Boramilany FS

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 3,5 mg bortezomiba en forma de tridimensional boroksina (en el recuento en bortezomib en forma la monomedida).

Las sustancias vspomgatelnye: D-mannitol.

El disolvente: el sodio el cloruro, la solución para las inyecciones 0,9 %.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Bortezomib es un inhibidor convertible de la actividad himotripsin-semejante 26S-proteasomy de las jaulas de los mamíferos. Proteasoma representa un gran complejo albuminado, que parte los proteínas, kon'yugirovannye con ubikvitinom. La vía Ubikvitin-proteasomnyy juega el papel clave en la regulación de la concentración intracelular de algunos proteínas y apoya, así, la homeóstasis intracelular. El aplastamiento de la actividad 26S-proteasomy previene selectivo proteoliz que puede influir sobre muchas cascadas de las reacciones de la transmisión de la señal en la jaula. La infracción del mecanismo del mantenimiento de la homeóstasis puede conducir a la muerte las jaulas. En muchos modelos experimentales in vivo bortezomib llama la demora del crecimiento del hinchazón, incluso plural mielomu.

En los experimentos in vitro, ex vivo y sobre los modelos animales bortezomib refuerza differentsirovku y la actividad osteoblastov e ingibiruet la función osteoklastov. Estos efectos se observaban a los pacientes con plural mielomoy con los focos plurales osteoliza, que reciben la terapia bortezomibom.

Farmakokinetika. La absorción. A intravenoso struynom la introducción bortezomiba en las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2 a los pacientes con plural mielomoy las concentraciones máximas (Сmax) bortezomiba en el plasma componen conforme a 57 ng/ml y 112 ng/ml. A la introducción ulterior del preparado las concentraciones máximas en el plasma de la sangre se encuentran en los límites de 67-106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m2 y 89-120 ng/ml - para la dosis de 1,3 mg/m2. La concentración máxima (Сmax) bortezomiba después de la introducción hipodérmica (20,2 ng/ml) más abajo, que después de la introducción intravenosa (223 ng/ml). A la introducción en la dosis de 1,3 mg/m2 subcutáneamente e intravenosamente la influencia general de sistema después de la introducción repetida en la misma dosis (AUClast) les es equivalente a los pacientes con plural mielomoy para las dos vías.

La distribución. Después de la introducción una sola vez o repetida en las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2 el volumen medio de la distribución bortezomiba a los pacientes con plural mielomoy compone 1659-3294 l (489-1884 l/m2). Esto permite suponer que bortezomib se distribuye es intenso en las telas periféricas. A las concentraciones bortezomiba 100-1000 ng/ml la atadura del preparado con los proteínas del plasma de la sangre compone por término medio 83 %.

El metabolismo. En las condiciones in vitro el metabolismo bortezomiba se realiza principalmente por los isofermentos del citocromo Р450 - CYP3А4, CYP2С19 y CYP1А2. La participación de los isofermentos CYP2D6 y CYP2С9 en el metabolismo bortezomiba es insignificante.

La vía básica del metabolismo es otscheplenie de los átomos del bosque con la formación de dos metabolitov, que en lo sucesivo gidroksiliruyutsya con la formación de algunos otros metabolitov. metabolity bortezomiba no ingibiruyut 26S-proteasomu.

La deducción. El período medio de la semideducción bortezomiba a la introducción repetida compone    40-193 horas. El preparado desaparece más rápidamente después de la introducción de la primera dosis en comparación con las introducciones ulteriores. Después de la primera introducción en las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2 el claro medio general compone respectivamente 102 l/ch y 112 l/ch, y después de las introducciones ulteriores - respectivamente 15-32 l/ch. Las vías de la deducción bortezomiba a la persona no eran estudiadas. El impacto del suelo, la edad y la raza en farmakokinetiku bortezomiba no era estudiado.
 
Farmakokinetika a los pacientes con las infracciones de las funciones del hígado y los riñones. Las infracciones fáciles de la función del hígado no influyen en farmakokinetiku bortezomiba. A los pacientes con las infracciones de la función del hígado del grado medio y pesado se observan 60 % el aumento AUC (el área bajo la curva «la concentración – el tiempo») bortezomiba en comparación con los pacientes con la función normal del hígado. Para los pacientes con las infracciones de la función del hígado del grado medio y pesado se recomienda la reducción de la dosis inicial bortezomiba y la observación dinámica.

Farmakokinetika bortezomiba en las dosis de 0,7-1,3 mg/m2 intravenosamente dos veces por semana a los enfermos con las infracciones fáciles, medias y pesadas de la función de los riñones, incluso los pacientes que se encuentran sobre la dialisis, es comparativa con farmakokinetikoy del preparado a los enfermos a la función normal de los riñones.

Las indicaciones:

• Plural mieloma.
• El linfoma mantiynokletochnaya a los enfermos antes que han recibido por lo menos 1 línea de la terapia.

El modo de la aplicación y la dosis:

El preparado de Boramilany FS es mostrado solamente para la introducción intravenosa e hipodérmica. A la introducción intravenosa la concentración de la solución debe componer 1 mg/ml. A la introducción hipodérmica la concentración de la solución debe componer 2,5 mg/ml. La concentración de la solución debe ajustar las cuentas muy escrupulosamente en relación a la distinción de las concentraciones de la solución para la introducción intravenosa y la solución para la introducción hipodérmica.

