales y las complicaciones
Frecuente: la astenia, los estados febriles, los hinchazones, el dolor y la incomodidad, el aumento del nivel alcalino fosfatazy en la sangre, el aumento de la masa del cuerpo, la infracción de la percepción de la temperatura del cuerpo
Atípico: la insuficiencia de múltiples órganos, grippopodobnyy el síndrome, la infracción de la percepción de la temperatura del medio ambiente, la sensación del apretamiento del pecho, el sentimiento de la alarma, la agravación de la disposición, el aumento del nivel laktatdegidrogenazy en la sangre, el descenso de la masa del cuerpo
Raro: la sed, la pérdida del equilibrio (caída), la sensación del embarazo en el tórax, la dificultad del movimiento
Muy raro: el aumento de la masa del tejido grasoso
El sistema inmunitario (las reacciones alérgicas)
A los pacientes que aceptaban takrolimus, se observaban las reacciones alérgicas y anafilácticas.
El hígado y las vías biliosas
Frecuente: el aumento del nivel de los fermentos de hígado, la infracción de la función del hígado, holestaz y la ictericia, la derrota de las jaulas del hígado y la hepatitis, holangit
Raro: la trombosis de la arteria de hígado, obliteriruyuschy endoflebit de las venas de hígado
Muy raro: la insuficiencia de hígado, la estenosis de los conductos hepáticos
El sistema reproductivo y las mamas
Infrecuente: la dismenorrea y la hemorragia uterina
Fertilnost
El impacto negativo takrolimusa a de hombre fertilnost, que se expresa en la reducción del número y la movilidad de los espermatozoides, es establecido a las ratas.
La esfera mental
Muy a menudo: el insomnio
A menudo: la inquietud, la confusión de la conciencia y la desorientación, la depresión, el humor aplastado, los desajustes emocionales, las pesadillas, la alucinación, las alienaciones mentales
Infrecuente: psihoticheskie los desajustes

La interacción con otros medios medicinales:

Las interacciones metabólicas
Después de peroralnogo de la recepción takrolimus se somete al metabolismo en el sistema del citocromo CYP3A4 intestinal. La recepción simultánea de los preparados o las plantas medicinales con establecido ingibiruyuschim o indutsiruyuschim por la acción en CYP3A4 puede respectivamente subir o bajar las concentraciones takrolimusa en la sangre. Por eso para el mantenimiento de la exposición adecuada y constante takrolimusa se recomienda controlar la concentración takrolimusa en la sangre y, en caso necesario, corregir la dosis de Advagrafa.

Los inhibidores del metabolismo
En razon de la experiencia clínica era establecido que la concentración takrolimusa en la sangre puede esencialmente ser subida por los preparados siguientes:
Los medios antimicéticos (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolidnye los antibióticos (eritromitsin), los inhibidores del HIV proteaz (ritonavir). Al destino de estos preparados con takrolimusom puede ser necesario el descenso de las dosis de Advagrafa. Las investigaciones Farmakokinetichesky han mostrado que el aumento del nivel takrolimusa en la sangre es, ante todo, la consecuencia del aumento peroralnoy de la bioaccesibilidad del preparado llamado ingibirovaniem del metabolismo intestinal takrolimusa. El aplastamiento del metabolismo de hígado takrolimusa juega el papel secundario.
Una interacción menos expresada medicinal se observaba a la aplicación simultánea takrolimusa con klotrimazolom, klaritromitsinom, dzhozamitsinom, la nifedipina, nikardipinom, diltiazemom, el verapamilo, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolom y nefazodonom.
En las investigaciones in vitro era mostrado que los inhibidores potenciales del metabolismo takrolimusa son las sustancias siguientes: la bromocriptina, la cortisona, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretinodron, hinidin, tamoksifen, (triatsetil) oleandomitsin.
Se recomienda evitar también el jugo de toronja en relación a la posibilidad del aumento del nivel takrolimusa en la sangre. Lansoprazol y tsiklosporin pueden potencialmente ingibirovat el metabolismo CYP3A4-mediato takrolimusa y subir su concentración en la sangre.

Los inductores del metabolismo
En razon de la experiencia clínica era establecido que la concentración takrolimusa en la sangre puede esencialmente ser bajada por los preparados siguientes: rifampitsin, fenitoin, el corazoncillo (Hypericum perforatum). Al destino de estos preparados con takrolimusom puede ser necesario el aumento de las dosis de Advagrafa.
Es clínico las interacciones significativas se observaban con el fenobarbital.
Kortikosteroidy en las dosis que apoyan bajan habitualmente la concentración takrolimusa en la sangre. Las altas dosis prednizolona o metilprednizolona, que se aplican para el tratamiento del rechazo agudo, pueden aumentar o reducir el nivel takrolimusa en la sangre.
Karbamazepin, metamizol y la isoniacida pueden bajar la concentración takrolimusa en la sangre.

