Bortezomib

Las características generales. La composición:

La sustancia activa: 3,5 mg bortezomiba.

Las sustancias auxiliares: la manita, el nitrógeno.

Las propiedades farmacológicas:

Farmakodinamika. Bortezomib es el inhibidor convertible de la actividad himotripsin-semejante 26S-proteasomy de las jaulas de los mamíferos. Esta proteasoma representa un gran complejo albuminado, que parte los proteínas, kon'yugirovannye con ubikvitinom.
 
La vía ubikvitin-proteasomnyy juega el papel clave en la regulación de la concentración intracelular de algunos proteínas y apoya, así, la homeóstasis intracelular. El aplastamiento de la actividad proteasomy previene este selectivo proteoliz que puede influir sobre muchas cascadas de las reacciones de la transmisión de la señal en la jaula. La infracción del mecanismo del mantenimiento de la homeóstasis puede conducir a la muerte las jaulas.
 
En las investigaciones in vivo bortezomib llamaba la demora del crecimiento del hinchazón sobre muchos modelos experimentales, incluso plural mielomu.
 
En los experimentos in vitro, ex vivo y sobre los modelos animales bortezomib reforzaba differentsirovku y la actividad osteoblastov e ingibiroval la función osteoklastov. Estos efectos se observaban a los pacientes con plural mielomoy con los focos plurales osteoliza, que reciben la terapia bortezomibom.

Farmakokinetika. La distribución. A los pacientes con plural mielomoy a intravenoso struynom la introducción bortezomiba en las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2 las concentraciones máximas del preparado en el plasma componen, respectivamente, 57 y 112ng/ml. A la introducción ulterior del preparado las concentraciones máximas en el plasma de la sangre se encuentran en los límites de 67-106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m2 y 89-120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m2. El período medio de la semideducción bortezomiba a la introducción repetida compone 40-193 horas.
 
El preparado desaparece más rápidamente después de la primera dosis en comparación con las dosis ulteriores. Después de la primera introducción en las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2 el claro medio general compone, respectivamente, 102 y 112 l/ch, y después de las introducciones ulteriores - 15-32 l/ch.
 
A la introducción en la dosis de 1,3 mg/m2 subcutáneamente o intravenosamente enfermo con plural mielomoy la influencia general de sistema después de la introducción repetida en la misma dosis (AUClast) era equivalente para las dos vías de la introducción. Сmах después de la introducción hipodérmica (20,4 ng/ml) era más abajo, que después de la introducción intravenosa (223 ng/ml).
 
Después de la introducción una sola vez o repetida en las dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2 el volumen medio de la distribución es igual 1659-3294 l (489-1884 l/m2). Esto permite suponer que bortezomib se distribuye es intenso en las telas periféricas. A las concentraciones bortezomiba 100-1000 ng/ml la atadura del preparado con los proteínas del plasma de la sangre compone por término medio 83 %.
 
El metabolismo. En las condiciones in vitro el metabolismo bortezomiba se realiza principalmente por los isofermentos del citocromo Р450 - CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La participación de los isofermentos CYP2D6 y CYP2C9 en el metabolismo bortezomiba es insignificante. La vía básica del metabolismo es otscheplenie de los átomos del bosque con la formación de dos metabolitov, que en lo sucesivo gidroksiliruyutsya con la formación de algunos otros metabolitov. metabolity bortezomiba no ingibiruyut 26S-proteasomu.
 
La deducción. Las vías de la deducción bortezomiba a la persona no eran estudiadas.
 
Farmakokinetika en los grupos especiales de los pacientes. El impacto de la edad, el suelo y la raza en farmakokinetiku bortezomiba no era estudiado. La investigación farmakokinetiki a los enfermos oncológicos con las infracciones de la función del hígado era pasada con la participación 51 pacientes con las infracciones de la función del hígado del grado distinto del peso (cm. La tabla 2) con la aplicación de las dosis bortezomiba en la banda de 0,5-1,3 mg/m2. La infracción de la función del hígado del grado fácil no influye en farmakokinetiku bortezomiba. A los pacientes con las infracciones de la función del hígado del grado medio y pesado se observan 60 % el aumento AUC (el área bajo la curva "la concentración-tiempo") bortezomiba en comparación con los pacientes con la función normal del hígado. Para los pacientes con las infracciones de la función del hígado del grado medio y pesado se recomienda la reducción de la dosis inicial bortezomiba. Es necesaria la observación atenta de los pacientes semejantes. Farmakokinetika bortezomiba a la introducción en las dosis de 0,7-1,3 mg/m2 intravenosamente 2 veces por semana por el enfermo con las infracciones de la función de los riñones del grado fácil, medio o pesado, incluso los pacientes que se encuentran sobre la dialisis, es comparativa con farmakokinetikoy del preparado a los enfermos a la función normal de los riñones.

Las indicaciones:

- Plural mieloma;
 
- Mantiynokletochnaya el linfoma a los enfermos antes que han recibido, por lo menos, 1 línea de la terapia.

El modo de la aplicación y la dosis:

Bortezomib es mostrado solamente para la introducción intravenosa e hipodérmica. A intratekalnom la introducción bortezomiba eran registrados los casos de la muerte.
 
A la introducción intravenosa la concentración de la solución debe componer 1 mg/ml. A la introducción hipodérmica la concentración de la solución debe componer 2,5 mg/ml.
 
La concentración de la solución debe ajustar las cuentas muy escrupulosamente en relación a la distinción de las concentraciones de la solución para la introducción intravenosa y la solución para la introducción hipodérmica.
 