La monoterapia. Boramilany FS introducen intravenosamente struyno durante 3-5 segundos o subcutáneamente. La dosis recomendada inicial bortezomiba compone 1,3 mg/m2 del área de superficie del cuerpo dos veces por semana durante 2 semanas (los días 1, 4, 8 y 11), con la interrupción ulterior de 10 días (los días 12-21). El ciclo del tratamiento compone 21 día. Entre la introducción de las dosis consecutivas del preparado de Boramilany FS debe pasar no menos 72 horas.

Se recomienda estimar el grado de la respuesta clínica después de la realización de 3 y 5 ciclos del tratamiento. En caso del logro de la respuesta completa clínica se recomienda la realización de 2 ciclos adicionales del tratamiento.

A la duración del tratamiento más de 8 ciclos de Boramilany FS son posibles aplicar por el esquema estandartizado o por el esquema de la terapia que apoya - semanalmente durante 4 semanas (los días 1, 8, 15, 22) con el período ulterior de 13 días del descanso (los días 23-35). A los pacientes, cerca de que la monoterapia por el preparado de Boramilany FS no ha mostrado la respuesta clínica (la progresión o la estabilización de la enfermedad después de 2 y 4 ciclos respectivamente), puede ser fijada la combinación del preparado de Boramilany FS con las altas dosis deksametazona. En este caso con cada dosis del preparado de Boramilany FS es fijado peroralno 40 mg deksametazona: 20 mg en el día de la introducción del preparado de Boramilany FS y 20 mg en el día siguiente después de la introducción del preparado de Boramilany FS. La recepción deksametazona hacen en 1 2 4 5 8 9 11 y 12 día, son sumarios 160 mg en 3 semanas.

Las recomendaciones de la corrección de la dosis y el régimen de la introducción del preparado de Boramilany FS. Al desarrollo de la toxicidad hematológica del 4 grado o cualquier efecto no hematológico tóxico del 3 grado, a la excepción neyropatii, debe detener el tratamiento por el preparado de Boramilany FS. Después de la desaparición de los síntomas de la toxicidad se puede recomenzar el tratamiento por el preparado de Boramilany FS en la dosis bajada a 25 % (la dosis de 1,3 mg/m2 bajan hasta 1,0 mg/m2, la dosis de 1,0 mg/m2 bajan hasta 0,7 mg/m2). Si los síntomas de la toxicidad no desaparecen o aparecen de nuevo a la dosis mínima, debe examinar la posibilidad de la anulación del preparado de Boramilany FS, si solamente la utilidad de su aplicación no supera claramente el riesgo.

A la aparición vinculado a la aplicación del preparado de Boramilany FS neyropaticheskoy los dolores y/o periférico sensorial neyropatii cambian la dosis del preparado en concordancia con la tabla 1. A los enfermos con pesado neyropatiey en la anamnesia de Boramilany FS es posible aplicar solamente después de la apreciación escrupulosa de la correlación el riesgo/utilidad.

La tabla 1. El cambio recomendado de la dosis al desarrollo de Boramilany FS, llamado por el preparado, neyropaticheskoy los dolores y/o periférico sensorial o motor neyropatii.

El peso periférico neyropatii	El cambio de la dosis y la frecuencia de la introducción
1 grado (paresteziya y/o el apagamiento De los reflejos) sin dolor o la pérdida de la función	La dosis y el régimen de la introducción no exigen Las correcciones
1 grado con el dolor o 2 grado (La infracción de la función, pero no la actividad cotidiana)	Bajar la dosis hasta 1,0 mg/m2
2 grado con el dolor o 3 grado (La infracción de la actividad cotidiana)	Detener la aplicación del preparado Boramilany FS antes de la desaparición De los síntomas de la toxicidad. Después de esto Recomenzar el tratamiento, habiendo bajado la dosis Del preparado de Boramilany FS hasta 0,7 mg/m2 y habiendo reducido la frecuencia de la introducción hasta 1 vez por semana
4 grado (sensorial neyropatiya, Que lleva a la invalidez o Motor neyropatiya, que amenaza Las vidas o que lleva a la parálisis)	Cesar la aplicación del preparado Boramilany FS

Los pacientes con las infracciones de la función de los riñones. El grado de la infracción de la función de los riñones no influye en farmakokinetiku del preparado de BoramilanyFS. Por eso para los enfermos con la insuficiencia renal la corrección de la dosis no es necesario. Boramilany FS debe introducir después de la realización de la dialisis, puesto que la dialisis puede bajar la concentración del preparado en la sangre.

Los pacientes con las infracciones de la función del hígado. A los pacientes con las infracciones de la función del hígado del grado fácil no es necesario los cambios de la dosis inicial. Debe fijar la dosis recomendada. Los pacientes con las infracciones de la función del hígado del grado medio y pesado deben fijar Boramilany FS en la dosis reducida (la tabla 2). 

La tabla 2. Los cambios recomendados de la dosis inicial del preparado de Boramilany FS a los pacientes con las infracciones de la función del hígado.

El grado del peso de las infracciones de la función del hígado	La concentración de la bilirrubina	La actividad АСТ*	El cambio de la dosis inicial
Fácil	≤ 1,0 h VGN	> VGN **	No es necesario
	> 1,0 h - 1,5 h VGN	Cualquiera	No es necesario
Media	> 1,5 h – 3 h VGN	Cualquiera	Es necesario fijar Boramilany FS en la dosis reducida de 0,7 mg/m2 durante el primer ciclo. Debe examinar la posibilidad del aumento de la dosis hasta 1,0 mg/m2 o ulterior La reducción hasta 0,5 mg/m2 en los ciclos ulteriores depende de perenosimosti Por el paciente.
Pesado	> 3 h VGN	Cualquiera

*АСТ – aspartataminotransferaza; ** VGN – la frontera superior de la norma.

