Metotreksat

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 2,5 mg, 5 mg o 10 mg metotreksata en 1 pastilla.

El preparado con la acción antioncótica, citostática e inmunodepresiva.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Ingibiruet digidrofolatreduktazu (DGF), que transforma digidrofolievuyu el ácido en tetragidrofolievuyu, que es el donador de los grupos monocarbónicos en la síntesis purinovyh de los nucleótidos y timidilata, los ADN, necesarios para la síntesis. Además, en la jaula metotreksat se somete poliglutaminirovaniyu con la formación metabolitov, que ejercen la influencia inhibidora no sólo en DGF, sino también a otros folatzavisimye los fermentos, incluyendo timidilatsintetazu, 5-аминоимидазоë4-карбоксамидорибонуклеотид (AIKAR) la transamilasis.

Aplasta la síntesis y reparatsiyu el ADN, celular mitoz, influye al mínimo grado sobre la síntesis RNK y el proteína. Posee el carácter específico S-de fase, es activo respecto a las telas con alto proliferativnoy por la actividad de las jaulas, frena el crecimiento de los neoplasmas malignos. Son más sensibles las jaulas activamente que comparten de los hinchazones, también la médula, el embrión, las membranas mucosas de la cavidad bucal, el intestino, la vejiga.

Ejerce la influencia citotóxica, posee teratogennymi las propiedades.

En las investigaciones a la cancerogenicidad es descubierto que metotreksat llama los daños cromosómicos de las jaulas somáticas de los animales y las jaulas de la médula de la persona, pero esto no ha permitido hacer las conclusiones definitivas sobre la cancerogenicidad del preparado.

Es mostrada la eficiencia metotreksata al tratamiento de la asma bronquial (steroidzavisimoy), a la enfermedad la Corona, las colitis crónicas ulcerosas, gribovidnogo mikoza (las fases avanzadas), el síndrome de Reytera, retikulyarnoy eritrodermii (el síndrome de Sezari), psoriaticheskogo de la artritis, yuvenilnogo revmatoidnogo de la artritis, para la prevención de las reacciones «el injerto contra el amo».

Farmakodinamika. Después de la recepción dentro en la dosis de 30 mg/m2 más abajo rápidamente y se absorbe por completo de ZHKT (la bioaccesibilidad cerca de 60 %). A los niños con la leucocitemia el índice de la absorción se conmueve de 23 hasta 95 %. La absorción baja considerablemente al exceso de la dosis de 80 mg/m2 (probablemente por el efecto de la saturación). Cmax es alcanzado en 1–2 h a peroralnom y a través de 30-60 minas a v/m la introducción. La recepción con la comida disminuye el tiempo necesario para el logro Сmax, aproximadamente a 30 minas, pero el nivel de la absorción y la bioaccesibilidad no se cambian.

Después de v/v las introducciones se distribuye rápidamente dentro de los límites del volumen equivalente al volumen total de los líquidos del organismo. El volumen inicial de la distribución — 0,18 l/kg (18 % de la masa del cuerpo), el volumen equiponderante de la distribución compone 0,4–0,8 l/kg (40–80 % de la masa del cuerpo).

50–60 % que circula en el lecho vascular metotreksata son vinculados a los proteínas (principalmente con la albumina).

A través de GEB a la recepción dentro o parenteralno pasa solamente en el grado limitado (dozozavisimo); después de intratekalnogo las introducciones en las cantidades considerables obra en la hemorragia de sistema. sekretiruetsya en la leche materna, pasa a través de la placenta (presta teratogennoe la acción al fruto).

metaboliziruetsya en las jaulas del hígado y otras jaulas con la formación poliglutamatov (los inhibidores DGF y timidilatsintetazy), que pueden ser convertidos en metotreksat bajo la influencia de las hidrolasas. Parcialmente metaboliziruetsya por la microflora intestinal (después de la recepción dentro). La cantidad insignificante poliglutaminirovannyh de las derivadas se tiene en las telas el tiempo largo. El tiempo de la retención y la duración de la acción de estos activo metabolitov depende del tipo de las jaulas, la tela y el tipo del hinchazón. Poco metaboliziruetsya (a la recepción de las dosis regulares) hasta 7-gidroksimetotreksata (la solubilidad en el agua en 3–5 veces más abajo, que a metotreksata). La acumulación de esto metabolita pasa a la recepción de las altas dosis metotreksata, fijado para el tratamiento del osteosarcoma.