La monoterapia. Bortezomib es introducido intravenosamente struyno durante 3-5 segundos o subcutáneamente. La dosis recomendada bortezomiba compone 1,3 mg/m2 del área de superficie del cuerpo dos veces por semana durante 2 semanas (los días 1, 4, 8 y 11) con la interrupción ulterior de 10 días (los días 12-21). Entre la introducción de las dosis consecutivas bortezomiba debe pasar no menos 72 h.
 
Se recomienda estimar el grado de la respuesta clínica después de la realización de 3 y 5 ciclos del tratamiento. En caso del logro de la respuesta completa clínica se recomienda la realización de 2 ciclos adicionales del tratamiento.
 
A la duración del tratamiento más de 8 ciclos son posibles aplicar el preparado bortezomib por el esquema estandartizado o por el esquema de la terapia que apoya - semanalmente durante 4 semanas (los días 1,8, 15, 22) con el período ulterior de 13 días del descanso (los días 23-35). A los pacientes, cerca de que la terapia bortezomibom no ha mostrado la respuesta clínica (la progresión o la estabilización de la enfermedad después de 2 o 4 ciclos, respectivamente), puede ser fijada la combinación de las altas dosis deksametazona con bortezomibom. En este caso 40 mg deksametazona son fijados peroralno con cada dosis bortezomiba: 20 mg en el día de la introducción bortezomiba y 20 mg en el día siguiente después de la introducción bortezomiba. Así, la recepción deksametazona hacen en 1 2 4 5 8 9 11 y 12 día, son sumarios 160 mg en 3 semanas.
 
La corrección del régimen dozirovaniya. Al desarrollo de la toxicidad hematológica del 4 grado o cualquier efecto no hematológico tóxico del 3 grado, a la excepción neyropatii, debe detener el tratamiento bortezomibom. Después de la desaparición de los síntomas de la toxicidad se puede recomenzar el tratamiento bortezomibom en la dosis bajada a 25 %:
 
- La dosis de 1,3 mg/m2 bajan hasta 1,0 mg/m2,
 
- La dosis de 1,0 mg/m2 bajan hasta 0,7 mg/m2.
 
A la aparición vinculado a la aplicación bortezomiba neyropaticheskoy los dolores y/o periférico sensorial neyropatii cambian la dosis del preparado en concordancia con la tabla 1. A los enfermos con pesado neyropatiey en la anamnesia bortezomib es posible aplicar solamente después de la apreciación escrupulosa de la correlación el riesgo/utilidad.
 
La tabla 1. El cambio recomendado de la dosis al desarrollo de Bortezomib, llamado por el preparado, neyropaticheskoy los dolores y/o periférico sensorial o motor neyropatii.

Los pacientes con las infracciones de la función del hígado. A los pacientes con las infracciones de la función del hígado del grado fácil no es necesario los cambios de la dosis inicial. Debe fijar la dosis recomendada. Los pacientes con las infracciones de la función del hígado del grado medio y pesado deben fijar bortezomib en la dosis reducida (cm. La tabla 2).
 
La tabla 2. Los cambios recomendados de la dosis inicial bortezomiba a los pacientes con las infracciones de la función del hígado.

ACT - aspartataminotransferaza;
 
VGN - la frontera superior de la norma.
 
La terapia combinada. Bortezomib es introducido intravenosamente struyno durante 3-5 segundos o subcutáneamente en las combinaciones con melfalanom y prednizolonom, que aceptan dentro. Pasan nueve ciclos de 6 semanas, como mostrado en la tabla 3. En los ciclos 1-4 bortezomib son introducidas 2 veces por semana (los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32), y en los ciclos 5-9 - una vez a la semana (los días 1, 8, 22 y 29).
 
La tabla 3. El esquema recomendado dozirovaniya bortezomiba, aplicado en las combinaciones con melfalanom y prednizolonom a los enfermos con antes no lechennoy plural mielomoy.

- Bortezomib, M - melfalan, Pa - prednizolon.
 
La corrección del régimen dozirovaniya
 
 Ante el comienzo del nuevo ciclo del tratamiento:
 
- El contenido trombotsitov debe ser> 70 h 109/l;
 
- El número absoluto neytrofilov (ACHN)> 1 h 109/l;
 
- La toxicidad no hematológica debe bajar hasta 1 grado o hasta el nivel inicial.
 
La tabla 4. La corrección de la dosis a los ciclos ulteriores del tratamiento.

La información adicional sobre melfalane y prednizolone es llevada en las instrucciones de la aplicación médica de estos preparados.
 
La preparación y la introducción de la solución. Bortezomib es el preparado antioncótico. A la preparación de la solución y el recurso con el preparado debe manifestar la precaución. Debe observar las medidas correspondientes de la asepsia. Se Recomienda usar los guantes y otra ropa protectora para la prevención del contacto con la piel. El preparado no es posible mezclar con otros medios medicinales, a excepción de 0,9 % de la solución del sodio del cloruro.
 
La preparación y la introducción de la solución para la introducción intravenosa. El contenido de un frasco disuelven en 3,5 ml de 0,9 % de la solución del sodio del cloruro. La concentración de la solución preparada para la introducción intravenosa compone 1,0 mg/ml.
 
La solución preparada bortezomiba debe ser transparente e incoloro. Al descubrimiento de las inclusiones mecánicas o el cambio del color no es posible usar la solución preparada.
 
La solución recibida introducen por medio de 3-5 de segundos intravenoso bolyusnoy las inyecciones a través del catéter periférico o central venoso, que luego lavan 0,9 % por la solución del sodio del cloruro para las inyecciones.
 
La preparación y la introducción de la solución para la introducción hipodérmica. El contenido de un frasco disuelven en 1,4 ml de 0,9 % de la solución del sodio del cloruro. La concentración de la solución preparada para la introducción hipodérmica compone 2,5 mg/ml. La solución preparada bortezomiba debe ser transparente e incoloro. Al descubrimiento de las inclusiones mecánicas o el cambio del color no es posible usar la solución preparada.
 