La terapia combinada. La dosis recomendada. Boramilany FS introducen intravenosamente struyno durante 3-5 segundos o subcutáneamente en las combinaciones con melfalanom y prednizonom, aceptado dentro. Pasan nueve ciclos de 6 semanas, como mostrado en la tabla 3. En los ciclos de 1-4 Boramilany FS aplican 2 veces por semana (los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32), y en los ciclos 5-9 - una vez a la semana (los días 1, 8, 22 y 29).

La tabla 3. El esquema recomendado dozirovaniya del preparado de Boramilany FS aplicado en la combinación con melfalanom y prednizonom a los enfermos con antes no lechennoy plural mielomoy.

Boramilany FS 2 veces por semana (los ciclos 1-4)

1 ned.	2 ned.	3 ned.	4 ned.	5 ned.	6 ned.
Boramilany FS (1,3 mg/m2)
El 1 día El 4 día	El 8 día 11 día	El período del descanso	El 22 día El 25 día	El 29 día El 32 día	El período del descanso
Melfalan (9 mg/m2) + prednizon (60 mg/m2)
El 1 día El 2 día El 3 día El 4 día	-	El período del descanso	-	-	El período del descanso
Boramilany FS una vez a la semana (los ciclos 5-9)
1 ned.	2 ned.	3 ned.	4 ned.	5 ned.	6 ned.
Boramilany FS (1,3 mg/m2)
El 1 día	El 8 día	El período del descanso	El 22 día	El 29 día	El período del descanso
Melfalan (9 mg/m2) + prednizon (60 mg/m2)
El 1 día El 2 día El 3 día El 4 día	-	El período del descanso	-	-	El período del descanso

Las recomendaciones de la corrección de la dosis a la terapia combinada. La corrección de la dosis y el esquema del tratamiento a la aplicación del preparado de Boramilany FS junto con melfalanom y prednizonom

Ante el comienzo del nuevo ciclo del tratamiento:
- El contenido trombotsitov debe ser> 70* 109/l;
- El contenido absoluto neytrofilov (ASN) debe ser> 1,0 * 109/l;
- нeгематологическая La toxicidad debe bajar hasta 1 grado o hasta el nivel inicial.

La tabla 4. La corrección de la dosis a los ciclos ulteriores del tratamiento

La toxicidad	La corrección o la demora de la dosis
La toxicidad hematológica en el curso Del ciclo anterior:
Largo neytropeniya o trombotsitopeniya 4 grados, o trombotsitopeniya con la hemorragia	En el ciclo siguiente la dosis melfalana Debe reducir a 25 %
El contenido trombotsitov ≤ 30 * 109/l o ASN ≤ 0,75* 109/l en el día de la introducción del preparado de Boramilany FS (excepto el 1 día)	Aplazar la introducción del preparado Boramilany FS
Algunas demoras de la introducción del preparado de Boramilany FS en un ciclo (> 3 veces a la introducción 2 veces por semana o ≥ 2 veces a la introducción una vez a la semana)	La dosis del preparado de Boramilany FS bajan a 1 escalón (con 1,3 mg/m2 hasta 1,0 mg/m2; con 1,0 mg/m2 hasta 0,7 mg/m2)
Heгематологическая la toxicidad> 3 Los grados:	La aplicación del preparado de Boramilany FS Aplazan antes del descenso De la toxicidad no hematológica hasta 1 Los grados o hasta el nivel inicial. Después de esto el tratamiento por el preparado Boramilany FS es posible recomenzar en la dosis bajada a 1 escalón (con 1,3 mg/m2 hasta 1,0 mg/m2; con 1,0 mg/m2 hasta 0,7 mg/m2). Al desarrollo neyropaticheskoy los dolores y/o periférico neyropatii, vinculado a la aplicación del preparado de Boramilany FS, aplazan la introducción de la dosis siguiente y/o corrigen la dosis, como es descrito más arriba en la tabla 1.

La información adicional sobre melfalane y prednizone es llevada en las instrucciones de la aplicación médica de estos preparados.

El modo de la aplicación. Boramilany FS es el preparado antioncótico. A la preparación y el recurso con el preparado debe manifestar la precaución. Debe cumplir las reglas correspondientes de la asepsia. Se Recomienda usar los guantes y otra ropa protectora para la prevención del contacto con la piel.

El preparado no es posible mezclar con otros medios medicinales, a excepción de 0,9 % de la solución del sodio del cloruro.

La preparación de la solución para la introducción intravenosa. El contenido del frasco disuelven en 3,5 ml de 0,9 % de la solución del sodio del cloruro. La concentración de la solución preparada para la introducción intravenosa debe componer 1mg/ml. La solución preparada debe ser transparente e incoloro. Al descubrimiento de las inclusiones mecánicas o el cambio del color no es posible usar la solución preparada.

La solución recibida introducen por medio de intravenoso bolyusnoy las inyecciones durante 3-5 segundos a través del catéter periférico o central venoso, que luego lavan 0,9 % por la solución del sodio del cloruro para las inyecciones.

La preparación de la solución para la introducción hipodérmica. El contenido del frasco disuelven en 1,4 ml de 0,9 % de la solución del sodio del cloruro. La concentración de la solución preparada para la introducción hipodérmica debe componer 2,5 mg/ml.