Final T1/2  dozozavisimyy compone 3–10 h a la introducción las 8–15 h bajas y — las altas dosis metotreksata. 80–90 % v/v de la dosis introducida desaparecen por los riñones en el tipo no cambiado por medio de klubochkovoy las filtraciones y activo kanaltsevoy las secreciones durante 24 h, y menos 10 % — con la hiel. El claro metotreksata varía ampliamente, baja a las altas dosis.

La deducción del preparado a los enfermos con la ascitis expresada o la transpiración en plevralnuyu el líquido despacio.

Las indicaciones:

Horionkartsinoma matki, agudo limfoleykoz, el hinchazón TSNS (leykemoidnaya la infiltración de las meninges), el cáncer de la mama, el cáncer de la cabeza y el cuello, el cáncer fácil, la vejiga, el estómago; la enfermedad de Hodzhkina, nehodzhkinskaya el linfoma, retinoblastoma, el osteosarcoma, el sarcoma de Yuinga, el sarcoma de las telas suaves; refrakternyy la psoriasis (solamente al diagnóstico establecido en caso de la resistencia a otros tipos de la terapia), revmatoidnyy la artritis.

El modo de la aplicación y la dosis:

Dentro, parenteralno (v/m, v/v, vnutriarterialno, intratekalno), depende de las indicaciones.

La dosis individualizan depende del tipo del hinchazón, la fase de la enfermedad, la eficiencia de la terapia, perenosimosti.

Las dosis aplicadas en concordancia con los esquemas del tratamiento dividen en las dosis regulares (bajas) (la dosis sencilla más abajo de 100 mg/m2), medios (la dosis sencilla de 100-1000 mg/m2) y alto (la dosis sencilla es más alta 1000 mg/m2).

La terapia por las dosis regulares (sin cubrimiento del calcio folinatom): v/v 15–20 mg/m2 de 2 veces por semana o 30–50 mg/m2 es una sola vez por semana, o v/m, v/v 15 mg/m2 en el día de 5 días con la repetición a través de 2–3 ned.

La terapia por las dosis medias: v/v 50–150 mg/m2 (sin cubrimiento del calcio folinatom) con la repetición a través de 2–3 ned o 240 mg/m2 (v/v infuziya más de 24 h al amparo del calcio folinata) c por la repetición en 4–7 días; o 500–1000 mg/m2 (v/v infuziya más de 36-42 h al amparo del calcio folinata) con la repetición a través de 2–3 ned.

La terapia por las altas dosis (al amparo del calcio folinata): 1000–1200 mg/m2 (v/v infuziya 1–6) con la repetición a través de 1–3 ned (exige el monitoring del nivel metotreksata en el suero de la sangre).

Intratekalno 0,2–0,5 mg/kg de la masa del cuerpo o 8–12 mg/m2 todos 2–3 días. La dosis máxima para intratekalnogo las introducciones — 15 mg/m2. Después de la reducción de los síntomas los intervalos entre los cursos de la terapia componen la semana, luego — el mes, no se normalizan los índices del líquido cerebrospinal. Profiláctico intratekalnye las introducciones son mostradas cada uno 6–8 ned.

En los casos pesados generalizovannogo rezistentnogo de la psoriasis, incluyendo psoriatichesky la artritis y otros autoimmunnye las enfermedades, parenteralno 10–50 mg metotreksata con el intervalo semanal. A rezistentnom revmatoidnom la artritis — v/m 5–15 mg una vez a la semana, la dosis máxima por semana — 25 mg.

Dentro (ante la comida). La dosis habitualmente inicial — 2,5–5 mg, más la dosis aumentan poco a poco hasta 7,5–25 mg por semana, la dosis semanal — 10–25 mg, la dosis máxima sumaria — 25 mg por semana. Habitualmente 2,5 mg metotreksata aceptan 3 veces por semana con el intervalo de 12 horas y con la interrupción por semana (el lunes — la mañana y la tarde, el martes — la mañana, más — la interrupción hasta lunes siguiente).