La solución recibida introducen subcutáneamente en la esfera de la cadera (derecho o izquierdo) o en la región abdominal (a la derecha o a la izquierda). Es necesario constantemente cambiar el lugar de la introducción del preparado. Cada inyección ulterior debe ser hecha en la zona que se encuentra a la distancia como mínimo de 2,5 cm del lugar de la inyección anterior. No es posible introducir el preparado en las esferas sensibles, las esferas estropeadas (la rubefacción, los cardenales), también en las esferas, donde la introducción de la aguja es dificultada.
 
En caso del surgimiento de las reacciones locales en el campo de la introducción hipodérmica bortezomiba es posible usar menos de solución concentrada para la introducción hipodérmica (1 mg/ml en vez de 2,5 mg/ml) o pasar a la introducción intravenosa del preparado.

Los rasgos de la aplicación:

El embarazo y la lactación. La aplicación del preparado es contraindicada al embarazo y durante la alimentación de pecho.

Debe pasar el tratamiento bortezomibom solamente bajo la observación del médico que tiene la experiencia de la aplicación de la quimioterapia antioncótica.
 
A la introducción involuntaria bortezomiba intratekalno son fijados los casos de la muerte. El medicamento de Bortezomib es mostrado solamente para la introducción intravenosa e hipodérmica. No introducir intratekalno.
 
Antes de comenzar y durante cada ciclo de la terapia es necesario cumplir la análisis de sangre clínica con el cálculo de la fórmula leucocitaria y el contenido trombotsitov.
 
Trombotsitopeniya. Más a menudo a la terapia bortezomibom se observa pasajero trombotsitopeniya, además el número menor trombotsitov cae habitualmente en 11 día del ciclo. La periodicidad tsiklovaya de la reducción y el aumento de la cantidad trombotsitov se observaba a lo largo de todos 8 ciclos a la aplicación del preparado 2 veces por semana no hay, así, datos que confirman crecientes trombotsitopeniyu. Al descenso de la cantidad trombotsitov <debe detener 25h109/l la terapia bortezomibom. A la reconstitución de la cantidad trombotsitov debe continuar el tratamiento en las dosis reducidas con la comparación escrupulosa de la utilidad posible y el riesgo del tratamiento.
 
Para el tratamiento de la toxicidad hematológica es posible aplicar koloniestimuliruyuschie los factores, la transvasación trombotsitarnoy y la masa eritrocitaria.
 
Las infracciones Gastrointestinales. Con el fin de la prevención de la náusea y el vómito se recomienda la aplicación de los preparados antieméticos. Durante el surgimiento de la diarrea fijan protivodiareynye los medios medicinales. Para la prevención o el tratamiento de la deshidratación los enfermos tienen que pasar regidratatsionnuyu la terapia y apoyar vodno-elektrolitnyy el equilibrio.

Periférico neyropatiya. Durante el surgimiento neyropatii pasan la terapia que apoya. Habitualmente la frecuencia del desarrollo periférico neyropatii alcanza el máximo sobre 5 ciclo del tratamiento bortezomibom. A la aparición nuevo o el reforzamiento de los síntomas que hay periférico neyropatii puede ser necesario el descenso de la dosis y el cambio del régimen de la introducción del preparado de Bortezomib. Los pacientes deben encontrarse bajo la observación constante en relación a la posibilidad del surgimiento de los síntomas neyropatii (la sensación del quemazón, la hiperestesia, la hipoestesia, paresteziya, la sensación de la incomodidad, neyropaticheskaya el dolor o la debilidad). La frecuencia del surgimiento neyropatii a la introducción hipodérmica bortezomiba más abajo, que tal a la introducción intravenosa.
 
A los enfermos con los calambres o la epilepsia en la anamnesia son descritos los casos infrecuentes del desarrollo de los calambres. Al tratamiento de los enfermos que tienen factores cualesquiera del riesgo del desarrollo de los calambres, es necesaria la precaución especial.
 
La hipotensión Ortostatichesky. La terapia bortezomibom se acompaña a menudo ortostaticheskoy de la hipotensión. En la mayoría de los casos es el peso débil o medio y puede observarse durante todo el tratamiento. Se notaba raramente las pérdidas de corta duración de la conciencia. Debe observar la precaución al tratamiento de los enfermos que tienen en la anamnesia los desmayos, diabético neyropatiyu, que reciben gipotenzivnye los preparados, también a los enfermos con la deshidratación en el fondo de la diarrea o el vómito. Debe instruir a los enfermos sobre la necesidad del recurso al médico en caso del vértigo, el sentimiento "la ligereza en la cabeza" o el desmayo. Al desarrollo ortostaticheskoy a la hipotensión se le recomiendan la hidratación, la introducción de los glucocorticoides y/o simpatomimetikov; en caso necesario debe bajar la dosis gipotenzivnyh de los preparados.
 
La insuficiencia cardíaca. A la aplicación bortezomiba es descrito el desarrollo o el reforzamiento de la insuficiencia cardíaca crónica que hay. Al desarrollo de los indicios y los síntomas de la insuficiencia cardíaca puede predisp la demora del líquido. Es necesario escrupulosamente observar los enfermos con los factores del riesgo o con las enfermedades del corazón en la anamnesia. La insuficiencia de hígado
 
Son descritos los casos del surgimiento de la insuficiencia aguda de hígado a los pacientes, que las terapias en el fondo bortezomibom al mismo tiempo aceptaban en calidad del tratamiento acompañante otros preparados. Tales indicios de la infracción de la función del hígado, como el aumento de la actividad de los fermentos de hígado, giperbilirubinemiya o la hepatitis, pasaban habitualmente a la anulación bortezomiba. Los datos sobre el estado de estos pacientes después del reanudamiento por ellos de la terapia bortezomibom son limitados.
 