La solución preparada debe ser transparente e incoloro. Al descubrimiento de las inclusiones mecánicas o el cambio del color no es posible usar la solución preparada. La solución recibida introducen subcutáneamente en la esfera de la cadera (izquierdo o derecho) o en la región abdominal (a la izquierda o a la derecha). Es necesario constantemente cambiar el lugar de la introducción del preparado.

Cada inyección ulterior debe ser introducida a la distancia no menos 2,5 cm del lugar de la inyección anterior. No es posible introducir el preparado en las esferas sensibles, las esferas estropeadas (la rubefacción, los cardenales), en las esferas, donde la introducción de la aguja es dificultada.

Durante el surgimiento de las reacciones locales en el campo de la introducción hipodérmica del preparado es posible usar menos de solución concentrada del preparado para la introducción hipodérmica – (1 mg/ml en vez de 2,5 mg/ml) o pasar a la introducción intravenosa del preparado de Boramilany FS.

Los rasgos de la aplicación:

La aplicación al embarazo y durante la alimentación de pecho. La aplicación bortezomiba durante el embarazo es contraindicada. A la necesidad de la aplicación del preparado durante la lactación debe cesar la alimentación de pecho.

Debe pasar el tratamiento por el preparado de Boramilany FS solamente bajo la observación del médico que tiene la experiencia de la aplicación de la quimioterapia antioncótica.

El medicamento de Boramilany FS es destinado solamente a la introducción intravenosa e hipodérmica. A la introducción involuntaria bortezomiba intratekalno eran fijados los casos de la muerte. El preparado de Boramilany FS no es posible introducir intratektalno. Antes de comenzar y durante cada ciclo de la terapia es necesario pasar la análisis de sangre completa con el cálculo de la fórmula leucocitaria y el contenido trombotsitov.

Trombotsitopeniya. Más a menudo a la terapia bortezomibom se observa pasajero trombotsitopeniya, además el número menor trombotsitov se observa habitualmente para 11 día del ciclo. La periodicidad tsiklovaya de la reducción y el aumento de la cantidad trombotsitov se observaba a lo largo de todos 8 ciclos a la aplicación del preparado 2 veces por semana no hay, así, datos que confirman crecientes trombotsitopeniyu. Al descenso de la cantidad trombotsitov <25 * debe detener 109/l la terapia por el preparado de Boramilany FS.

A la reconstitución de la cantidad trombotsitov debe continuar el tratamiento en las dosis reducidas con la comparación escrupulosa de la utilidad posible y el riesgo del tratamiento. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica es posible aplicar koloniestimuliruyuschie los factores, la transvasación trombotsitarnoy y la masa eritrocitaria.

Las infracciones Gastrointestinales. Con el fin de la prevención de la náusea y el vómito se recomienda la aplicación de los preparados antieméticos. Durante el surgimiento al paciente de la diarrea fijan protivodiareynye los medicamentos. Para la prevención o el tratamiento de la deshidratación los enfermos tienen que pasar regidratatsionnuyu la terapia y apoyar vodno-elektrolitnyy el equilibrio.

Periférico neyropatiya. Los pacientes deben encontrarse bajo la observación constante en relación a la posibilidad del surgimiento de los síntomas neyropatii (la sensación del quemazón, la hiperestesia, la hipoestesia, paresteziya, la sensación de la incomodidad, el dolor neuropático, la debilidad). La frecuencia del surgimiento neyropatii a la introducción hipodérmica del preparado bortezomiba más abajo, que a la introducción intravenosa. Durante el surgimiento neyropatii pasan la terapia que apoya. Habitualmente la frecuencia del desarrollo periférico neyropatii alcanza el máximo sobre 5 ciclo del tratamiento bortezomibom. A la aparición nuevo o el reforzamiento de los síntomas que hay periférico neyropatii puede ser necesario el descenso de la dosis y el cambio del régimen de la introducción del preparado de Boramilany FS.

A los enfermos con los calambres o la epilepsia en la anamnesia son descritos los casos infrecuentes del desarrollo de los calambres. Al tratamiento de los enfermos que tienen factores cualesquiera del riesgo del desarrollo de los calambres, es necesaria la precaución especial.

La hipotensión Ortostatichesky. La terapia bortezomibom se acompaña a menudo ortostaticheskoy de la hipotensión. En la mayoría de los casos es el peso débil o medio y se observa durante todo el tratamiento. Se notaba raramente la pérdida de corta duración de la conciencia. A los enfermos que tienen en la anamnesia los desmayos, diabético neyropatiyu, que reciben gipotenzivnye los preparados, también a los enfermos con la deshidratación en el fondo de la diarrea o el vómito, sigue observar la precaución. Debe instruir a los enfermos sobre la necesidad del recurso al médico en caso del vértigo, el sentimiento «la ligereza en la cabeza» o el desmayo. Al desarrollo ortostaticheskoy a la hipotensión se le recomiendan la hidratación, la introducción de los glucocorticoides y/o simpatomimetikov; en caso necesario debe bajar la dosis gipotenzivnyh de los preparados.

La insuficiencia cardíaca. A la aplicación bortezomiba es descrito el desarrollo o el reforzamiento de la insuficiencia cardíaca crónica que hay. Al desarrollo de la insuficiencia cardíaca puede predisp la demora del líquido. Los enfermos con los factores del riesgo o con las enfermedades del corazón en la anamnesia deben someterse a la observación escrupulosa.