Los rasgos de la aplicación:

La aplicación al embarazo y la mamada. Es contraindicado al embarazo (puede llamar la pérdida del fruto o hacerse la causa de las deformidades connaturales). La categoría de la acción al fruto por FDA — X. Para el período de tratamiento debe cesar la alimentación de pecho.

Aplican bajo el control escrupuloso médico. La revelación oportuna de los síntomas de la intoxicación tiene que controlar el estado de la sangre periférica (la cantidad de los leucocitos y trombotsitov: primero un día sí y otro no, luego cada 3–5 días durante el primer mes, más 1 vez en 7–10дней, durante la remisión — 1 vez en 1–2 ned), la actividad de hígado transaminaz, la función de los riñones, pasar periódicamente rentgenoskopiyu de los órganos del tórax. La terapia metotreksatom cesan, si el número de los linfocitos en la sangre compone menos 1,5·10 9/л, la cantidad neytrofilov — menos 0,2·10 9/л, la cantidad trombotsitov menos 75·10 9/л.

El aumento del nivel de la creatinina a 50 % y un contenido más inicial exige la medida repetida del claro de la creatinina. El acrecentamiento del nivel de la bilirrubina exige intenso dezintoksikatsionnoy la terapia. La investigación de la hematopoyesis medular se recomienda pasar al tratamiento, 1 vez durante el tratamiento y después de terminar el curso.

El nivel metotreksata en el plasma determinan en seguida después de la terminación infuzii, también en 24 48 y 72 h, (para la revelación de los indicios de la intoxicación, que cortan por la introducción del calcio folinata).

Durante el tratamiento en las altas dosis subidas y es necesario seguir por rn de la orina (la reacción debe ser alcalina en el día de la introducción y en 2–3 días ulteriores). Para esto v/v (kapelno) introducen la mezcla de 40 ml de 4,2 % de la solución del sodio del hidrocarbonato y 400–800 ml de la solución isotónica del sodio del cloruro en vísperas, en el día del tratamiento y en 2–3 días ulteriores. El tratamiento metotreksatom en las altas dosis subidas y combinan con la hidratación intensiva (до2 lzhidkosti en el día).

Sigue prestar la atención especial a los casos del descenso de la función hematopoyética de la médula, llamado por la aplicación de la actinoterapia, la quimioterapia o la aplicación larga de algunos preparados (sulfanilamidy, las derivadas de la amidopirina, hloramfenikol, indometatsin). En tales casos se empeora habitualmente el estado general que presenta el peligro más grande para los enfermos joven y la edad avanzada.

Al desarrollo de la diarrea y la estomatitis ulcerosa es necesario interrumpir la terapia metotreksatom, en caso contrario esto puede llevar al desarrollo hemorrágico enterita.

A la aparición de los indicios pulmonalnoy de la toxicidad (especialmente se recomienda cesar la tos seca sin expectoración) el tratamiento metotreksatom por el riesgo, probablemente, la acción irreversible tóxica en fácil. Con la precaución fijan el enfermo con la función violada del hígado y/o los riñones (las dosis bajan).

Debe evitar la aplicación del alcohol y los preparados que poseen gepatotoksichnostyu, porque su uso al tratamiento metotreksatom aumenta el riesgo de la derrota del hígado; la estancia larga en el sol. Al tratamiento combinado debe aceptar cada preparado en el plazo fijado; a la dosis dejada pasar el preparado no aceptan, la dosis no doblan.

Durante el tratamiento no es recomendable la realización de la vacuna por las vacunas virulentas, debe evitar. Aplicar contacto con personas que han recibido la vacuna contra la poliomielitis, con infecciones enfermo bacterial las vacunas vivas virulentas a enfermo de la leucosis en la fase de la remisión no debe por lo menos durante 3 mes después del último curso de la quimioterapia. Debe diferir la inmunización peroralnoy por la vacuna contra la poliomielitis de las personas que se encuentran en el contacto próximo con tal enfermo, especialmente los miembros de la familia.