A los pacientes con los síntomas de la infracción de la función del hígado, debe fijar bortezomib en las dosis más bajas iniciales, y pasar el monitoring con el fin del surgimiento de la toxicidad, puesto que bortezomib metaboliziruetsya por los fermentos de hígado y su concentración puede aumentarse a la infracción de la función del hígado de medio - el grado pesado (cm. La sección "el Modo de la aplicación y la dosis").
 
El síndrome de la encefalopatía trasera convertible. A los pacientes que aceptan bortezomib, se notaba el síndrome de la encefalopatía trasera convertible - la infracción rara, convertible neurológica, que puede acompañarse de los calambres, el aumento de la presión arterial, el dolor de cabeza, la letargia, la confusión de la conciencia, la ceguedad otras infracciones visuales y neurológicas. Para la confirmación del diagnóstico es pasada la tomografía magnitno-resonante del cerebro. Al desarrollo del síndrome de la encefalopatía trasera convertible debe cesar la recepción del preparado bortezomib. La seguridad del reanudamiento de la terapia por el preparado bortezomib después de antes síndrome revelado de la encefalopatía trasera convertible es desconocida.
 
Reaktivatsiya del virus Herpes zoster. Los Médicos de cabecera deben examinar la posibilidad de la realización protivovirusnoy de la profiláctica a los pacientes que reciben la terapia el preparado bortezomib. A los pacientes que reciben la terapia el preparado bortezomib, melfalanom y prednizonom, la frecuencia reaktivatsii del virus Herpes zoster era bolshey en comparación con los pacientes que reciben la terapia melfalanom y prednizonom (14 % y 4 %, respectivamente). La realización protivovirusnoy de la profiláctica baja fidedignamente la frecuencia reaktivatsii del virus Herpes zoster.
 
Las infracciones de la función fácil. Rara vez a la aplicación bortezomiba se observaban agudo difuso infiltrativnye las afecciones pulmonares de la etiología desconocida, tales como pnevmonit, la neumonía intersticial, la infiltración neumónica y el síndrome de la insuficiencia aguda respiratoria. Algunos de estos estados llevaban al fallecimiento. En caso de la aparición de los síntomas de la insuficiencia respiratoria o la agravación ya los síntomas que hay es necesario en seguida pasar la diagnosis y fijar el tratamiento correspondiente.
 
El síndrome de la lisis del hinchazón. En relación al desarrollo posible giperurikemii, vinculado al síndrome de la lisis del hinchazón, los pacientes durante la terapia se recomienda determinar el nivel del ácido úrico y la creatinina en el suero de la sangre. Para la prevención giperurikemii se recomienda la bebida abundante, en caso necesario - el alopunirol y la alcalinización de la orina.
 
A la aplicación bortezomiba a los enfermos al mismo tiempo que aceptan peroralnye gipoglikemicheskie los preparados, debe escrupulosamente controlar el nivel de la glucosa en la sangre y en caso necesario corregir la dosis gipoglikemicheskih de los preparados.
 
Durante el tratamiento por el preparado de Bortezomib de cualquier de las parejas sexuales se recomienda usar los métodos seguros de la contracepción.
 
Las medidas de la prevención a la aplicación. Al trabajo con bortezomibom debe observar las reglas de uso general del recurso con los preparados citotóxicos.

El impacto a la capacidad de dirigir los medios de transporte y los mecanismos. Es necesario advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición durante el tratamiento por el preparado de Bortezomib del vértigo, el desmayo, los desajustes visuales y otros fenómenos indeseables, que pueden influir en la capacidad de dirigir los medios de transporte. Durante el surgimiento de estos síntomas a los pacientes se recomienda abstenerse de la conducción de un automóvil y las ocupaciones por otros tipos potencialmente peligrosos de la actividad exigente la concentración subida la atención y la rapidez las reacciones ideomotores.

Los efectos secundarios:

En total los índices de la seguridad bortezomiba en el régimen de la monoterapia son semejantes a tales a su aplicación en la combinación con melfalanom y prednizolonom.
 
Las reacciones serias indeseables se observaban infrecuentemente durante la terapia bortezomibom e incluían la insuficiencia cardíaca, el síndrome de la lisis del hinchazón, la hipertensión neumónica, el síndrome de la encefalopatía convertible trasera, agudo difuso infiltrativnye las afecciones pulmonares. Además, se observaba rara vez vegetativo neyropatiya. Más a menudo durante la terapia bortezomibom se notaban las reacciones siguientes indeseables: la náusea, la diarrea, la cerradura, el vómito, la fatiga excesiva, la fiebre, trombotsitopeniya, la anemia, neytropeniya, periférico neyropatiya (incluido sensorial), el dolor de cabeza, paresteziya, el descenso del apetito, el ahoguío, la eflorescencia, el herpes que ciñe y mialgiya.
 
Son más abajo enumerados los efectos secundarios, que eran apreciados como es probable o probablemente vinculado con la aplicación bortezomiba.
 
Los efectos secundarios son agrupados por los sistemas de los órganos y la frecuencia de la aparición. La frecuencia determinaban como: muy a menudo (≥ 10 %), a menudo (≥ 1 % y <10 %), infrecuentemente (≥ 0,1 % y <1 %), es raro (≥ 0,01 % y <0,1 %), es muy raro (<0,01 %, incluso los casos separados).
 