La insuficiencia de hígado. Son descritos los casos del surgimiento de la insuficiencia aguda de hígado a los pacientes, que las terapias en el fondo bortezomibom al mismo tiempo aceptaban en calidad del tratamiento acompañante otros preparados. Tales indicios de las infracciones de la función del hígado, como el aumento de la actividad de los fermentos "de hígado", giperbilirubinemiya o la hepatitis, pasan habitualmente a la anulación del preparado. Los datos sobre el estado de estos pacientes después del reanudamiento de la terapia bortezomibom son limitados.

A los pacientes con los síntomas de la infracción de la función del hígado, debe fijar Boramilany FS en las dosis más bajas iniciales y pasar el monitoring con el fin del surgimiento de la toxicidad, porque bortezomib metaboliziruetsya por los fermentos "de hígado", y su concentración puede aumentarse a la infracción de la función del hígado del grado medio y pesado (cm. La sección «el Modo de la aplicación y la dosis»).

El síndrome trasero convertible leykoentsefalopatii. A los pacientes que reciben bortezomib, se notaba el síndrome trasero convertible leykoentsefalopatii - la infracción rara, convertible neurológica, que puede acompañarse de los calambres, el aumento de la presión arterial, el dolor de cabeza, la letargia, la confusión de la conciencia, la ceguedad otras infracciones visuales y neurológicas. Para la confirmación del diagnóstico es pasada la tomografía magnitno-resonante del cerebro. Al desarrollo del síndrome trasero convertible leykoentsefalopatii debe cesar la aplicación del preparado de Boramilany FS.

La seguridad del reanudamiento de la terapia por el preparado de Boramilany FS después de antes síndrome revelado trasero convertible leykoentsefalopatii es desconocida.

Reaktivatsiya del virus Herpes zoster. Debe examinar la posibilidad de la realización protivovirusnoy de la profiláctica a los pacientes que reciben la terapia el preparado Boramilany FS. A los pacientes que reciben la terapia bortezomibom, melfalanom y prednizonom, la frecuencia reaktivatsii del virus Herpes zoster era bolshey en comparación con los pacientes que reciben la terapia melfalanom y prednizonom (14 % y 4 % respectivamente). La realización protivovirusnoy de la profiláctica baja fidedignamente la frecuencia reaktivatsii del virus Herpes zoster.

Las infracciones de la función fácil. Rara vez a la aplicación bortezomiba se observan agudo difuso infiltrativnye las afecciones pulmonares de la etiología desconocida (pnevmonit, la neumonía intersticial, la infiltración neumónica, el síndrome de la insuficiencia aguda respiratoria). Algunos de estos estados han llevado al fallecimiento. En caso de la aparición de los síntomas del desajuste de la función fácil o la agravación ya los síntomas que hay es necesario en seguida pasar la diagnosis y fijar el tratamiento correspondiente.

El síndrome de la lisis del hinchazón. En relación al desarrollo posible giperurikemii, vinculado al síndrome de la lisis del hinchazón, los pacientes durante la terapia se recomienda determinar la concentración del ácido úrico y la creatinina en el suero de la sangre. Para la prevención giperurikemii se recomienda la bebida abundante, en caso necesario - el alopunirol y zaschelachivanie de la orina.

Otro. A la aplicación del preparado de Boramilany FS a los pacientes al mismo tiempo que aceptan peroralnye gipoglikemicheskie los preparados, debe escrupulosamente controlar el nivel de la glucosa en la sangre y en caso necesario pasar la corrección de la dosis gipoglikemicheskih de los preparados.

Durante el tratamiento bortezomibom cualquier de las parejas sexuales se recomienda usar los métodos seguros de la contracepción.

Al trabajo con el preparado de Boramilany FS debe observar las reglas de uso general del recurso con los preparados citotóxicos.

El impacto posible del medicamento a la capacidad de dirigir los medios de transporte, los mecanismos. Algunos efectos secundarios del preparado, tales como los vértigos, el desmayo, los desajustes visuales y otros fenómenos indeseables pueden negativamente influir sobre la capacidad de la conducción de un automóvil y la ejecución de los tipos potencialmente peligrosos de la actividad exigente la concentración subida la atención y la rapidez las reacciones ideomotores.

Es necesario advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición de los síntomas indicados durante el tratamiento por el preparado de Boramilany FS. Durante el surgimiento de estos síntomas a los pacientes se recomienda abstenerse de la conducción de un automóvil y la ejecución de los tipos potencialmente peligrosos de la actividad exigente la concentración subida la atención y la rapidez las reacciones ideomotores.

Los efectos secundarios:

Los índices de la seguridad bortezomiba a la aplicación en la monoterapia son semejantes a los índices correspondientes a la aplicación bortezomiba en la combinación con melfalanom y prednizonom.

Son más abajo enumerados los efectos secundarios indeseables, que eran apreciados como es probable o probablemente vinculado con la aplicación bortezomiba. Los efectos secundarios indeseables son agrupados por los órganos y la frecuencia de la aparición. La frecuencia determinaban como: muy a menudo (> 10 %), a menudo (1-10 %), infrecuentemente (0,1-1 %), son raros (0,01-0,1 %), es muy raro (<0,01 %), incluso los casos separados.

Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático: muy a menudo - trombotsitopeniya, la anemia, neytropeniya; a menudo - la leucopenia, la linfopenia; infrecuentemente - pantsitopeniya, febrilnaya neytropeniya, la anemia hemolítica, trombotsitopenicheskaya de la púrpura, limfadenopatiya; raramente - el síndrome disseminirovannogo del enrollamiento intravascular (el DVS-SÍNDROME); la frecuencia es desconocida - koagulopatiya, la leucocitosis.

Las infracciones por parte del corazón: a menudo - la parada del corazón, kardiogennyy el choque, el infarto del miocardo, la estenocardia, el desarrollo y la agudización de la insuficiencia cardíaca crónica, la hipocinesia de los ventrículos, el hinchazón fácil (incluido agudo), la parada sinusovogo del nudo, completo atrioventrikulyarnaya el bloqueo, la taquicardia (incluido sinusovaya y supraventrikulyarnaya), la arritmia, fibrillyatsiya de las aurículas, la sensación de los golpes del corazón; infrecuentemente - el temblor de las aurículas, la bradicardia, la estancación de la sangre en el círculo pequeño de la circulación de la sangre, la hipertensión neumónica; raramente - el descenso de la fracción del lanzamiento del ventrículo izquierdo, el taponamiento del corazón, la pericarditis, zheludochkovye las arritmias.

Las infracciones por parte de los vasos: a menudo - la flebitis, el hematoma, el descenso de la presión arterial (el INFIERNO), ortostaticheskaya y posturalnaya la hipotensión, el aumento el INFIERNO; infrecuentemente - la hemorragia intracerebral, la hemorragia intracraneal, subarahnoidalnoe la hemorragia, vaskulit, la hemorragia cerebral, petehii, ekhimoz, la púrpura, el cambio de la coloración de las venas, el hinchamiento de las venas, la hemofilia de las heridas, "las afluencias" de la sangre; raramente - emboliya de la arteria neumónica, emboliya de los vasos periféricos; la frecuencia es desconocida – la trombosis de las venas profundas, la tromboflebitis.

Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: muy a menudo - el ahoguío; a menudo - el ahoguío a los cargamentos físicos, la hemorragia nasal, la tos, rinoreya; infrecuentemente - la parada de la respiración, la hipoxia, plevralnyy la transpiración, bronhospazm, la alcalosis respiratoria, tahipnoe, la respiración que silba, zalozhennost de la nariz, la ronquera, rinit, la hiperventilación fácil, ortopnoe, el dolor en el campo del tórax, el dolor en pridatochnyh los senos de la nariz, el sentimiento del aprieto en la garganta, la hemoptisis; raramente - pnevmonit, la neumonía (incluido intersticial), el síndrome de la insuficiencia aguda respiratoria, agudo difuso infiltrativnoe la derrota fácil, la hipertensión neumónica, la insuficiencia respiratoria, la hemorragia alveolar en fácil.

Las infracciones por parte del tracto intestinal: muy a menudo - la náusea, el vómito, la diarrea, la cerradura, el descenso del apetito; a menudo - el dolor en las regiones abdominales, la estomatitis, la dispepsia, la silla líquida, el meteorismo, el hipo, el dolor en el campo de la garganta y la garganta, la sequedad en la boca; infrecuentemente - la pancreatitis aguda, la impracticabilidad paralítica intestinal, la colitis, la melena, la hemorragia de ZHKT, enterit, la disfagia, el eructo, el dolor en el campo del bazo, ezofagit, la gastritis, gastroezofagealnyy reflyuks, petehii de la membrana mucosa de la cavidad bucal, la hipersecreción de las glándulas salivales, el ataque en la lengua, el cambio de la coloración de la lengua, la ulceración en la lengua, el aumento del apetito; raramente - ishemichesky la colitis, la peritonitis, la ascitis, heylit.

Las infracciones por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías: infrecuentemente - la hepatitis, la hemorragia en el hígado, gipoproteinemiya, giperbilirubinemiya, el aumento de la actividad alaninaminotransferazy y aspartataminotransferazy; raramente - la insuficiencia de hígado, gepatomegaliya, tsitomegalovirusnyy la hepatitis, zhelchnokamennaya la enfermedad.

Las infracciones por parte del sistema nervioso: muy a menudo - periférico neyropatiya, paresteziya, el dolor de cabeza; a menudo - polineyropatiya, el vértigo (a la excepción vertigo), la deformación del gusto, dizesteziya, la hipoestesia, tremor; infrecuentemente - paraplegiya, el calambre, periférico motor neyropatiya, el desmayo, la peresia, la infracción de la concentración de la atención, la pérdida del gusto, la somnolencia, los desajustes cognitivos, posturalnoe el vértigo, mononeyropatiya, la infracción del habla, el síndrome «de los pies inquietos»; raramente - la encefalopatía, vegetativo neyropatiya, el síndrome trasero convertible leykoentsefalopatii.

Las infracciones de la mentalidad: a menudo - la confusión de la conciencia, la depresión, el insomnio, la inquietud; infrecuentemente - la excitación, el delirio, la alucinación, el estado agitado, los saltos de agua del humor, el cambio del estatus mental, la infracción del sueño, la irritabilidad, los sueños insólitos; raramente - el humor de suicidio, el desajuste de la orientación, el delirio, el descenso libido.

Las infracciones por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías: a menudo - la infracción de la función de los riñones, la disuria; infrecuentemente - la insuficiencia renal (incluido agudo), oliguriya, el cólico renal, la hematuria, proteinuriya, la demora de la evacuación urinaria, frecuente la evacuación urinaria, la dificultad de la evacuación urinaria, el dolor en los riñones, la incontinencia de la orina.