La aparición de los indicios de la opresión de la función de la médula, las hemorragias insólitas o las hemorragias, negro degteobraznogo de la silla, la sangre en la orina o kale o las manchas-punteadas rojas en la piel exige la consulta inmediata del médico.

Observar la precaución para evitar las cortaduras casuales por los objetos agudos (la cuchilla de afeitar, las tijeras), evitar las ocupaciones por los deportes de contacto u otras situaciones, a que son posibles la hemorragia o las lesiones.

La presencia de la ascitis, plevralnyh de los exudados, la transpiración en el campo de las heridas de operaciones contribuye a la acumulación metotreksata en las telas y el reforzamiento de su acción que puede llevar a la intoxicación del organismo.

Debe en la medida de lo posible acabar las intervenciones estomatológicas antes del comienzo de la terapia o aplazar antes de la normalización del cuadro de la sangre (es posible el aumento del riesgo de las infecciones microbianas, la demora de los procesos de la cicatrización, la hemofilia de las encías). Durante el tratamiento observar la precaución al uso de los cepillos de dientes, los hilos o los mondadientes.

A los enfermos con que se ha desarrollado como resultado de la aplicación metotreksata trombotsitopeniey se recomienda observar las medidas especiales de la prevención (la restricción de la frecuencia venopunktsy, la renuncia de v/m de las inyecciones, la realización de las análisis de orina, kala y los secretos a la sangre escondida; la prevención de las cerraduras, la renuncia del uso del ácido acetilsalicílico etc.), a la leucopenia — seguir escrupulosamente el desarrollo de las infecciones. A los enfermos con neytropeniey a la subida de la temperatura es necesario comenzar la aplicación de los antibióticos empíricamente.

Las instrucciones especiales. Metotreksat para las inyecciones en el tipo liofilizirovannogo de los polvos en relación a la presencia del conservante no es útil para intratekalnogo las introducciones.

Debe evitar la concepción durante el tratamiento metotreksatom y después de él (los hombres — 3 mes después del tratamiento, las mujeres — no menos uno ovulyatsionnogo del ciclo). Después de la realización del curso del tratamiento metotreksatom se recomienda la aplicación del calcio folinata para la reducción de los efectos tóxicos de las altas dosis del preparado.

Debe observar las reglas necesarias del uso y la destrucción del preparado.

Los efectos secundarios:

Por parte del sistema nervioso y los órganos de los sentimientos: la encefalopatía (especialmente a la introducción de las dosis plurales intratekalno, también a los enfermos después de la irradiación del cerebro), el vértigo, el dolor de cabeza, la infracción de la vista, la somnolencia, la afasia, el dolor en el campo de la espalda, rigidnost de los músculos del cuarto trasero del cuello, el calambre, la parálisis, la hemiparesis; en algunos casos — la fatiga, la debilidad, la confusión de la conciencia, la ataxia, tremor, la irritabilidad, la coma; la conjuntivitis, el lagrimeo sobrante, la catarata, la fotofobia, la ceguedad cortical (a las altas dosis).

Por parte del sistema cardiovascular (la hematopoyesis, la hemostasia): la anemia, la leucopenia, trombotsitopeniya, neytropeniya, la linfopenia (especialmente los T-linfocitos), gipogammaglobulinemiya, la hemorragia, septitsemiya a consecuencia de la leucopenia; raramente — la pericarditis, ekssudativnyy la pericarditis, la hipotensión, tromboembolicheskie los cambios (la trombosis arterial, la trombosis cerebral, la trombosis de las venas profundas, la trombosis de la vena renal, la tromboflebitis, neumónico emboliya).

Por parte del sistema respiratorio: raramente — intersticial pnevmonit, la fibrosis fácil, la agudización de las infecciones neumónicas.

Por parte de los órganos ZHKT: la gingivitis, la faringitis, la estomatitis ulcerosa, la anorexia, la náusea, el vómito, la diarrea, la deglución dificultada, la melena, la ulceración de la membrana mucosa ZHKT, la hemorragia gastrointestinal, enterit, la derrota del hígado, la fibrosis y la cirrosis del hígado (la probabilidad es subida a los enfermos que reciben la terapia continua o larga).