Las enfermedades infecciosas y parasitarias: a menudo - el herpes simple que ciñe el herpes (incluido disseminirovannyy y oftalmogerpes), las infecciones de hongos; infrecuentemente - la septicemia (incluso el choque séptico), la bronconeumonía, gerpesvirusnaya la infección, gerpetichesky la meningoencefalitis, la bacteriemía (incluido stafilokokkovaya), la cebada, la gripe, la inflamación del tejido celular hipodérmico de grasa, la infección de la piel, las infecciones auriculares, stafillokokkovye las infecciones, las infecciones de dientes; raramente - la meningitis (incluido bacterial), Epshteyna-Barr la infección virulenta, genitalnyy el herpes, la tonsilitis, la mastoiditis, el síndrome del cansancio crónico.

Los neoplasmas de buena calidad, malignos y no precisados (incluyendo kisty y los pólipos): raramente - los neoplasmas malignos, plazmotsitarnyy la leucosis, el carcinoma del riñón, el neoplasma, gribovidnyy mikoz, los neoplasmas de buena calidad.
 
Las infracciones por parte de la sangre y el sistema linfático: muy a menudo - trombotsitopeniya, neytropeniya, la anemia; a menudo - la leucopenia, la linfopenia; infrecuentemente - pantsitopeniya, febrilnaya neytropeniya, la anemia hemolítica, trombotsitopenicheskaya de la púrpura, limfadenopatiya, koagulopatiya, la leucocitosis; raramente - el síndrome disseminirovannogo del enrollamiento intravascular (el DVS-SÍNDROME), trombotsitoz, el síndrome de la viscosidad subida de la sangre, la infracción de la parte trombotsitov, la infracción por parte de la sangre, la diatesis hemorrágica, la infiltración linfocítica.

Las infracciones por parte del sistema inmunitario: infrecuentemente - la hipersensibilidad; raramente - el hinchazón de Kvinke, el choque anafiláctico, la amilosis, la reacción con la formación de los complejos inmunes (tipo III).
 
Las infracciones por parte del sistema endocrino: infrecuentemente - la infracción de la secreción de la hormona antidiurética, el síndrome De Itsenko-Kushinga, la hipertireosis; raramente - la hipotireosis.
 
Las infracciones por parte del cambio de las sustancias y una alimentación: muy a menudo - el descenso del apetito; a menudo - la deshidratación, la hipocaliemía, la hiperglicemia, el cambio de la actividad de los fermentos; infrecuentemente - el síndrome de la lisis del hinchazón, la hipercaliemía, la caquexia, giperkaltsiemiya, gipokaltsiemiya, gipernatriemiya, giponatriemiya, la hipoglicemia, giperurikemiya, el déficit de la vitamina В12, gipomagniemiya, gipofosfatemiya, la ausencia del aumento de la masa del cuerpo, la diabetes, la demora del líquido, la reducción de la masa del cuerpo; raramente - gipermagniemiya, la acidosis, la infracción vodno-elektrolitnogo del equilibrio, la acumulación sobrante del líquido, gipohloremiya, gipovolemiya, giperhloremiya, giperfosfatemiya, la infracción del cambio de las sustancias, el déficit de las vitaminas del grupo En, la gota, el carácter insufrible del alcohol, el aumento de la masa del cuerpo.
 
Las infracciones de la mentalidad: a menudo - el desajuste y la infracción del humor, la inquietud, el desajuste y la infracción del sueño; infrecuentemente - el cambio del estatus mental, la alucinación, psihoticheskoe el desajuste, la confusión de la conciencia, el estado agitado; raramente - los pensamientos de suicidio, el desajuste de la adaptación, el delirio, el descenso libido.

Las infracciones por parte del sistema nervioso: muy a menudo - neyropatiya, periférico sensorial neyropatiya, dizesteziya, la neuralgia; a menudo - motor neyropatiya, la pérdida de la conciencia (incluido el desmayo), el vértigo, la deformación del gusto, la flaccidez, el dolor de cabeza; infrecuentemente - tremor, periférico sensomotornaya neyropatiya, la disquinesia, la infracción del equilibrio, la amnesia (iskl. La demencia), la encefalopatía, el síndrome de la encefalopatía trasera convertible, neyrotoksichnost, el calambre, postgerpeticheskaya la neuralgia, el desajuste del habla, el síndrome "de los pies inquietos", la jaqueca, la ciática, la infracción de la concentración de la atención, los reflejos patalógicos, parosmiya; raramente - la hemorragia intracerebral, la hemorragia intracraneal (incluido subarahnoidalnoe), el hinchazón del cerebro, tranzitornaya ishemicheskaya el ataque, la coma, el desequilibrio del sistema neurovegetativo, vegetativo neyropatiya, la parálisis de los nervios craneales, la parálisis, la peresia, el preestado sincopal, el síndrome de la derrota del tronco del cerebro, la infracción de la circulación de la sangre cerebral, koreshkovyy el síndrome, la hiperactividad ideomotor, la compresión de la médula espinal, los desajustes cognitivos, el desajuste de los movimientos, el desajuste del sistema nervioso, la radiculitis, el talismo, la hipotensión de los músculos.
 
Las infracciones por parte del órgano de la vista: a menudo - okologlaznichnyy el hinchazón, el descenso de la precisión de la vista, el dolor en los ojos; infrecuentemente - la hemorragia en el ojo, la infracción de la vista, la sequedad de los ojo, la conjuntivitis, la fotofobia, la irritación de los ojo, el lagrimeo intensivo, la hiperhemia de la conjuntiva, la infección del párpados, la inflamación de los ojo, la diplopia, la separación de los ojos; raramente - óptico neyropatiya, la ceguedad, la derrota de la córnea, ekzoftalm, retinit, skotoma, la derrota de los ojo (incluido el siglo), dakrioadenit, fotopsiya.
 