Las infracciones por parte del órgano del rumor y las infracciones laberínticas: a menudo - vertigo; infrecuentemente - el sonido en las orejas, la infracción del rumor; raramente - bilateral la sordera.

Las infracciones por parte del órgano de la vista: a menudo - el descenso de la precisión de la vista, el dolor en los ojos; infrecuentemente - la hemorragia en el ojo, la infracción de la vista, la sequedad de los ojo, la conjuntivitis, la fotofobia, la irritación de los ojo, el lagrimeo intensivo, la hiperhemia de la conjuntiva; raramente - oftalmogerpes, óptico neyropatiya, la ceguedad; la frecuencia es desconocida – la diplopia.

Las infracciones por parte del sistema endocrino: infrecuentemente - la infracción de la secreción de la hormona antidiurética (ADG); raramente – la hipotireosis; la frecuencia es desconocida - giperkortitsizm, la hipertireosis.

Las infracciones por parte de skeletno-muscular y el tejido conjuntivo: muy a menudo - mialgiya; a menudo - la debilidad de los músculos, las kostno-mialgias, el dolor en las extremidades, los calambres musculares, artralgiya, el dolor en los huesos, el dolor en la espalda; infrecuentemente - los espasmos musculares, las sacudidas musculares, rigidnost de los músculos, los hinchazones de las articulaciones, tugopodvizhnost de las articulaciones, el dolor en las mandíbulas.

Las infracciones del metabolismo: a menudo - la deshidratación, la hipocaliemía, la hiperglicemia; infrecuentemente - la hipercaliemía, la caquexia, giperkaltsiemiya, gipokaltsiemiya, gipernatriemiya, giponatriemiya, la hipoglicemia, giperurikemiya, el déficit de la vitamina B12, gipomagniemiya, gipofosfatemiya.

Las infracciones por parte del sistema reproductivo: infrecuentemente - el dolor en el huevo, la disfunción eréctil; raramente - prostatit.

Las infracciones por parte del sistema inmunitario: infrecuentemente - la hipersensibilidad; raramente - el hinchazón de Kvinke, el choque anafiláctico, la amilosis.

Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo - la eflorescencia de la piel; a menudo - okologlaznichnyy el hinchazón, la mariposa de la ortiga, la eflorescencia que pica, el picor, la rubefacción, el reforzamiento de la hidradenitis, la sequedad de la piel, la eccema; infrecuentemente - la eflorescencia eritemática, la fotosensibilización, la equimosis, generalizovannyy el picor, makuleznaya la eflorescencia, papuleznaya la eflorescencia, la psoriasis, generalizovannaya la eflorescencia, se ha hinchado el siglo, el hinchazón de la persona, la dermatitis, alopetsiya, la derrota de las uñas, el cambio de la pigmentación de la piel, atopichesky la dermatitis, el cambio de la estructura de los cabello, de noche potlivost, la ictiosis, los nudos en la piel; raramente - agudo febrilnyy neytrofilnyy la dermatosis (el síndrome el Séquito); muy raramente - el síndrome Stivensa - Dzhonsona y tóxico epidermalnyy nekroliz.

Las infracciones de los índices de laboratorio-instrumentales: a menudo - el aumento de la actividad laktatdegidrogenazy en la sangre; infrecuentemente - el aumento de la actividad alcalino fosfatazy, el aumento de la concentración de la urea en la sangre, el aumento de la actividad glyutamiltransferazy gamma, el aumento de la actividad de la amilasis de la sangre, el descenso de la concentración de los hidrocarbonatos en la sangre, el aumento de la concentración del proteína S-de reacción; raramente – la desviación de la norma EKG (incluso el alargamiento del intervalo QT), la desviación de la norma del índice de la relación internacional normalizada, la baja pH del jugo gástrico, el aumento del contenido troponina I, el aumento de la agregación trombotsitov.

Las reacciones locales: infrecuentemente - el dolor, el sentimiento del quemazón y la hiperhemia en el lugar de la inyección, la flebitis. A ekstravazatsii - la inflamación del tejido celular subcutáneamente-de grasa.

Otros: muy a menudo - la fatiga excesiva, la subida de la temperatura del cuerpo, el herpes que ciñe (incluido disseminirovannyy), el herpes las horas muertas, las infecciones de hongos; a menudo - la astenia, la debilidad, el sentimiento de la indisposición, grippopodobnye los síntomas, los hinchazones periféricos, los hinchazones, la reducción de la masa del cuerpo, la asociación de las infecciones secundarias; infrecuentemente - la neuralgia, el escalofrío, el sentimiento sdavleniya en el tórax, la incomodidad en el tórax, el dolor en la ingle, las complicaciones juntadas al catéter, el síndrome de la lisis del hinchazón, el aumento de la masa del cuerpo; raramente - gerpetichesky la meningoencefalitis, el choque séptico; muy raramente – que progresa mnogoochagovaya leykoentsefalopatiya.

Los pacientes con mantiynokletochnoy por el linfoma. Los índices de la seguridad bortezomiba a estos pacientes son semejantes a los índices correspondientes a los pacientes con plural mielomoy. Las distinciones considerables entre dos grupos de los pacientes consisten en lo que trombotsitopeniya, neytropeniya, la anemia, la náusea, el vómito y la subida de la temperatura del cuerpo se observan más a menudo a los pacientes con plural mielomoy en comparación con los pacientes con mantiynokletochnoy por el linfoma; y periférico neyropatiya, la eflorescencia y el picor - a los pacientes con mantiynokletochnoy por el linfoma.