Por parte del sistema urogenital: la cistitis, nefropatiya, la azotemia, la hematuria, giperurikemiya o expresado nefropatiya, la dismenorrea, inestable oligospermiya, la infracción del proceso oogeneza y spermatogeneza, fetalnye los defectos.

Por parte de las epidermis: el eritema de la piel, el picor, la caída de los cabello (raramente), la fotosensibilización, ekhimoz, anguiliforme vysypanie, la furunculosis, la peladura, de - o la hiperpigmentación de la piel, la formación voldyrey, follikulit, teleangiektaziya, tóxico epidermalnyy nekroliz, el síndrome de Stivensa — Dzhonsona.

Las reacciones alérgicas: la fiebre, el escalofrío, la eflorescencia, la mariposa de la ortiga, la anafilaxia.

Otros: immunosupressiya, es raro — la infección oportunista (bacterial, virulento, de hongos, protozoynaya), la osteoporosis, vaskulit.

La interacción con otros medios medicinales:

A la acción intensiva y prolongada metotreksata, que lleva a la intoxicación, le contribuye la aplicación NPVS simultánea, barbituratov, sulfanilamidov, kortikosteroidov, tetratsiklinov, trimetoprima, hloramfenikola, paraaminobenzoynoy y paraaminogippurovoy de los ácidos, probenetsida. El ácido fólico y sus derivadas bajan la eficiencia.

Refuerza la acción de los anticoagulantes indirectos (las derivadas kumarina o indandiona) y sube el riesgo de las hemorragias.

Los preparados del grupo penitsillina bajan el claro renal metotreksata.

A la aplicación simultánea metotreksata y asparaginazy es posible el bloqueo de la acción metotreksata.

neomitsin puede bajar (para uso interno) la absorción metotreksata (para uso interno).

Los preparados que llaman los cambios patalógicos de la sangre, refuerzan la leucopenia y/o trombotsitopeniyu, si estos preparados prestan mismo, tanto como metotreksat, la acción respecto a la función de la médula.

Otros preparados que llaman la opresión de la función de la médula, o la actinoterapia elevan a una potencia el efecto y es aditivo oprimen la función de la médula.

Es posible sinergichesky el efecto citotóxico con tsitarabinom durante el uso simultáneo.

A la aplicación simultánea metotreksata (intratekalno) con atsiklovirom (parenteralno) son posibles las infracciones neurológicas.

En la combinación con las vacunas vivas virulentas puede llamar la intensificación del proceso replikatsii del virus vacunal, el reforzamiento del efecto secundario de la vacuna y el descenso de la fabricación de los anticuerpos en respuesta a la introducción como vivo, e inaktivirovannyh de las vacunas.

Las contraindicaciones:

La hipersensibilidad, la inmunodeficiencia, la anemia (incluido hipo- y aplástico), la leucopenia, trombotsitopeniya, la leucosis con el síndrome hemorrágico, la insuficiencia de hígado o renal.

Las restricciones a la aplicación. Las enfermedades infecciosas, la úlcera de la cavidad bucal y ZHKT, las operaciones llevadas recientemente, la gota o renal konkrementy en la anamnesia (el riesgo giperurikemii), la edad de edad avanzada e infantil.

La sobredosis:

Los síntomas: los síntomas específicos faltan.

El tratamiento: la introducción inmediata del calcio folinata para la neutralización mielotoksicheskogo las acciones metotreksata (dentro, v/m o v/v). La dosis del calcio folinata debe por lo menos ser igual a la dosis metotreksata, es necesario introducirla durante la primera hora; las dosis ulteriores introducen según la necesidad. Aumentan la hidratación del organismo, pasan la alcalinización de la orina para evitar la caída en el depósito del preparado y ello metabolitov en las vías urinarias.

Las condiciones del almacenaje:

Guardar con temperatura 15-25 °C, en seco, protegido de luz y el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez 3 años. No emplear después de la expiración del plazo de la validez indicado en el embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Las pastillas de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg, por 20 pastillas en cada uno blistere, por uno, dos o tres blistera junto con la instrucción de la aplicación en el embalaje de cartón.