Las infracciones por parte del órgano del rumor y las infracciones laberínticas: a menudo - vertigo; infrecuentemente - el sonido en las orejas, la infracción del rumor (hasta la sordera), la incomodidad en el campo de la oreja; raramente - la hemorragia, vestibular neyronit, la infracción por parte de la oreja.
 
Las infracciones por parte del corazón: a menudo - la parada del corazón, las infracciones cardiovasculares (incluido kardiogennyy el choque), el infarto del miocardo, la estenocardia, el desarrollo y la agudización de la insuficiencia cardíaca crónica, la hipocinesia de los ventrículos, la parada sinusovogo del nudo, atrioventrikulyarnaya el bloqueo, la taquicardia (incluido sinusovaya y supraventrikulyarnaya), la arritmia, fibrillyatsiya de las aurículas, la sensación de los golpes del corazón; infrecuentemente - el temblor de las aurículas, la bradicardia, kardiopulmonalnyy el choque, fibrillyatsiya los corazones (incluido fibrillyatsiya de las aurículas), la pericarditis (incluido ekssudativnyy la pericarditis), kardiomiopatiya, zheludochkovaya la disfunción; raramente - el descenso de la fracción del lanzamiento del ventrículo izquierdo, el taponamiento del corazón, la arritmia zheludochkovaya tahisistolicheskaya como "la pirueta", la estenocardia inestable, la enfermedad de las válvulas del corazón, la insuficiencia coronaria.
 
Las infracciones por parte de los vasos: a menudo - el descenso de la presión arterial, ortostaticheskaya y posturalnaya la hipotensión, la flebitis, el hematoma, el aumento de la presión arterial; infrecuentemente - vaskulit, la estancación de la sangre en el círculo pequeño de la circulación de la sangre, la hipertensión neumónica, petehii, ekhimoz, la púrpura, el cambio de la coloración de las venas, el hinchamiento de las venas, la hemofilia de las heridas, "las afluencias" de la sangre, la trombosis de las venas profundas, la hemorragia, la tromboflebitis (incluido superficial), tsirkulyatornyy el colapso (incluido gipovolemichesky el choque), el descenso de la circulación de la sangre periférica, la hiperhemia (incluido okulyarnaya); raramente - emboliya de la arteria neumónica, emboliya de los vasos periféricos, limfedema, la palidez, eritromelalgiya, vazodilatatsiya, la insuficiencia venosa.
 
Las infracciones por parte del sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: muy a menudo - el ahoguío; a menudo - el ahoguío a los cargamentos físicos, la hemorragia nasal, la tos, rinoreya, la infección de las vías superiores e inferiores respiratorias; infrecuentemente - la parada de la respiración, la hipoxia, plevralnyy la transpiración, el hinchazón fácil (incluido agudo), bronhospazm, la alcalosis respiratoria, tahipnoe, la respiración que silba, zalozhennost de la nariz, la ronquera, rinit, la hiperventilación fácil, ortopnoe, el dolor en el campo del tórax, el dolor en pridatochnyh los senos de la nariz, el sentimiento del aprieto en la garganta, la hemoptisis, crónico obstruktivnaya la enfermedad fácil, la hipoxemia, la pleuresía, la disfonia; raramente - pnevmonit, la neumonía (incluido Intersticial), el síndrome de la insuficiencia aguda respiratoria, agudo difuso infiltrativnoe la derrota fácil, la insuficiencia respiratoria, la hemorragia alveolar en fácil, agudo respiratorio distress - el síndrome, el neumotórax, la atelectasis, la fibrosis fácil, la infracción por parte de los bronquios, la enfermedad intersticial fácil, gipokapniya, la secreción subida en las vías superiores respiratorias, la irritación de la garganta, kashlevoy el síndrome de las vías superiores respiratorias.

Las infracciones por parte del tracto intestinal: muy a menudo - la náusea, el vómito, la diarrea, la cerradura; a menudo - el dolor en las regiones abdominales, la estomatitis, la dispepsia, la silla líquida, el meteorismo, el hipo, el dolor en el campo de la garganta y la garganta, la sequedad en la boca, la infracción por parte de la cavidad bucal, el vómito por la sangre, la edematización de los labios; infrecuentemente - la pancreatitis aguda, la impracticabilidad paralítica intestinal, la colitis, la melena, la hemorragia del tracto intestinal, enterit, la disfagia, el eructo, el dolor en el campo del bazo, ezofagit, la gastritis, gastroezofagealnyy reflyuks, petehii de la membrana mucosa de la boca, la hipersecreción de las glándulas salivales, el ataque en la lengua, el cambio de la coloración de la lengua, la ulceración en la lengua, el aumento del apetito, la incomodidad en el vientre, la ulceración de la membrana mucosa de la cavidad bucal, la hemorragia de las encías, la colitis seudomembranosa, la inflamación de la membrana mucosa ZHKT, la infracción motoriki ZHKT; Raramente - ishemichesky la colitis, el síndrome del intestino irritado, la peritonitis, el hinchazón de la lengua, la ascitis, heylit, la incontinencia kala, la atonía del esfínter anal, fekaloma, zheludochno - la carretera intestinal de la ulceración y la perforación del tracto intestinal, la hipertrofia de las encías, el megacolon, la separación del recto, la aparición voldyrey en la garganta, el dolor en los labios, periodontit, la grieta anal, el cambio del ritmo de la defecación, proktalgiya, la infracción de la silla.
 
Las infracciones por parte del hígado y zhelchevyvodyaschih de las vías: infrecuentemente - la hepatitis, la hemorragia en el hígado, gipoproteinemiya, giperbilirubinemiya, gepatotoksichnost, holestaz; raramente - la insuficiencia de hígado, gepatomegaliya, el síndrome De Badda-Kiari, tsitomegalovirusnyy la hepatitis, zhelchnokamennaya la enfermedad.
 