La interacción con otros medios medicinales:

En las investigaciones in vitro e in vivo bortezomib manifestaba las propiedades del inhibidor débil de los isofermentos del citocromo P450 1A2, 2С9, 2С19, 2D6 y 3А4. En vista de la contribución CYP2D6 insignificante al metabolismo bortezomiba (7 %), a las personas con la actividad baja de este fermento no se esperan los cambios de la distribución general del preparado.

La investigación de la interacción medicinal con un fuerte inhibidor del isofermento CYP3A4 ketokonazolom ha mostrado el aumento de los valores AUC medios (el área bajo la curva "la concentración-tiempo") bortezomiba por término medio a 35 %. Por eso debe escrupulosamente observar los enfermos que reciben al mismo tiempo bortezomib y un fuerte inhibidor del isofermento CYP3A4 (ketokonazol, ritonavir).

En la investigación del impacto de la interacción medicinal con un fuerte inhibidor CYP2C19 omeprazolom en farmakokinetiku bortezomiba, no es revelado el cambio esencial farmakokinetiki bortezomiba.

La investigación de la interacción medicinal con la combinación melfalan - prednizon ha mostrado el aumento de los valores AUC medios bortezomiba a 17 %. Este cambio se considera es clínico no significativo.

La investigación del impacto de la interacción medicinal con rifampitsinom – un fuerte inhibidor CYP3A4 – en farmakokinetiku bortezomiba ha mostrado el descenso AUC bortezomiba por término medio a 45 %. Por eso no es recomendable aplicar el preparado de Boramilany FS junto con un fuerte inductor CYP3A4, puesto que la eficiencia de la terapia puede ser bajada. A los inductores CYP3A4 se refieren rifampitsin, karbamazepin, fenitoin, el fenobarbital y el corazoncillo agujereado. No es revelado el cambio esencial farmakokinetiki bortezomiba en la investigación del impacto de la interacción medicinal con deksametazonom – un inhibidor CYP3A4 más débil.

A enfermo de la diabetes, que recibían peroralnye gipoglikemicheskie los preparados, son registrados los casos de la hipoglicemia y la hiperglicemia.

A la aplicación bortezomiba en la combinación con los preparados, que pueden juntarse con periférico neyropatiey (tales como amiodaron, protivovirusnye los medios, la isoniacida, nitrofurantoin o statiny) y los preparados que bajan la presión arterial, debe observar la precaución.

Las contraindicaciones:

El embarazo y el período de la mamada.

La edad infantil (la ausencia otpyta las aplicaciones).

La sensibilidad excesiva a bortezomibu, el bosque y mannitolu.

Agudo difuso infiltrativnye las enfermedades fácil.

La derrota del pericardio.

Con la precaución:
- Las infracciones de la función del hígado del grado pesado y medio;
- Las infracciones pesadas de la función de los riñones;
- Los calambres o la epilepsia en la anamnesia;
- Los desmayos;
- Diabético neyropatiya en la anamnesia;
- La recepción simultánea gipotenzivnyh de los preparados;
- La deshidratación en el fondo de la diarrea o el vómito;
- La cerradura;
- El riesgo del desarrollo de la insuficiencia cardíaca crónica;
- La recepción simultánea de los inhibidores o los sustratos de los isofermentos CYP3A4, la recepción simultánea de los sustratos del isofermento CYP2C9, peroralnyh gipoglikemicheskih de los preparados.

La sobredosis:

La sobredosis que supera la dosis recomendada más de en 2 veces, se acompañaba del descenso agudo de la presión arterial y trombotsitopeniey con la salida mortal. Específico antidot a bortezomibu no es conocido. A la sobredosis debe controlar los índices de las funciones vitales del paciente y la temperatura del cuerpo, pasar la terapia correspondiente para el mantenimiento de la presión arterial (infuzionnaya la terapia, sosudosuzhivayuschie e/o inotropnye los preparados).

Las condiciones del almacenaje:

El plazo de la validez - 3 años. No usar a la expiración del plazo de la validez. En el lugar seco, protegido de luz, con la temperatura no es más alto 25 °s. Después de la reconstitución la solución guardar con la temperatura no es más alto 25 °s con la iluminación natural en el frasco original o en la jeringa no más 8 h. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Liofilizat para la preparación de la solución para la introducción intravenosa e hipodérmica de 3,5 mg. Por 3,5 mg bortezomiba en los frascos del cristal oscuro por la capacidad de 10 ml, herméticamente ukuporennyh por los tapones del caucho y los manguitos alyuminievo-de plástico. A los frascos pegan la etiqueta que se autoencola. Por 5 ml del disolvente en las ampollas del cristal neutral de la marca НС-1. A las ampollas pegan la etiqueta que se autoencola. 1 frasco con el preparado en el juego con 1 ampolla del disolvente o sin disolvente empaquetan en de contorno yacheykovuyu el embalaje de la película polivinilhloridnoy. 1 de contorno yacheykovuyu el embalaje y la instrucción de la aplicación colocan en el paquete de cartón. Al completamiento del preparado por el disolvente empaquetado en la ampolla, los anillos que no tienen de la tensión para la apertura, o en las ampollas sin punto del rompimiento en el paquete imponen el cuchillo para la apertura de las ampollas o el escarificador ampulnyy.