El impacto takrolimusa al metabolismo de otros medios medicinales
Takrolimus ingibiruet CYP3A4 y a la recepción simultánea puede ejercer el impacto a los preparados, metaboliziruyuschiesya en el sistema CYP3A4. El período de la semideducción tsiklosporina a la aplicación simultánea con takrolimusom se aumenta. Pueden observarse también sinergicheskie / aditivo nefrotoksicheskie los efectos. Por estas causas la recepción simultánea tsiklosporina y takrolimusa no es recomendable, y al destino takrolimusa a los pacientes, que aceptaban antes tsiklosporin, es necesario observar la precaución.
Takrolimus eleva el nivel fenitoina en la sangre.
Puesto que takrolimus puede bajar el claro de los anticonseptivos hormónicos, es importante observar la precaución en la elección de los medios de la contracepción.
Los datos sobre la interacción takrolimusa con statinami son limitados. Las observaciones clínicas permiten sacar la conclusión sobre lo que a la recepción simultánea con takrolimusom farmakokinetika statinov no se cambia.
Las investigaciones experimentales en los animales han mostrado que takrolimus es potencialmente capaz de bajar el claro y aumentar el período de la semideducción del fenobarbital y la antipirina.

Otras interacciones potenciales que aumentan la exposición de sistema takrolimusa
Los medios Prokinetichesky (metoklopramid, tsizaprid). TSimetidin. El hiperóxido del magnesio y el aluminio.

Otras interacciones potencialmente desfavorables medicinales
La aplicación simultánea takrolimusa con los preparados que poseen nefro - o neyrotoksichnostyu (por ejemplo, aminoglikozidy, los inhibidores girazy, vankomitsin, kotrimoksazol, nesteroidnye los medios antiinflamatorios, gantsiklovir, atsiklovir) puede contribuir al reforzamiento de estos efectos.
Como resultado de la aplicación común takrolimusa con amfoteritsinom En e ibuprofenom se observaba el reforzamiento nefrotoksichnosti.
Puesto que takrolimus puede contribuir al desarrollo o reforzar la hipercaliemía, debe evitar la aplicación de las altas dosis del potasio o kaliysberegayuschih de los diuréticos (amilorid, triamteren, spironolakton).
Los medicamentos imunodepresivos pueden cambiar la reacción del organismo a la vacuna: la vacuna durante el tratamiento takrolimusom puede ser menos eficaz. Debe evitar la aplicación de las vacunas vivas debilitadas.

La atadura con los proteínas
Takrolimus comunica con activamente los proteínas del plasma de la sangre. Debe tomar en consideración la interacción posible competitiva takrolimusa con los preparados que poseen una alta afinidad a los proteínas del plasma de la sangre (nesteroidnye los medios antiinflamatorios, peroralnye los anticoagulantes, peroralnye los medios antidiabéticos).

La incompatibilidad
Takrolimus es incompatible con polivinilhloridom (el PVC). Los probetas, las jeringas y otra maquinaria usada a la preparación de la suspensión de las cápsulas por Advagrafa, no deben contener el PVC.

Las contraindicaciones:

La hipersensibilidad a takrolimusu, otra makrolidam o cualquier de las sustancias auxiliares.

La sobredosis:

Las noticias sobre la sobredosis son limitadas. Se comunicaba sobre algunos episodios de las sobredosis casuales a los pacientes que aceptaban takrolimus. Los síntomas incluían tremor, el dolor de cabeza, la náusea, el vómito, la infección, la mariposa de la ortiga, el estado letárgico, el contenido subido del nitrógeno de la urea en la sangre, syvorotochnogo de la creatinina y alaninaminotransferazy.
En la actualidad antidotov a takrolimusu no existe. En caso de la sobredosis es necesario emprender las medidas estandartizadas y pasar el tratamiento sintomático.
Tomando en consideración un alto peso molecular takrolimusa, la solubilidad mala en el agua y la atadura expresada con los eritrocitos y los proteínas del plasma, la dialisis es ineficaz. A los pacientes separados con las muy altas concentraciones takrolimusa en la sangre eran eficaces la hemofiltración o diafiltratsiya. En los casos peroralnoy las sobredosis pueden ser eficaces el lavado del estómago y/o la aplicación de los adsorbentes (por ejemplo, el carbón activo), si estas medidas emprender poco tiempo después de la recepción del preparado.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar en el embalaje original con la temperatura no es más alto 25 °s en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez - 3 años. Después de la apertura del paquete de aluminio: 1 año.
No debe aplicar el preparado después del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las cápsulas de la acción prolongada de 0,5 mg, 1 mg, 5 mg. Por 10 cápsulas en blistere de pvh / de la laminilla DE ALUMINIO, por 5 blisterov en el paquete soldado de aluminio junto con paketikom con silikagelem.
Por 1 paquete soldado de aluminio junto con la instrucción de la aplicación en el paquete de cartón.