Las infracciones por parte de la piel y las telas hipodérmicas: muy a menudo - la eflorescencia de la piel; a menudo - la mariposa de la ortiga, la eflorescencia que pica, el picor, la rubefacción, el reforzamiento de la hidradenitis, la sequedad de la piel, la eccema; infrecuentemente - la eflorescencia eritemática, la fotosensibilización, la equimosis, generalizovannyy el picor, makuleznaya la eflorescencia, papuleznaya la eflorescencia, la psoriasis, generalizovannaya la eflorescencia, se ha hinchado el siglo, el hinchazón de la persona, la dermatitis, alopetsiya, la derrota de las uñas, el cambio de la pigmentación de la piel, atopichesky la dermatitis, el cambio de la estructura de los cabello, de noche potlivost, la ictiosis, los nudos en la piel, multiformnaya el eritema, la eflorescencia tóxica de la piel, petehii, ekhimoz, la derrota de la piel, la púrpura, el neoplasma de la piel, gipergidroz, los decúbitos crónicos, ugrevaya la eflorescencia, voldyri; raramente - agudo febrilnyy neytrofilnyy la dermatosis (el síndrome el Séquito), la reacción por parte de la piel, la infiltración linfocítica de Dzhessnera, ladonno-podoshvennaya eritrodizesteziya, las hemorragias hipodérmicas, reticular livedo, la condensación de la piel, seboreya, el sudor frío, eritroz, la úlcera de la piel; Muy raramente - el síndrome de Stivensa-Dzhonsona y tóxico epidermalnyy nekroliz.

Las infracciones por parte de skeletno-muscular y el tejido conjuntivo: muy a menudo - mialgiya; a menudo - la debilidad de los músculos, las kostno-mialgias, el dolor en las extremidades, los calambres musculares, artralgiya, el dolor en los huesos, el dolor en la espalda; infrecuentemente - los espasmos musculares, rigidnost de los músculos, los hinchazones de las articulaciones, tugopodvizhnost de las articulaciones, el dolor en las mandíbulas, las sacudidas musculares, la artritis, miopatiya, la sensación del peso; raramente - rabdomioliz, el síndrome visochno-nizhnechelyustnogo de la articulación, la fístula, sustavnoy la transpiración, el dolor en las mandíbulas, las infracciones de hueso, la infección y la inflamación kostno-muscular y el tejido conjuntivo, sinovialnaya kista.
 
Las infracciones por parte de los riñones y mochevyvodyaschih de las vías: a menudo - la infracción de la función de los riñones, la disuria; infrecuentemente - la insuficiencia renal (incluido agudo), oliguriya, el cólico renal, la hematuria, proteinuriya, la demora de la evacuación urinaria, frecuente la evacuación urinaria, la dificultad de la evacuación urinaria, el dolor en los riñones, la incontinencia de la orina, la infección mochevyvodyaschih de las vías, la azotemia, pollakiuriya; raramente - la irritación de la vejiga.
 
Las infracciones por parte de los órganos genitales y la mama: infrecuentemente - la disfunción eréctil, vaginalnye las hemorragias, el dolor en los genitales; raramente - la infracción de la función de los huevos, prostatit, la infracción de la función de la mama, el estado enfermizo de los apéndices de los huevos, el dolor en el campo del perol pequeño, la epididimita, la ulceración vulvy.
 
Las infracciones connaturales, hereditarias y genéticas: raramente - la aplasia, malformatsiya ZHKT, la ictiosis.
 
Los desajustes generales y las infracciones en el lugar de la introducción: muy a menudo - la fatiga excesiva, la subida de la temperatura del cuerpo; a menudo - la astenia, la debilidad, el sentimiento de la indisposición, grippopodobnye los síntomas, los hinchazones periféricos, los hinchazones; infrecuentemente - el escalofrío, el sentimiento sdavleniya en el tórax, la incomodidad en el tórax, la agravación de la salud general física, el hinchazón de la persona, la infracción por parte de las membranas mucosas, el dolor en el campo del pecho, la infracción del andar, la sensación del frío, el cambio del sentimiento de la sed, la sensación del cambio de la temperatura del cuerpo, las complicaciones juntadas al catéter, el dolor, el sentimiento del quemazón y la hiperhemia en el lugar de la inyección, la flebitis. A ekstravazatsii - la inflamación del tejido celular subcutáneamente-de grasa; raramente - la muerte (incluido súbito), la insuficiencia de múltiples órganos, la hemorragia en el lugar de la introducción, la hernia, la infracción de los procesos de la cicatrización, el dolor no cardial en los pechos, la sensación del cuerpo ajeno.
 
Los datos de laboratorio e instrumentales: a menudo - el aumento de la actividad laktatdegidrogenazy de la sangre, la reducción de la masa del cuerpo; infrecuentemente - el aumento de la actividad alcalino fosfatazy de la sangre, el aumento de la concentración de la urea en la sangre, el aumento de la actividad gammaglutamiltransferazy, el aumento de la actividad de la amilasis de la sangre, el descenso de la concentración de los hidrocarbonatos en la sangre, el aumento de la concentración del proteína S-de reacción, el aumento de la masa del cuerpo; raramente - el cambio del contenido de los gases en la sangre, el cambio del electrocardiograma (incluido el aumento del diente QT), el cambio protrombinovogo del tiempo, la baja pH del jugo gástrico, el aumento de la agregación trombotsitov, el aumento de la concentración troponina I, el cambio en la análisis de orina.
 
Las lesiones, la intoxicación y la complicación de las manipulaciones: infrecuentemente - la caída, la contusión; raramente - transfuzionnye las reacciones, las crisis, rigidnost, la lesión de la cara, la lesión de las articulaciones, las quemaduras, las rupturas, el dolor durante el procedimiento, la derrota radiacional.
 
Las manipulaciones quirúrgicas y terapéuticas: raramente - la activación de los macrófagos.
 
Los pacientes con mantiynokletochnoy por el linfoma. Los índices de la seguridad bortezomiba a estos pacientes eran semejantes a los índices correspondientes a los pacientes con plural mielomoy. Las distinciones considerables entre dos grupos de los pacientes consistían en lo que trombotsitopeniya, neytropeniya, la anemia, la náusea, el vómito y la subida de la temperatura del cuerpo se observaban más a menudo a los pacientes con plural mielomoy en comparación con los pacientes con mantiynokletochnoy por el linfoma; y periférico neyropatiya, la eflorescencia y el picor - a los pacientes con mantiynokletochnoy por el linfoma.

La interacción con otros medios medicinales:

En las investigaciones in vitro e in vivo bortezomib manifiesta las propiedades del inhibidor débil de los isofermentos del citocromo Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 y 3А4.
 
En vista de la contribución CYP insignificante 2D6 en el metabolismo bortezomiba (7 %), a las personas con la actividad baja de este fermento del cambio de la distribución general del preparado no se esperan.
 
La investigación del impacto de la interacción medicinal con un fuerte inhibidor del isofermento CYP3A4 ketokonazolom en farmakokinetiku bortezomiba ha mostrado el aumento de los valores AUC medios (el área bajo la curva "la concentración-tiempo") bortezomiba por término medio a 35 %. Por eso debe pasar la observación escrupulosa de los enfermos que reciben al mismo tiempo bortezomib y los fuertes inhibidores del isofermento CYP3A4 (ketokonazol, ritonavir).
 
En la investigación del impacto de la interacción medicinal con un fuerte inhibidor del isofermento CYP2C19 omeprazolom en farmakokinetiku bortezomiba no es revelado el cambio esencial farmakokinetiki bortezomiba.
 
La investigación del impacto de la interacción medicinal con rifampitsinom - un fuerte inductor del isofermento CYP3A4 - en farmakokinetiku bortezomiba ha mostrado el descenso de los valores AUC medios (el área bajo la curva "la concentración-tiempo") bortezomiba por término medio a 45 %. Por eso no es recomendable aplicar bortezomib con los fuertes inductores CYP3A4, puesto que la eficiencia de la terapia puede ser bajada. A los inductores CYP3A4 se refieren rifampitsin, karbamazepin, fenitoin, el fenobarbital y el corazoncillo agujereado. En la misma investigación estimaban el efecto deksametazona - un inductor CYP3A4 más débil. En vista de los resultados de la investigación no es revelado el cambio esencial farmakokinetiki bortezomiba.
 
La investigación del impacto de la interacción medicinal con la combinación melfalan-prednizon ha mostrado el aumento de los valores AUC medios bortezomiba a 17 %. Este cambio se considera es clínico no significativo.
 
A enfermo de la diabetes, que recibían peroralnye gipoglikemicheskie los preparados al mismo tiempo con bortezomibom, son registrados los casos de la hipoglicemia y la hiperglicemia. A la aplicación bortezomiba en la combinación con neyrotoksichnymi por los preparados, que pueden juntarse con periférico neyropatiey (tales como amiodaron, protivovirusnye los medios, la isoniacida, nitrofurantoin o statiny) y los preparados que bajan la presión arterial, debe observar la precaución.

Las contraindicaciones:

- La sensibilidad excesiva a bortezomibu, el bosque, también a cualquier de los componentes que forman parte del preparado;
- El embarazo y el período de la mamada;
- La edad infantil (la ausencia de la experiencia de la aplicación);
- Agudo difuso infiltrativnye las enfermedades fácil;
- La derrota del pericardio.

Con la precaución:
- Las infracciones de la función del hígado del grado pesado y medio;
- Las infracciones de la función de los riñones del grado pesado;
- Los calambres o la epilepsia en la anamnesia;
- Los desmayos;
- Diabético neyropatiya en la anamnesia;
- La recepción simultánea gipotenzivnyh de los preparados;
- La deshidratación en el fondo de la diarrea o el vómito;
- La cerradura;
- El riesgo del desarrollo de la insuficiencia cardíaca crónica;
- La recepción simultánea de los inhibidores o los sustratos del isofermento CYP3A4, la recepción simultánea de los sustratos del isofermento CYP2C9, peroralnyh gipoglikemicheskih de los preparados.

La sobredosis:

La introducción bortezomiba en la dosis que supera la dosis recomendada más de en 2 veces, se acompañaba del descenso agudo de la presión arterial y trombotsitopeniey con la salida mortal.
 
Específico antidot a bortezomibu es desconocido. A la sobredosis debe controlar los índices vitalnyh de las funciones del enfermo y pasar la terapia correspondiente para el mantenimiento de la presión arterial (infuzionnaya la terapia, sosudosuzhivayuschie e/o inotropnye los preparados).

Las condiciones del almacenaje:

Guardar en el lugar, protegido de luz, con la temperatura no es más alto 30 °s. Después de la disolución guardar con la temperatura no son más alto 25 °s en el frasco original no más 8 h. Guardar en el lugar, inaccesible para los niños. El plazo de la validez - 3 años. No aplicar a la expiración del plazo de la validez indicada al embalaje.

Las condiciones de las vacaciones:

Por la receta

El embalaje:

Por 3,5 mg bortezomiba en los frascos del cristal incoloro neutral de I clase hidrolítica, ukuporennye por los tapones de goma, comprimido por los manguitos de aluminio. Por 1 frasco junto con la instrucción de la aplicación en el paquete del cartón